一种1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法与流程

本发明涉及有机化学，具体涉及有机化合物的制备方法，尤其涉及一种1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法。

背景技术：

1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸是一类新型的具有开发价值的化合物。以三氮唑为母核的化合物具有广泛的潜在应用价值，是目前许多药物、除草剂和杀虫剂等化合物制备的重要中间体，也是很多药物分子中主要的药效基团。因此，1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸是制备有机化合物的重要中间体。如下式表示：

WO2008016192报道了1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法，采用1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯在碱的作用下，水解得到。

反应式如下所示：

1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯的制备方法见Applied Organometallic Chemistry,25(8)，620-625,2011。

反应式如下所示：

该方法采用的原料丙炔酸乙酯相对昂贵，叠氮钠剧毒并有爆炸性。

由于上述制备方法存在原料昂贵、反应操作设备要求苛刻、不利于环保等缺陷，更不宜于工业化生产，因此，亟待改进1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计，操作简单、收率高，并适于工业化生产的制备1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的方法。

本发明提供了一种高效的1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法。

该方法包括以下步骤：

1)将1-取代-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑II溶于质量体积比1:2-50的四氢呋喃或甲基四氢呋喃，冷却至-78℃～0℃，加入格氏试剂异丙基氯化镁，搅拌0.5小时～2小时，加入C₁-C₄的低级醇，得到1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑III；产物不经分离，再直接加入格氏试剂异丙基氯化镁-氯化锂复合物，升温至10℃～50℃，继续搅拌0.5小时～2小时，冷却至-30℃～0℃，通入二氧化碳气体5分钟-30分钟，升温至20℃～25℃，用盐酸调节pH至1-5后，用1-20倍体积重量比的有机溶剂萃取1-2次，经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后在40℃～50℃减压浓缩至干，得到1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸I和1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸的混合物IV；

2)将步骤(1)得到的1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸I和1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸IV的混合物，溶于四氢呋喃或甲基四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的混合溶剂，混合溶剂的体积比为1-99％:99-1％。加入无机碱或有机碱，加入碘甲烷，在0℃～80℃反应5小时～48小时，反应完毕，在20℃～25℃下加入质量体积比1:1-20水和有机溶剂的混合物，所述水和有机溶剂的体积比例为10-1:1-10，分层，有机层经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后，滤去干燥剂，有机溶剂在40℃～50℃减压浓缩至干，得到

1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸甲酯V；水层用盐酸调节pH＝1-5，用1-20倍体积重量比的有机溶剂萃取1-2次，经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后，滤去干燥剂，有机溶剂在40℃～50℃减压浓缩至1-5倍体积，冷却至-5℃～5℃结晶，过滤，结晶40℃真空干燥，得到1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸I；

上述结构式中，R为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基。

本发明公开的1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法中，化合物1-取代-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑II的制备方法在本申请人的专利号201210051904.8的专利申请中已经有详细的描述。

本发明公开的1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法中，所述步骤1)C₁-C₄的低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；优选为甲醇。

化合物1-取代-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑II与低级醇的摩尔比为1:0.8-1.2；与格氏试剂异丙基氯化镁的摩尔比为1:0.8-1.5；与格式试剂异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1:0.8-1.5；与二氧化碳的摩尔比为1:1-10；化合物II与碘甲烷的摩尔比为1:0.1-1，优选为1:0.2-0.5。

步骤2)中的无机碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钡；碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选为碳酸钾。

步骤2)中的有机碱选自二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲胺吡啶。

本发明公开的1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法中，步骤1)中，1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸和1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸的混合物的比例为1-10:1。

步骤1)所述1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸和1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸的混合物通过与碘甲烷的选择性甲基化反应，因化合物结构上的差异，1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸与碘甲烷反应生成1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸甲酯，1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸不与碘甲烷反应，从而达到将两者分离纯化的目的。

以下列反应式所示：

(混合物，比例1:1-10)

(该步得到分离)。

本发明1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸I或通过下列方法制备得到：该方法通过化合物式II为原料经过生成化合物式III经分离纯化后再制备得到，该方法包括以下步骤：

(1)将1-取代-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑II溶于质量体积比1:2-50的四氢呋喃或甲基四氢呋喃，冷却至-78～0℃，加入格氏试剂异丙基氯化镁，化合物式II与格氏试剂异丙基氯化镁的摩尔比为1:0.8-1.5，搅拌0.5～2小时，加入盐酸，化合物式II与盐酸的摩尔比为1:1-20，用1-20倍体积重量比的有机溶剂萃取1-2次，经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后，在40～50℃减压浓缩至1-5倍体积，冷却至-5～5℃结晶，过滤，滤去干燥剂，有机溶剂在40℃真空干燥，得到1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑III；

(2)将化合物III溶于1-10倍重量体积比的四氢呋喃或甲基四氢呋喃，加入格氏试剂异丙基氯化镁-氯化锂复合物，升温至10～50℃，继续搅拌0.5～2小时，冷却至-30～0℃，通入二氧化碳气体5-30分钟，升温至20～25℃，用盐酸调节pH至1-5后，用1-20倍体积重量比的有机溶剂萃取1-2次，经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后，滤去干燥剂，有机溶剂在40～50℃减压浓缩至干得到1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸I和1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸IV的混合物；

(3)将步骤(2)得到的1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸和1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸IV的混合物，溶于四氢呋喃或甲基四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的混合溶剂，所述混合溶剂的体积比为1-99％:99-1％；加入无机碱或有机碱，加入碘甲烷，在0～80℃反应5～48小时，反应完毕，在20℃～25℃下加入水和有机溶剂，分层，有机层经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后在40℃～50℃减压浓缩至干，得到1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸甲酯V；水层用盐酸调节pH＝1-5，用有1-20倍体积重量比的机溶剂萃取，经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后40～50℃减压浓缩至1-5倍体积，冷却至-5～5℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸I；

本发明所述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合，包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯或丙酸丁酯和丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或两种以上以体积比为1-99％:99-1％的比例混合。

通过本发明方法制备1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸，具有产率高，效率高，操作简便，设备投资少，成本低，对环境的污染少等优点，适于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并非限制本发明的应用范围。

以下实施例所用试剂原料通过市售得到。

实施例1

将10.0g(44.1mmol)4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑(市售)溶于90ml四氢呋喃中，加入6.1g(44.2mmol)碳酸钾，冷却至-10℃，加入7.5g(53mmol)碘甲烷。在35～40℃反应，直至反应完毕。加入50ml水，将四氢呋喃蒸除，用90ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，残余固体加入10ml甲基叔丁基醚，缓慢加入70ml正己烷，有固体析出，加毕，室温搅拌1～2小时。过滤，得到纯的1-甲基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑5.8g，收率57％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ4.06(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,400MHz)δ123.0,113.1,37.0。

将2.0g(8.30mmol)1-甲基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑溶于15ml四氢呋喃，冷却至-10℃，滴加4.77ml(9.55mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液(市售，浓度2.0M)，加入15ml盐酸，用20ml甲基叔丁基醚萃取，萃取液无水硫酸镁干燥后减压浓缩至5ml，冷却至0～5℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-甲基-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑1.55g，收率90％。

¹H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61(s,1H),4.13(s,3H)；¹³C NMR(CDCl3,400MHz)δ124.8,120.5,37.3；

实施例2

将1-甲基-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑(1.50g,9.26mmol)(实施例1制得)溶于15ml四氢呋喃，在0℃滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M solution in THF)(8.19mL,10.65mmol)，继续在10-16℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳10分钟，加入7ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，萃取液用10个无水硫酸钠干燥后40-50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于10ml四氢呋喃/1.5ml DMF(二甲基甲酰胺)中，加入碳酸钾(1.28g,9.26mmol)，碘甲烷(526mg,3.70mmol)，20-30℃反应48小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸576mg，收率49％。

¹H NMR(CD₃COCD₃,400MHz)δ8.46(s,1H),4.20(s,1H)。实施例3

将2.0g(8.30mmol)1-甲基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑溶于15ml四氢呋喃，冷却至-20℃，滴加4.77ml(9.55mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，加毕，继续反应1小时。滴加甲醇(0.39mL,9.55mmol)。在0℃继续滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M异丙基氯化镁-氯化锂复合物溶于THF(四氢呋喃)溶液，浓度1.3M市售)(8.19mL,10.65mmol)，继续在10～16℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳10分钟，加入7ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，萃取液无水硫酸钠干燥后40-50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于10ml四氢呋喃/1.5ml DMF中，加入碳酸钾(1.14g,8.30mmol)，碘甲烷(471mg,3.32mmol)，20～30℃反应48小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸587mg，收率50％。

¹H NMR(CD₃COCD₃,400MHz)δ8.46(s,1H),4.20(s,1H)。实施例4

将2.30g(9.02mmol)1-乙基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑(按实施例1方法制得，原料为溴乙烷)溶于15ml四氢呋喃，冷却至-30℃，滴加5.19ml(10.38mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液(市售)，加毕，继续反应1小时。滴加甲醇(0.42mL,10.38mmol)。在-10℃继续滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M异丙基氯化镁-氯化锂复合物溶于THF，市售)(9.18ml,11.94mmol)，继续在0～15℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳约10分钟，加入10ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后40-50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于20ml四氢呋喃/1.5ml DMF中，加入碳酸钾(1.24g,9.02mmol)，碘甲烷(509mg,3.60mmol)，20～30℃反应48小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40～50℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-乙基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸675mg，收率53％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.69(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ161.7,139.6,128.3,44.9,15.1。

实施例5

将2.40g(8.92mmol)1-正丙基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑(按实施例1方法制得，原料为溴丙烷)溶于15ml甲基四氢呋喃，冷却至-30℃，滴加5.13ml(10.26mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，加毕，继续反应1小时。滴加乙醇(0.42mL,10.38mmol)。在-10℃继续滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M四氢呋喃溶液，市售)(9.18ml,11.94mmol)，继续在5-15℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳15分钟，加入10ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后40～50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于20ml四氢呋喃/1.5ml DMF中，加入碳酸钾(1.23g,8.92mmol)，碘甲烷(497mg,3.50mmol)，30-40℃反应24小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40～50℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-正丙基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸675mg，收率53％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ13.04(bs,1H),8.69(s,1H),4.37(t,J＝7.2Hz,2H),1.89-1.83(m,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ161.7,139.6,128.7,51.1,22.9,10.6。

实施例6

将2.50g(8.48mmol)1-环戊基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑(按实施例1方法制得，原料为氯代环戊烷)溶于15ml四氢呋喃，冷却至-20℃，滴加4.87ml(9.75mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，加毕，继续反应1小时。滴加乙醇(0.40mL,9.75mmol)。在-10℃继续滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M四氢呋喃溶液，市售)(7.50ml,9.75mmol)，继续在10-20℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳约15分钟，加入15ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后40-50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于20ml四氢呋喃/1.5ml DMF中，加入碳酸钾(1.17g,8.48mmol)，碘甲烷(482mg,3.40mmol)，25℃-40℃反应24小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40～50℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-环戊基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸937mg，收率61％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ13.04(bs,1H),8.72(s,1H),5.01-5.10(m,1H),2.24-2.15(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.73-1.67(m,2H)；¹³C NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ161.8,139.6,127.6,61.4,32.7,23.6。

实施例7

将2.50g(8.90mmol)1-环丙甲基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑(按实施例1方法制得，原料为环丙基甲基氯)溶于15ml四氢呋喃，冷却至-20℃，滴加4.87ml(9.75mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，加毕，继续反应1小时。滴加甲醇(0.40mL,9.75mmol)。在-10℃继续滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M四氢呋喃溶液，市售)(7.50ml,9.75mmol)，继续在10～20℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳约15分钟，加入15ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后40～50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于20ml四氢呋喃/1.5ml DMF中，加入碳酸钾(1.17g,8.48mmol)，碘甲烷(482mg,3.40mmol)，25～40℃反应24小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40～50℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-环丙甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸952mg，收率64％。

¹H NMR(CD₃COCD₃,400MHz)δ8.57(s,1H),4.37(d,J＝7.6Hz,2H),1.34-1.38(m,1H),0.68-0.64(m,2H),0.56-0.50(m,2H)；¹³C NMR(CD₃COCD₃,400MHz)δ162.1,140.6,128.8,55.5,12.0,4.3。

实施例8

将2.50g(8.48mmol)1-环丁甲基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑(按实施例1方法制得，原料为环丁基甲基氯)溶于15ml四氢呋喃，冷却至-20℃，滴加4.87ml(9.75mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，加毕，继续反应1小时。滴加甲醇(0.40mL,9.75mmol)。在-10℃继续滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M四氢呋喃溶液，市售)(7.50ml,9.75mmol)，继续在10℃-20℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳约15分钟，加入15ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后40～50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于20ml四氢呋喃/1.5ml DMF中，加入碳酸钾(1.17g,8.48mmol)，碘甲烷(482mg,3.40mmol)，25℃-40℃反应24小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40℃～50℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-环丁甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸1.07g，收率70％。

¹H NMR(CD₃COCD₃,400MHz)δ8.47(s,1H),4.51(d,J＝7.6Hz,2H),2.96-2.88(m,1H),2.103-2.05(m,2H),1.98-1.88(m,4H)；¹³C NMR(CD₃COCD₃,400MHz)δ162.8,141.0,129.0,55.7,36.4,26.1,18.5。

实施例9

将2.0g(6.31mmol)1-苯甲基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑(按实施例1方法制得，原料为氯苄)溶于15ml甲基四氢呋喃，冷却至-20℃，滴加3.63ml(7.26mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，加入15ml盐酸，用20ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥后40℃～50℃减压浓缩至5ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-苯甲基-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑1.43g，收率95％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.48(s,1H),7.39(m,3H),7.28(m,2H),5.52(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃,400MHz)δ133.9,129.3,129.1,128.2,123.7,120.8,54.9。

实施例10

将1-苯甲基-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑(1.40g,5.88mmol)溶于10ml四氢呋喃，在0℃滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M solution in THF)(5.20mL,6.76mmol)，继续在10～30℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳10分钟，加入10ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后40℃-50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于10ml四氢呋喃/1.5ml DMF中，加入碳酸钾(811mg,5.88mmol)，碘甲烷(334mg,2.35mmol)，20℃～30℃反应48小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40～50℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-苯甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸731mg，收率61％。

¹H NMR(CD₃COCD₃,400MHz)δ8.54(s,1H),7.42-7.34(m,5H),5.72(s,2H)；¹³C NMR(CD₃COCD₃,400MHz)δ162.5,141.3,136.6,129.8,129.3,129.2,129.1,54.4。

实施例11

将2.5g(7.20mmol)1-对甲氧基苯甲基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑(按实施例1方法制得，原料为对甲氧基苄氯)溶于20ml四氢呋喃，冷却至-10℃，滴加4.14ml(8.29mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，加入15ml盐酸，用20ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥后40℃～50℃减压浓缩至5ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-对甲氧基苯甲基-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑1.83g，收率95％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.38(s,1H),7.14(ABq,J＝8.4Hz,2H),6.80(ABq,J＝8.4Hz,2H),5.35(s,2H),3.71(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,400MHz)δ160.1,129.8,125.8,123.5,120.7,114.6,55.4,54.4。

实施例12

将1-对甲氧基苯甲基-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑(1.70g,6.34mmol)溶于10ml四氢呋喃，在0℃滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M四氢呋喃溶液)(5.61mL,7.29mmol)，继续在10℃～30℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳10分钟，加入10ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后40℃～50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于15ml四氢呋喃/1.5ml DMF中，加入碳酸钾(875mg,6.34mmol)，碘甲烷(334mg,2.35mmol)，20～30℃反应48小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40-50℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-对甲氧基苯甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸1.06g，收率72％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ13.10(bs,1H),8.73(s,1H),7.34(ABq,J＝8.4Hz,2H),6.94(ABq,J＝8.4Hz,2H),5.57(s,2H),3.74(s,3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ161.6,159.2,139.8,129.7,128.6,127.5,114.1,55.1,52.6。

实施例13

将2.5g(7.55mmol)1-对甲苯甲基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑(按实施例1方法制得，原料为对甲基苄氯)溶于20ml四氢呋喃，冷却至-10℃，滴加4.34ml(8.69mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，加入10ml盐酸，用20ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥后40～50℃减压浓缩至5ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-对甲苯甲基-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑1.88g，收率99％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.43(s,1H),7.19(ABq,J＝8.8Hz,2H),7.17(ABq,J＝8.8Hz,2H),5.57(s,2H),2.35(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,400MHz)δ139.1,130.8,129.9,128.3,123.5,120.8,54.7,21.2。

实施例14

将1-对甲苯甲基-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑(1.80g,7.14mmol)溶于10ml四氢呋喃，在0℃滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M四氢呋喃溶液)(6.32mL,8.21mmol)，继续在10℃-30℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳10分钟，加入10ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后40℃-50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于15ml四氢呋喃/1.5ml DMF中，加入碳酸钾(985mg,7.14mmol)，碘甲烷(355mg,2.50mmol)，20～30℃反应48小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40℃～50℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-对甲苯甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸1.08g，收率70％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ13.08(bs,1H),8.74(s,1H),7.25(ABq,J＝8.0Hz,2H),7.19(ABq,J＝8.0Hz,2H),5.60(s,2H),2.29(s,3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ161.6,139.8,137.6,132.6,129.3,128.8,128.0,52.8,20.7。

实施例15

将1.04g(3.01mmol)1-(3,5-二甲基苯甲基)-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑(按实施例1方法制得，原料为3,5-二甲基苄氯)溶于10ml四氢呋喃，冷却至-10℃，滴加1.73ml(3.47mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，加入5ml盐酸，用20ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥后40～50℃减压浓缩至5ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-(3,5-二甲基苯甲基)-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑782mg，收率98％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.44(s,1H),6.99(s,1H),6.88(s,2H),5.42(s,2H),2.29(s,6H)；¹³C NMR(CDCl₃,400MHz)δ139.0,133.6,130.7,126.1,123.6,120.8,54.9,21.2。

实施例16

将1-(3,5-二甲基苯甲基)-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑(752mg,2.83mmol)溶于10ml四氢呋喃，在0℃滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M四氢呋喃溶液，市售)(2.50mL,3.25mmol)，继续在10℃-30℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳10分钟，加入5ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后40℃～50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于10ml四氢呋喃/1ml DMF中，加入碳酸钾(390mg,3.83mmol)，碘甲烷(160mg,1.13mmol)，20℃～30℃反应24小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40℃～50℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-(3,5-二甲基苯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸419mg，收率64％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ13.12(bs,1H),8.75(s,1H),6.96(s,3H),5.56(s,2H),2.24(s,6H)；¹³C NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ161.6,139.8,137.9,135.3,129.6,128.9,125.7,53.0,20.7。

实施例17

将2.4g(6.92mmol)1-间甲氧基苯甲基-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑(按实施例1方法制得，原料为间甲氧基苄氯)溶于20ml四氢呋喃，冷却至-10℃，滴加4.14ml(8.29mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，加入15ml盐酸，用20ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥后40～50℃减压浓缩至5ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-间甲氧基苯甲基-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑1.78g，收率96％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.48(s,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.48(s,2H),3.79(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,400MHz)δ160.2,135.2,130.4,123.7,120.8,120.43,114.5,113.9,55.4,54.8。

实施例18

将1-间甲氧基苯甲基-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑(1.70g,6.34mmol)溶于10ml四氢呋喃，在0℃滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.3M四氢呋喃溶液，市售)(5.61mL,7.29mmol)，继续在10℃～30℃反应1小时。将反应液冷却至-10℃，通入二氧化碳10分钟，加入10ml盐酸，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后40℃～50℃减压浓缩至干得到粗品。将粗品溶于15ml四氢呋喃/1.5ml DMF中，加入碳酸钾(875mg,6.34mmol)，碘甲烷(334mg,2.35mmol)，20℃～30℃反应48小时，加入20ml水和20ml乙酸乙酯，分层，水层用盐酸调节pH＝1-5，用20ml乙酸乙酯萃取，40～50℃减压浓缩至3ml，冷却至0℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1-间甲氧基苯甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸1.03g，收率70％。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.81(s,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.89(m(3H),5.62(s,2H),3.75(s,3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ161.6,159.4,139.9,137.0,130.0,129.0,120.1,113.8,113.7,55.1,52.9。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的实施范围；如果不脱离本发明的精神和范围，对本发明进行修改或者等同替换，均应涵盖在本发明权利要求的保护范围当中。