埃克替尼的晶型及其应用的制作方法

技术特征：

1.一种结构式Ⅰ所示化合物的晶型Ⅱ，

其特征在于：其X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.5°、8.8°、11.0°、16.5°、19.7°、20.9°、22.6°和23.7°±0.2°的特征峰。

2.根据权利要求1所述的晶型Ⅱ，其特征在于：所述X射线粉末衍射谱图如图2所示。

3.根据权利要求1或2所述的晶型Ⅱ，其特征在于：所述晶型熔点为176-178℃。

4.权利要求1-3任一项所述的埃克替尼晶型Ⅱ的制备方法，包括：

a)埃克替尼盐酸盐溶解于乙醇和水的混合溶剂中，加热至40-60℃并滴加碱溶液，搅拌1小时，冷却至室温，即得一种晶型；

b)N2条件下，将步骤a)得到的晶型加热至150-180℃，自然冷却至室温，即得权利要求1-3任一项所述的晶型。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，b)中所述加热的温度为160-170℃。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述加热的温度为165℃。

7.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的晶型Ⅱ和药学上可接受的辅料、辅药或载体。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，权利要求1-3中任一项所述的晶型Ⅱ的纯度≥85重量％。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，权利要求1-3中任一项所述的晶型Ⅱ的纯度≥99重量％。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，进一步包括第二种治疗活性成分。

11.根据权利要求7-10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服给药。

12.根据权利要求7-10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂或胶囊。

13.根据权利要求7-10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中包括0.01重量％-99重量％的权利要求1-3中任一项所述的晶型Ⅱ。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物中包括10重量％-50重量％的权利要求1-3中任一项所述的晶型Ⅱ。

15.权利要求1-3中任一项所述的晶型Ⅱ或权利要求7-14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与酪氨酸激酶功能障碍有关疾病的药物中的应用。

16.根据权利要求15所述的应用，其中，所述的与酪氨酸激酶功能障碍有关的疾病包括脑、肺、肝、膀胱、胸部、头颈部、食道、胃肠道、乳腺、卵巢、宫颈或甲状腺的肿瘤，或者所述肿瘤的并发症。

17.权利要求1-3中任一项所述的晶型II或权利要求7-14中任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物的良性过度增生疾病、胰腺炎、肾病、癌症、血管生成或血管疾病，或者哺乳动物胚胎细胞移植的药物中的应用。

18.根据权利要求17所述的应用，其中，所述的良性过度增生疾病是良性皮肤增生或良性前列腺增生。

19.根据权利要求17所述的应用，其中，所述良性过度增生疾病、胰腺炎、肾病、癌症、血管生成或血管发生相关疾病，选自：肿瘤血管生成、慢性炎性疾病、动脉粥样硬化、皮肤疾病、糖尿病性视网膜病、早熟视网膜病、与年龄有关的色斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、结肠癌和皮肤癌及其并发症。

20.根据权利要求19所述的应用，其中，所述慢性炎性疾病为慢性类风湿性关节炎；所述皮肤疾病为银屑病、硬皮病或糖尿病所致的皮肤病。

21.权利要求1-3中任一项所述的晶型Ⅱ或权利要求7-14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与酪氨酸激酶功能障碍有关疾病的药物中的应用，其中，所述药物进一步包括基质金属蛋白酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、HER2抑制剂、血管内皮生长因子受体抗体药物或者血管内皮抑制素药物。

22.根据权利要求21所述的应用，其中，所述药物进一步包括抗肿瘤剂，选自：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、肿瘤抗生素类、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶类、酶抑制剂、生物反应修饰剂和抗激素类的药物。

23.根据权利要求21所述的应用，其中，所述疾病是脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮肤癌、肾上腺癌、宫颈癌、淋巴瘤或甲状腺肿瘤，以及所述疾病的并发症。