本发明涉及一种脂溶性铂配合物的制备方法，属于药物化学
技术领域：
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背景技术：
：米铂（Miriplatin）是一种脂溶性铂类（I）抗肿瘤药物，适用于治疗肝癌、恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌等实体瘤，其化学名为顺式[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N,)二(十四烷酰氧基)]合铂（I）一水合物，结构式如下：文献号WO94/1447A公开了一种米铂的制备方法，是将(1R,2R)-1,2-环己二胺与氯亚铂酸钾、碘化钾反应制得顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二碘]合铂，悬浮在氯仿中与肉豆蔻酸银反应24h，经过滤、蒸馏、结晶等操作得米铂。由于顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二碘]合铂与肉豆蔻酸银在氯仿中溶解性均极小，两化合物反应速率极慢，该反应一般在24h小时以上。另外还使用有害溶剂氯仿，且容易形成包晶，产物纯度较低，不适合工业生产。日本专利JP-315088、JP2004-83508公开的米铂制备方法是将顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂与硝酸银在水中反应，过滤除去氯化银沉淀后制得顺式-二硝基[（(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，加入氯仿和肉豆蔻酸，加热反应2h，分离出氯仿层，水层用氯仿提取数次后合并，加入低级烷醇（如甲醇）和少量水加热溶解后冷却结晶制得米铂。该方法无法实现对银残留的有效控制，最终造成银残留超标，使用氯仿和低级烷醇等有机溶剂，对生产人员和环境势必将产生一定的影响，对后期产品难以降低溶剂残留。并且，需进一步结晶纯化产品，降低了产品收率、增加了生产成本。专利申请号CN200810195189.9公开了一种米铂的制备方法，是将顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂，加入纯化水，在反应温度10-80℃下与肉豆蔻酸盐CH3(CH2)12COOM（M=Na、K、NH4）反应0.5-8h，冷却至室温、过滤、干燥得米铂。其中，顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂是由顺式-[-(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂与硝酸银在水中反应，过滤除去氯化银制得。CN201010249760.8公开的一种米铂制备方法，是将顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与肉豆蔻酸盐CH3(CH2)12COOM（M=Na、K、NH4）在反应温度为20-80℃下、水和烷基醇溶液中反应，然后进一步重结晶得到。其中，顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂是由顺式-[二卤-(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂（氯代、溴代、碘代）与硝酸银在水中反应，过滤除去生成的卤化银。这两种方法均未涉及除去银离子残留，直接导致样品银残留超标，并且产品纯度低、收率低，这大大限制了生产规模的扩大、增加了生产成本及降低了产品的安全性。CN201110004492.8公开的一种米铂的制备方法，是将顺式-二卤代[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂（氯代、溴代、碘代）与十四酸盐CH3(CH2)12COOM（M=Na、K、Ca或含氮有机碱）在溶解量的反应溶剂（水、醇或醇水混合物）中反应的米铂，其中反应温度为40-100℃，反应时间为1-10天。技术实现要素：本发明的目的是针对上述不足之处，提供一种米铂的制备方法。本发明所述的米铂的制备方法，包括以下步骤：（1）将式（III）化合物与硝酸银在水中反应1-24h，过滤除去氯化银沉淀后加入碘化钠继续反应1-12h，过滤得式（II）化合物的溶液，反应温度为5-40℃；（2）与肉豆蔻酸盐水溶液在温度20-80℃下反应1-48h，冷却，过滤，干燥得结构式（I）的米铂；其中，所述肉豆蔻酸盐为CH3(CH2)12COOM（M=Na、K或NH4），式（III）化合物与碘化钠的摩尔比为1：0.07-0.14。在本发明的一些实施方案中，步骤（2）的反应是将式（II）化合物滴入加入肉豆蔻酸盐的水溶液中进行反应。在本发明的一些实施方案中，步骤（1）中式（III）化合物与碘化钠的摩尔比为1：0.14。在本发明的一些实施方案中，步骤（2）中所述反应温度为60℃。在本发明中，步骤（1）中水的重量是式（III）化合物重量的10-60倍。在本发明中，式（III）化合物可以按照如下方法制备：将(1R,2R)-1,2-环己二胺水溶液与氯亚铂酸钾水溶液反应，过滤，即可。本发明的方法具有如下优势：采用碘化钠除银有效地降低银残留（可低至4ppm），采用反滴加法解决了反应过程中易包晶反应不完全的问题，从而极大地提高米铂成品收率。鉴于十四酸钠在溶液中溶解不充分容易产生结块影响反应的进行，并且增加精制难度，采用本方法可有效避免反应不充分问题。本方法操作简便、反应时间短、不使用氯仿等高毒性溶剂；并且产品质量好、收率高、成本低、原料易得。因此，本发明的制备方法更适用于工业化生产。具体实施方案下面通过实例来进一步解释和说明本发明，但不以任何形式限制本发明。任何形式的等同替代均落入本发明的保护范围。参考例1参考CN200810195189.9实施例1制备米铂，收率为88.37%。参考例2参考CN201010249760.8实施例8制备米铂，收率为74.82%。实施例1将1.60g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（4.21mmol）加入16mL水，搅拌溶解；避光下条件下，将1.43g硝酸银（8.42mmol）溶解于10mL水中，搅拌，温度20℃下反应10h，过滤除去氯化银沉淀后加入25.28mg碘化钠（0.295mmol）继续反应10h，过滤制得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，然后将2.11gCH3(CH2)12COONa（8.42mmol）的水溶液滴加到所得反应液中，控制温度20℃下反应48h，静置，过滤，40℃干燥得白色米铂3.03g，收率91.9%。实施例2将1.60g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（4.21mmol）加入16mL水，搅拌溶解；避光下条件下，将1.43g硝酸银（8.42mmol）溶解于10mL水中，搅拌，温度20℃下反应10h，过滤除去氯化银沉淀后加入25.28mg碘化钠（0.295mmol）继续反应10h，过滤制得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入2.11gCH3(CH2)12COONa（8.42mmol）的水溶液中，控制温度60℃下反应2.5h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂3.15g，收率95.6%。实施例3将1.60g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（4.21mmol）加入30mL水，搅拌溶解；避光下条件下，将1.43g硝酸银（8.42mmol）溶解于12mL水中，搅拌，温度40℃下反应2.5h，过滤除去氯化银沉淀后加入25.28mg碘化钠（0.295mmol）继续反应2.5h，过滤制得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入2.11gCH3(CH2)12COONa（8.42mmol）的水溶液中，控制温度80℃下反应1h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂3.12g，收率94.9%。实施例4将2.22g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（5.83mmol）加入35ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将1.98g硝酸银（11.67mmol）溶解于15ml水中，搅拌，温度25℃下反应8h，过滤除去氯化银沉淀后加入75.82mg碘化钠（0.408mmol）继续反应8h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入2.92gCH3(CH2)12COONa（11.67mmol）的水溶液中，控制温度50℃下反应4h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂4.20g，收率92.9%。实施例5将2.22g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（5.83mmol）加入35ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将1.98g硝酸银（11.67mmol）溶于15ml水中，搅拌，温度25℃下反应8h，过滤除去氯化银沉淀后加入75.82mg碘化钠（0.408mmol）继续反应8h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入2.92gCH3(CH2)12COONa（11.67mmol）的水溶液中，控制温度60℃下反应3.5h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂4.42g，收率97.8%。实施例6将2.22g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（5.83mmol）加入35ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将1.98g硝酸银（11.67mmol）溶于15ml水中，搅拌，温度25℃下反应8h，过滤除去氯化银沉淀后加入50.05mg碘化钠（0.584mmol）继续反应8h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入2.92gCH3(CH2)12COONa（11.67mmol）的水溶液中，控制温度80℃下反应1h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂4.41g，收率96.7%。实施例7将2.22g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（5.83mmol）加入23ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将1.98g硝酸银（11.67mmol）溶于15ml水中，搅拌，温度5℃下反应24h，过滤除去氯化银沉淀后加入50.05mg碘化钠（0.584mmol）继续反应12h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入2.92gCH3(CH2)12COONa（11.67mmol）的水溶液中，控制温度20℃反应48h，静置，过滤，40℃干燥得白色米铂4.31g，收率94.6%。实施例8将2.22g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（5.83mmol）加入35ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将1.98g硝酸银（11.67mmol）溶于15ml水中，搅拌，温度40℃下反应2.5h，过滤除去氯化银沉淀后加入49.96mg碘化钠（0.583mmol）继续反应3h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入2.92gCH3(CH2)12COONa（11.67mmol）的水溶液中，控制温度80℃下反应1h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂4.40g，收率96.60%。实施例9将2.22g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（5.83mmol）加入50ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将1.98g硝酸银（11.67mmol）溶于15ml水中，搅拌，温度25℃下反应8h，过滤除去氯化银沉淀后加入49.96mg碘化钠（0.583mmol）继续反应8h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入2.92gCH3(CH2)12COONa（11.67mmol）的水溶液中，控制温度60℃下反应3.5h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂4.40g，收率97.26%。实施例10将6.66g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（17.5mmol）加入105ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将5.95g硝酸银（35mmol）溶于45ml水中，搅拌，温度25℃下反应8h，过滤除去氯化银沉淀后加入324.97mg碘化钠（1.75mmol）继续反应8h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入8.76gCH3(CH2)12COONa（35mmol）的水溶液中，控制温度60℃下反应3.5h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂13.2g，收率97.56%。实施例11将6.66g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（17.5mmol）加入100ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将5.95g硝酸银（35mmol）溶于50ml水中，搅拌，温度40℃下反应3h，过滤除去氯化银沉淀后加入209.96mg碘化钠（2.45mmol）继续反应3.5h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入8.76gCH3(CH2)12COONa（35mmol）的水溶液中，控制温度80℃下反应1.5h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂13.2g，收率97.26%。实施例12将6.66g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（17.5mmol）加入200ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将5.95g硝酸银（35mmol）溶于40ml水中，搅拌，温度25℃下反应10h，过滤除去氯化银沉淀后加入104.55mg碘化钠（1.22mmol）继续反应10h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入8.76gCH3(CH2)12COONa（35mmol）的水溶液中，控制温度60℃下反应4h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂13.2g，收率97.26%。实施例13将43.72g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（0.115mol）加入2650ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将39.07g硝酸银（0.23mol）溶于300ml水中，搅拌，温度40下℃反应3h，过滤除去氯化银沉淀后加入1.38g碘化钠（0.0161mol）继续反应3h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入57.58gCH3(CH2)12COONa（0.23mol）的水溶液中，控制温度60℃下反应3.5h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂13.2g，收率97.26%。实施例14将43.72g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（0.115mol）加入2000ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将39.07g硝酸银（0.23mol）溶于300ml水中，搅拌，温度25℃下反应8h，过滤除去氯化银沉淀后加入1.38g碘化钠（0.0161mol）继续反应8h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入57.58gCH3(CH2)12COONa（0.23mol）的水溶液中，控制温度60℃下反应5h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂13.2g，收率97.26%。实施例15将1.84g(1R,2R)-1,2-环己二胺（15.76mmol）加入15ml水，搅拌溶解，与6.54g氯亚铂酸钾的100ml水溶液在温度25℃下反应8h，过滤，干燥得顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂2.22g。将2.22g顺式-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-二氯]合铂（5.83mmol），加入35ml水，搅拌溶解；避光下条件下，将1.98g硝酸银（11.67mmol）溶于15ml水中，搅拌，温度25℃下反应8h，过滤除去氯化银沉淀后加入75.82mg碘化钠（0.408mmol）继续反应8h，过滤得顺式-二硝基[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂溶液，并将其滴加入2.92gCH3(CH2)12COONa（11.67mmol）的水溶液中，控制温度60℃下反应3.5h，冷却至室温，过滤，40℃干燥得白色米铂4.41g，收率94.86%。采用HPLC对参考例1、参考例2和实施例1-15的米铂产品进行检测，其检测结果见表1。（1）采用HPLC进行化学纯度检测。仪器：Ultimate3000高效液相色谱仪；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（4.6×250mm，5μm）；流动相：A相：甲醇：乙醇（体积比4：1），B相：水：A=4：1，梯度洗脱；柱温：25℃；流速：1.0ml/min；检测波长：210nm。（2）采用HPLC检测光学纯度。仪器：Ultimate3000高效液相色谱仪；色谱柱：CHIRALCELOZ-H；流动相：正己烷：乙醇=90：10；流速：1.0ml/min；波长：210nm；柱温：35℃。（3）采用原子吸收检测银残留。仪器：岛津AA-7000，石墨炉法；元素灯：银；波长：328.1；升温程序：150℃（10s）、250℃（10s）、500℃（10s）、500℃（10s）、500℃（3s）、1800℃（2s）、2000℃（1s）。表1化学纯度光学纯度银残留参考例198.87%98.56%58ppm参考例295.65%97.23%49ppm实施例197.47%99.43%40ppm实施例298.89%99.85%33ppm实施例399.23%99.86%34ppm实施例499.87%99.91%26ppm实施例599.93%99.94%16ppm实施例699.86%99.91%14ppm实施例794.51%99.87%30ppm实施例898.86%99.68%17ppm实施例999.91%99.96%4ppm实施例1099.94%99.97%10pm实施例1199.90%99.96%5ppm实施例1297.6%99.86%13ppm实施例1398.2%99.82%6ppm实施例1499.96%99.98%3ppm实施例1599.94%99.97%4ppm当前第1页1 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