作为DYRK激酶抑制剂的2，3-二氢苯并呋喃-5-基化合物的制作方法

双重特异性酪氨酸调控的激酶1B(DYRK1B，也称为微脑调控的激酶MIRK)属丝氨酸/苏氨酸激酶的DYRK家族，其基于序列及结构同源性可分为三个亚群：在动物界中无成员的YAK群、DYRK1及DYRK2亚群。两个DYRK1亚群成员DYRK1A及 DYRK1B在氨基酸水平上共享85％一致性，但表达及功能特征不同(Aranda等人， FASEB J.2011年2月；25(2):449-462.)。

人类DYRK1B基因编码长度为629个氨基酸的69kDa蛋白质。可变剪接及不同启动子接合可产生两种具有不同表达模式的额外的略短DYRK1B同种型，其中较短的同种型缺乏激酶活性(Leder等人，Biochem J.2003年6月15日；372(Pt 3):881-888.)。

并未完全理解DYRK1B酶活性及功能的调控。假定广泛序列类似于DYRK1A， DYRK1B的固有调控及酶性质可(在某种程度上)从DYRK1A调控的研究推断。DYRK 家族成员为精氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，其中DYRK1B磷酸化共有底物序列 SPSxxR中的任一丝氨酸(Friedman,J Cell Biochem.2007年10月1日；102(2):274-279.； Himpel等人，J Biol Chem.2000年1月28日；275(4):2431-2438.)。DYRK1B的激活涉及分别保守激酶结构域及激活环中的YxY基序的第二酪氨酸的分子内酪氨酸(Y)自磷酸化(Becker等人，FEBS J.2011年1月；278(2):246-256.；Himpel等人，J Biol Chem.2000 年1月28日；275(4):2431-2438.；Nolen等人，Mol Cell.2004年9月10日；15(5):661-675.)。值得注意的是，仅在DYRK激酶的翻译期间发生此Y-磷酸化依赖性激活步骤，从而导致具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的激活的DYRK蛋白质(Lochhead等人，Cell.2005年6 月17日；121(6):925-936.)。这暗示包括蛋白质-蛋白质相互作用、进一步翻译后修饰和/或亚细胞定位的另外过程控制DYRK激酶对细胞外信号的反应。例如，经由 RAS/RAC/MKK3的信号传导能够在某些细胞背景下(例如在胰腺癌细胞中)刺激 DYRK1B活性，且DYRK1A与14-3-3蛋白质的相互作用显著增强DYRK激酶活性(Deng 等人，J Biol Chem.2003年10月17日；278(42):41347-41354.；Jin等人，J Biol Chem.2005 年12月23日；280(51):42097-42105.；Jin等人，Cancer Res.2007年8月1日； 67(15):7247-7255.；Kim等人，Biochem Biophys Res Commun.2004年10月15日； 323(2):499-504.)。

在正常发育期间，DYRK1B表达优先局限于睪丸及肌细胞(Leder等人，Biochem J.2003年6月15日；372(Pt 3):881-888.；Leder等人，Biochem Biophys Res Commun.1999 年1月19日；254(2):474-479.)。在肌肉中，其表达是通过RHO及基本螺旋-环-螺旋转录因子经由结合至DYRK1B启动子中的E盒来调控(Deng等人，J Biol Chem.2003年 10月17日；278(42):41347-41354.；Friedman,J Cell Biochem.2007年10月1日；102(2):274-279.)。抑制及过度表达研究表明DYRK1B通过增强肌原性转录因子(例如 Mef2)的表达在肌母细胞分化中的促分化活性(Deng等人，J Biol Chem.2005年2月 11日；280(6):4894-4905.)。此效应是通过II类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的DYRK1B 依赖性磷酸化来介导，从而将Mef2从与抑制性HDAC的复合物释放并允许Mef2发挥其促肌原性功能(Deng等人，J Biol Chem.2005年2月11日；280(6):4894-4905.)。除其在肌母细胞分化中的作用以外，DYRK1B还通过D型周期素的磷酸化依赖性去稳定及包括p27及p21的细胞周期抑制剂的稳定来控制细胞周期停滞(Deng等人，J Biol Chem. 2004年5月21日；279(21):22498-22504.；Ewton等人，Mol Cancer Ther.2011年11月； 10(11):2104-2114.；Mercer等人，J Biol Chem.2005年7月8日；280(27):25788-25801.； Zou等人，J Biol Chem.2004年6月25日；279(26):27790-27798.)。像已鉴别大量底物蛋白质的DYRK1A，DYRK1B可用作FOXO1a转录因子的共激活剂，从而调控葡萄糖-6- 磷酸酶表达(von Groote-Bidlingmaier等人，Biochem Biophys Res Commun.2003年1 月17日；300(3):764-769.)。

DYRK1B缺陷型小鼠不显示任何明显发育缺陷且在出生后存活数周(Leder等人， Biochem J.2003年6月15日；372(Pt 3):881-888.)。DYRK1B突变表型的细节仍有待报导。相比之下，小鼠中的DYRK1A缺陷导致胚致死表型(Fotaki等人，Mol Cell Biol.2002 年9月；22(18):6636-6647.)。

癌症中的DYRK1B

若干当前研究已在不同癌症实体中证明DYRK1B为推定致癌因子。DYRK1B定位至染色体区域19q13，19q13通常在胰腺癌及卵巢癌中扩增(Friedman,J Cell Biochem.2007年10月1日；102(2):274-279.；Karhu等人，Genes Chromosomes Cancer. 2006年8月；45(8):721-730.；Lee等人，Cancer Res.2000年7月1日；60(13):3631-3637.)。因此，DYRK1B在胰腺癌及卵巢癌细胞是的一部分中强烈表达(Friedman,J Cell Biochem.2007年10月1日；102(2):274-279.；Hu及Friedman,Genes Cancer.2010年8月1 日；1(8):803-811.)。值得注意的是，在胰腺癌中DYRK1B在RAS-RAC1的下游用作存活效应激酶以促进癌细胞的活力及纯是生长(Jin等人，Cancer Res.2007年8月1日； 67(15):7247-7255.)。另外，若干活体外研究表明DYRK1B在结肠癌、骨肉瘤及横纹肌肉瘤(RMS)中具有促致癌功能。RNA干扰及过度表达研究证实DYRK1B在结肠癌、骨肉瘤、RMS及胰腺癌中的促存活作用(Deng等人，Cancer Res.2009年4月15日； 69(8):3317-3324.；Deng等人，Cancer Res.2006年4月15日；66(8):4149-4158.；Friedman, Sarcoma.2011；2011:260757,doi:10.1155/2011/260757.；Jin等人，Cancer Res.2007年8 月1日；67(15):7247-7255.；Mercer等人，Cancer Res.2006年5月15日；66(10):5143-5150.； Yang等人，Carcinogenesis.2010年4月；31(4):552-558.)。在肉瘤中的促存活活性可(至少部分地)归因于DYRK1B在促进活性氧(ROS)的失活中的作用。DYRK1B能够增加ROS解毒酶(包括超氧化物歧化酶2及3)的表达(Deng等人，Cancer Res.2009年4 月15日；69(8):3317-3324.；Hu及Friedman,Genes Cancer.2010年8月1日；1(8):803-811.)。这也可解释增强DYRK1B耗尽的癌细胞对某些化学治疗药物(例如已知增加毒性ROS 含量的顺铂)的敏感性(Hu及Friedman,Genes Cancer.2010年8月1日；1(8):803-811.)。

癌症疗法中的刺猬(Hedgehog)信号传导

刺猬(HH)/GLI信号转导途径是多个发育过程的关键调控剂。HH/GLI信号传导的不受控激活是许多人类恶性肿瘤(包括脑、皮肤、胃肠道、前列腺、乳房、肺、肌肉及骨的癌症)的常见特性(综述于Beachy等人，Nature.2004年9月23日；431(7007):402.； Beachy等人，Nature.2004年11月18日；432(7015):324-331.；Epstein,Nat Rev Cancer. 2008年10月；8(10):743-754.；Kasper等人，J Clin Invest.2012年2月1日；122(2):455-463.； Kasper等人，Eur J Cancer.2006年3月；42(4):437-445.；Merchant及Matsui,Clin Cancer Res.2010年6月15日；16(12):3130-3140.；Ng及Curran,Nat Rev Cancer.2011年5月26日； 11(7):493-501.；Ruiz i Altaba等人，Trends Cell Biol.2007年9月；17(9):438-447.；Ruiz i Altaba等人，Nat Rev Cancer.2002年5月；2(5):361-372.；Scales及de Sauvage,Trends Pharmacol Sci.2009年6月；30(6):303-312.；Teglund及Toftgard,Biochim Biophys Acta. 2010年4月；1805(2):181-208.；Theunissen及de Sauvage,Cancer Res.2009年8月1日； 69(15):6007-6010.中)。

刺猬信号传导的精确可逆调控是复杂过程，且对于无脊椎动物及脊椎动物有机体二者的适当正常发育而言为强制性的(详细综述参见(Huangfu及Anderson, Development.2006年1月；133(1):3-14.；Ingham及McMahon,Genes Dev.2001年12月1 日；15(23):3059-3087.；Teglund及Toftgard,Biochim Biophys Acta.2010年4月； 1805(2):181-208.))。

在不存在HH配体的情况下，HH信号传导是通过HH受体Patched(PTCH)的活性被抑制，HH受体Patched即为其细胞内定位集中于在初级纤毛(即协调HH信号转导的单一天线样细胞表面隔室)基底的十二跨膜结构域蛋白质。未配体化的PTCH防止 G蛋白质偶联受体样蛋白质及基本途径效应子Smoothened易位至初级纤毛中(Corbit 等人，Nature.2005年10月13日；437(7061):1018-1021.；Rohatgi等人，Science.2007 年7月20日；317(5836):372-376.；Rohatgi及Scott,Nat Cell Biol.2007年9月； 9(9):1005-1009.)。这导致潜在锌指转录因子GLI3(及在某种程度上还有GLI2)蛋白水解裂解成C-末端截短抑制因子形式(GLI^R)。GLI^R形成涉及通过蛋白质激酶A (PKA)、糖原合酶激酶3-β(GSK)及酪蛋白激酶I(CKI)(Price及Kalderon,Cell.2002 年3月22日；108(6):823-835.)的先前及后续磷酸化以及功能性初级纤毛(Smith及 Rohatgi,Sci Signal.2011年1月11日；4(155):mr1.；Wang等人，Cell.2000年2月18日； 100(4):423-434.；Wen等人，Mol Cell Biol.2010年4月日；30(8):1910-1922.；Wong等人，Nat Med.2009年9月；15(9):1055-1061.)。在处理后，GLI^R易位至细胞核以结合至 HH靶基因启动子并抑制靶基因表达(Aza-Blanc及Kornberg,Trends Genet.1999年11 月；15(11):458-462.；Aza-Blanc等人，Cell.1997年6月27日；89(7):1043-1053.)。GLI 信号还通过GLI的蛋白酶体介导的降解并通过结合至融合阻抑因子(Suppressor of Fused，SUFU)而被负调控，融合阻抑因子将GLI蛋白质隔绝在细胞质中并且有助于初级纤毛中的GLI处理(Humke等人，基因Dev.2010年4月1日；24(7):670-682.；Kogerman等人，Nat Cell Biol.1999年9月；1(5):312-319.)。

目前已针对基底细胞癌(BCC)及髓母细胞瘤证实靶向人类癌症中的HH/GLI信号传导与HH/GLI信号传导的遗传性非配体依赖性激活的治疗相关性。在两个恶性实体中，抑制基本HH途径效应子Smoothened具有显著治疗益处(Rudin等人，N Engl J Med.2009年9月17日；361(12):1173-1178.；Skvara等人，J Invest Dermatol.2011年8月； 131(8):1735-1744.；Von Hoff等人，N Engl J Med.2009年9月17日；361(12):1164-1172.)。 Smoothened拮抗剂在HH配体依赖性癌症中是否将显示治疗效力仍有待说明。正在进行的利用来自不同医药公司的Smoothened拮抗剂的临床试验将最终回答在刺猬相关恶性肿瘤中靶向Smoothened的临床效力的问题(Aberger等人，Vitam Horm.2012； 88:25-54.；Lin及Matsui,Onco Targets Ther.2012；5:47-58.；Ng及Curran,Nat Rev Cancer. 2011年5月26日；11(7):493-501.；Scales及de Sauvage,Trends Pharmacol Sci.2009年6月； 30(6):303-312.)。利用小分子Smoothened抑制剂治疗患有转移性结肠直肠癌、卵巢癌或胰腺癌的患者的临床研究不能证实Smoothened拮抗剂与当前治疗方案组合的治疗效力(Ng及Curran,Nat Rev Cancer.2011年5月26日；11(7):493-501.)。

Smoothened抑制剂缺乏治疗效力的一个原因可由在不同癌症实体(例如胰腺癌、黑色素瘤或尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma))中的GLI转录因子的Smoothened抑制剂非依赖性激活来解释。GLI转录因子的此非标准激活可通过通常在包括TGF-b/SMAD、 RAS-MEK/ERK、PI3K/AKT、EGFR信号传导或EWS-FLI1致癌基因的恶性细胞中活动过度的各种信号来诱导(综述于Aberger等人，Vitam Horm.2012；88:25-54.； Mangelberger等人，Front Biosci.2012年1月1日；17:90-99.；Stecca及Ruiz,J Mol Cell Biol.2010年4月；2(2):84-95.中)。

通过DYRK家族成员调控HH/GLI信号传导

DYRK家族成员与HH/GLI途径间的第一调控相互作用来自DYRK1A及其对介导 HH途径激活的转录输出的GLI锌指转录因子的转录活性的影响的研究。使用基于报告基因的分析，Mao等人已显示DYRK1A能够分别增强GLI1激活剂的活性并刺激HH靶基因表达。DYRK1A可使活体外GLI1磷酸化并增强GLI1的细胞核含量。GLI1的直接修饰及响应于DYRK1A活性的增强的细胞核定位可能解释增强的HH靶基因表达 (Mao等人，J Biol Chem.2002年9月20日；277(38):35156-35161.)。

尽管DYRK1A增强GLI活性，但II类DYRK家族成员DYRK2用作GLI活性的负调控剂。DYRK2可使GLI2及GLI3直接磷酸化，从而导致GLI2/3的去稳定及增强的蛋白酶体依赖性降解。GLI2中的DYRK2底物磷酸化位点S384及S1011的突变使得GLI2对转录活性及蛋白酶体降解的DYRK2介导的抑制具有抗性(Varjosalo等人，Cell.2008 年5月2日；133(3):537-548.)。

HH无反应的RAS突变胰腺癌细胞中的DYRK1B功能的分析揭示DYRK激酶可影响HH信号传导的活性的另一调控机制。Lauth等人(Nat Struct Mol Biol.2010年6月； 17(6):718-725.)提供DYRK1B参与通过突变RAS诱发的HH信号传导的自分泌-至-旁分泌转换的证据。此研究表明胰腺癌细胞中的致癌RAS信号传导增加HH配体表达，但同时其也防止自分泌HH途径激活(Lauth等人，Nat Struct Mol Biol.2010年6月； 17(6):718-725.)。RAS信号传导由此有助于旁分泌HH信号传导，其中肿瘤细胞代表信号来源且毗邻基质细胞代表信号接收隔室(Yauch等人，Nature.2008年9月18日； 455(7211):406-410.)。像RAS一样，HH激活的小鼠纤维母细胞中的RAS效应子 DYRK1B的表达抑制HH信号传导，此表明DYRK1B可在RAS的下游用于防止自分泌 HH信号传导。此外，RAS的RNAi敲低及RAS突变胰腺癌细胞中的DYRK1B二者导致 GLI1mRNA表达的GLI2依赖性增加(Lauth等人，Nat Struct Mol Biol.2010年6月； 17(6):718-725.)。通过DYRK1B进行的HH途径抑制的详细机制仍未知。

这些报导一起显示DYRK2及DYRK1B可对HH/GLI信号传导具有抑制影响，而 DYRK1A用作GLI转录活性的正调控剂。

发明概述

本发明化合物与DYRK激酶相互作用，这表明其在其中激酶的功能起作用的医学病症的预防和/或疗法中的适用性。

在一方面中，本发明提供下具有式(I)的化合物、其生理功能衍生物或盐，其中基团R¹、R²、R³、R⁴、R^A、X¹及A以及变量n、m及p在下文中进一步详细阐述。

在另一方面中，本发明提供制备本发明化合物、其生理功能衍生物、溶剂化物或盐的方法，如下文中进一步详细阐述。

在另一方面中，本发明提供治疗或预防某些医学病症的方法，这些方法包含向有需要的受试者给予本发明化合物、其生理功能衍生物、溶剂化物或盐，如下文中进一步详细阐述。

在另一方面中，本发明提供本发明化合物、其生理功能衍生物、溶剂化物或盐的用途，其用于制造用以治疗或预防某些医学病症的药剂，如下文中进一步详细阐述。

在另一方面中，本发明提供本发明化合物、其生理功能衍生物、溶剂化物或盐，其用于治疗或预防某些医学病症，如下文中进一步详细阐述。

在另一方面中，本发明提供包含本发明化合物、其生理功能衍生物、溶剂化物或盐及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

附图说明

图1显示利用Foxn1nu/nu裸小鼠中的L3.6pl癌细胞的异种移植分析的结果，给予实例5的化合物(虚线)相对于运载体对照(实线)。x轴反映时间[天数]，而y轴反映肿瘤体积[mm³]。

发明的详细说明

在以下项中列举本发明的某些实施例：

1.一种具有式(I)化合物或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐，

其中X¹-唑部分是附接在2,3-二氢苯并呋喃部分的5位或6位处，

n为0至2的整数；

m为0至3的整数；

p为0至4的整数；

R¹是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、烃基、芳烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、OH、烃氧基、-CN、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、-S-R’、-SO-R’、硝基、-NH2、-N(R’)2、-NH(R’)、-NHCO(R’)、-CONH2、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COH、 -COO(R’)、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(R’)、-SO2(R’)、-NH-SO2(R’)及-NHCOOR’；

R²是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、烃基、芳烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、OH、烃氧基、-CN、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、-S-R’、-SO-R’、硝基、-NH2、-N(R’)2、-NH(R’)、-NHCO(R’)、-CONH2、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COH、 -COO(R’)、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(R’)、-SO2(R’)、-NH-SO2(R’)及-NHCOOR’；

R³是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、烃基、芳烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、OH、烃氧基、-CN、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、-S-R’、-SO-R’、硝基、-NH2、-N(R’)2、-NH(R’)、-NHCO(R’)、-CONH2、-CONH(R’)、-CO(R’)、-COH、 -COO(R’)、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(R’)、-SO2(R’)、-NH-SO2(R’)及-NHCOOR’；

R⁴是独立地选自下组，该组包括：H、烃基、芳烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、 OH、烃氧基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、-CONH2、-CONH(R’)、-CO(R’)、 -COO(R’)及-SO2(R’)；

X¹是独立地选自下组，该组包括：NRⁿ、O或S；

Rⁿ是独立地选自下组，该组包括：H、烃基、芳烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、 OH、烃氧基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、-CONH2、-CONH(R’)、-CO(R’)、 -COO(R’)及-SO2(R’)；

A是由5个至10个环原子组成的单环或二环杂芳香族环系统，其至少一者是N原子，其中任选地1个至3个其他环原子是独立地选自包括O、S及N的组中的杂原子且其中其余环原子是碳原子；

R^A是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、CN、NO2、烃基、卤代烃基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、-OR’、-CO-R’、-COO-R’、-CONH-R’、-NHCO-R’、 -CON(R’)2、-NR’CO-R’、-NR’-CONR’、-NR’-COOR’、-S-R’、-SO-R’、-SO2-R’、 -NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-O-CO-NHR’、-O-CO-R’、-R’-O-R’、-R’-CO-R’、-R’-NH-R’、 -R’-CONH-R’、-R’-NHCO-R’、-CONH-烃基-O-R’、-CONH-烃基-R’、-NHCO-烃基 -O-R’、-NHCO-烃基-R’、-CO-R’-烃基-R’、-CO-R’-烃基、-S-烃基-R’及烃基-R’；

或在项1的替代实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、CN、 NO2、烃基、卤代烃基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、-OR’、-CO-R’、-COO-R’、 -CONH-R’、-NHCO-R’、-CON(R’)2、-NR’CO-R’、-NR’-CONR’、-NR’-COOR’、-S-R’、 -SO-R’、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-O-CO-NHR’、-O-CO-R’、-R’-O-R’、 -R’-CO-R’、-R’-NH-R’、-R’-CONH-R’、-R’-NHCO-R’、-CONH-烃基-O-R’、-CONH- 烃基-R’、-NHCO-烃基-O-R’、-NHCO-烃基-R’、-CO-R’-烃基-R’、-CO-R’-烃基、N(R’)2、 -NHR’、NH2、-S-R’、-S-烃基-R’及烃基-R’；

R’是独立地选自下组，该组包括：H、烃基、卤代烃基、芳基、杂芳基、环烃基及杂环烃基；

其中前述烃基、芳基、杂芳基、环烃基及杂环烃基中的任一者可独立地经一个或多个、具体而言1个至3个、更具体而言一个或两个取代基R”取代，其中R”独立地选自下组，该组包括：C1-4-烃基、卤素、C1-4-卤代烃基、OH、C1-4-烃氧基、C1-4-卤代烃氧基、硝基、-NH2、-N(C1-4-烃基)2、-NH(C1-4-烃基)、-NHCO(C1-4-烃基)、-CONH2、 -CONH(C1-4-烃基)、-CO(C1-4-烃基)、-COH、-COO(C1-4-烃基)、-COOH及-CN。

2.根据项1所述的化合物，其中

R¹是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO- 甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙酰基、-COO-甲基及-COOH；且

R²是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO- 甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙酰基、-COO-甲基及-COOH，

或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

3.根据项1或2中任一项所述的化合物，其中n为0且m为0，或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

4.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中R³是独立地选自下组，该组包括： H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、-OCF3、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙酰基、-COO-甲基及-COOH，或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

5.根据项1至4中任一项所述的化合物，其中R³为H，或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

6.根据项1至5中任一项所述的化合物，其中R⁴是独立地选自下组，该组包括： H、C1-3-烃基、C1-4-卤代烃基、OH、-CONH2、-CONH-C1-3-烃基、-CO-C1-3-烃基及 -COO-C1-3-烃基，或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

7.根据项1至6中任一项所述的化合物，其中R⁴是H，或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

8.根据项1至7中任一项所述的化合物，其中

A是由5个或6个环原子组成的单环杂芳香族环系统或由9个环原子组成的二环杂芳香族环系统，其中这些环原子中的至少一者是N原子，其中任选地一个或两个其他环原子是N原子且其中其余环原子是碳原子，

或在项8的替代实施例中，A是由5个或6个环原子组成的单环杂芳香族环系统或由9个环原子组成的二环杂芳香族环系统，其中这些环原子中的至少一者是N原子，其中任选地一个或两个其他环原子是N原子，

或一个其他环原子是O或S原子，

或一个其他环原子是N原子且一个环原子是O或S原子，

且其中其余环原子是碳原子；

其中A是任选地经一个或两个选自下组的取代基R^A取代，该组包括：H、CN、 NO2、卤素、OH、烃氧基、卤代烃基、烃基、卤代烃氧基、-COOH、-COO-烃基、芳烃基、芳基、-CO-N(烃基)2、-CONH-(烃基)、-CONH-烃基-烃氧基、-CONH-环烃基、 -CONH-烃基-杂环烃基、-CO-杂环烃基-烃基-杂环烃基、-CO-杂环烃基、-SO2-烃基、 -S-烃基及-S-芳烃基，

或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐，

或在项8的替代实施例中，A是任选地经一个或两个选自下组的取代基R^A取代，该组包括：H、CN、NO2、NH2、N(烃基)2、卤素、OH、烃氧基、卤代烃基、烃基、卤代烃氧基、烃氧基烃基、杂环烃基、-杂环烃基-烃基、-杂环烃基-COO-烃基、杂芳基、-COOH、-COO-烃基、芳烃基、芳基、-芳基-卤素、-CO-N(烃基)2、-CONH-(烃基)、-CONH-烃基-烃氧基、-CONH-环烃基、-CONH-烃基-杂环烃基、-CO-杂环烃基-烃基- 杂环烃基、-CO-杂环烃基、-CO-杂芳基、-CO-芳基、-CO-烃基、-SO2-烃基、-S-烃基、 -S-烃基-COO-烃基及-S-芳烃基。

9.根据项1至8中任一项所述的化合物，其中

A是选自下组的单环或二环杂芳香族环系统，该组包括：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶及吡啶，

或在项9的替代实施例中，A是选自下组的单环或二环杂芳香族环系统，该组包括：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、吡啶、噻二唑及噁二唑，

其中A是任选地经选自下组的取代基R^A取代，该组包括：H、CN、F、Cl、OH、 C1-2-烃氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烃基)、苄基、苯乙基、苯基、-CO-N(C1-2- 烃基)2、-CONH-(C1-2-烃基)、-CONH-(C1-2-烃基)-O(C1-2-烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、-CONH-(C1-2-烃基-四氢呋喃基)、-CO-哌嗪基-(C1-2-烃基)-四氢呋喃基、-CO-吗啉基、 -CO-吡咯烷基、-CO-(甲基-哌嗪基)-、-SO2(C1-2-烃基)、-S-(C1-4-烃基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)及-S-苯乙基，

或在项的替代实施例中9，A是任选地经选自下组的取代基R^A取代，该组包括： H、CN、F、Cl、Br、OH、C1-2-烃基、C1-2-烃氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2- 烃基)、苄基、苯乙基、苯基、氟苯基、-CO-N(C1-2-烃基)2、-CONH-(C1-2-烃基)、 -CONH-(C1-2-烃基)-O(C1-2-烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、-CONH-(C1-2-烃基-四氢呋喃基)、-CO-哌嗪基-(C1-2-烃基)-四氢呋喃基、-CO-吗啉基、-CO-吡咯烷基、-CO-(甲基- 哌嗪基)-、-SO2(C1-2-烃基)、-S-(C1-4-烃基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)、-S-苯乙基、-CO- 噻吩基、-CO-吡咯基、-CO-哌啶基、-CO-哌啶基-COO-(C1-2-烃基)、吗啉基、C1-2-烃基哌嗪基、C1-2-烃基噻唑基、吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-2-烃基)-COO-(C1-2-烃基)、 NH2、N(C1-2-烃基)2、-CO-C1-2-烃基、-(C1-2-烃基)-O(C1-2-烃基)

且其中，当A是苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑时，A可任选地进一步经卤素原子取代，

或在项9的替代实施例中，当A是苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑时，A可任选地进一步经卤素原子取代，且其中当A是噻唑时，A可任选地进一步经甲基取代

或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

10.根据项1至9中任一项所述的化合物，其中X¹-唑部分是附接在2,3-二氢苯并呋喃部分的5位处。

11.根据项1所述的化合物，其中

X¹-唑部分是附接在2,3-二氢苯并呋喃部分的5位处；

n为0或1；

m为0或1；

X¹是独立地选自下组，该组包括：NRⁿ、O或S；

Rⁿ是独立地选自下组，该组包括：H、甲基、乙基、OH、-CONH2、-CONH-甲基及-COO-甲基；

R¹是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO- 甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙酰基、-COO-甲基及-COOH；

R²是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO- 甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙酰基、-COO-甲基及-COOH；

R³是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO- 甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙酰基、-COO-甲基及-COOH；

R⁴是独立地选自下组，该组包括：H、C1-3-烃基、C1-4-卤代烃基、OH、-CONH2、 -CONH-C1-3-烃基、-CO-C1-3-烃基及-COO-C1-3-烃基；

A是独立地选自下组，该组包括：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶及吡啶；

或在项11的替代实施例中，A是独立地选自下组，该组包括：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、吡啶、噻二唑及噁二唑；

其中A是任选地经选自下组的取代基R^A取代，该组包括：H、CN、F、Cl、OH、 C1-2-烃氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烃基)、苄基、苯乙基、苯基、-CO-N(C1-2- 烃基)2、-CONH-(C1-2-烃基)、-CONH-(C1-2-烃基)-O(C1-2-烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、 -CONH-(C1-2-烃基-四氢呋喃基)、-CO-哌嗪基-(C1-2-烃基)-四氢呋喃基、-CO-吗啉基、 -CO-吡咯烷基、-CO-(甲基-哌嗪基)-、-SO2(C1-2-烃基)、-S-(C1-4-烃基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)及-S-苯乙基；

或在项11的替代实施例中，A是任选地经选自下组的取代基R^A取代，该组包括： H、CN、F、Cl、Br、OH、C1-2-烃基、C1-2-烃氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2- 烃基)、苄基、苯乙基、苯基、氟苯基、-CO-N(C1-2-烃基)2、-CONH-(C1-2-烃基)、 -CONH-(C1-2-烃基)-O(C1-2-烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、-CONH-(C1-2-烃基-四氢呋喃基)、-CO-哌嗪基-(C1-2-烃基)-四氢呋喃基、-CO-吗啉基、-CO-吡咯烷基、-CO-(甲基- 哌嗪基)-、-SO2(C1-2-烃基)、-S-(C1-4-烃基)、-S-苄基、-S-(氯苯基甲基)、-S-苯乙基、-CO- 噻吩基、-CO-吡咯基、-CO-哌啶基、-CO-哌啶基-COO-(C1-2-烃基)、吗啉基、C1-2-烃基哌嗪基、C1-2-烃基噻唑基、吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-2-烃基)-COO-(C1-2-烃基)、 NH2、N(C1-2-烃基)2、-CO-C1-2-烃基及-(C1-2-烃基)-O(C1-2-烃基)；

且其中，当A是苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑时，A可任选地进一步经卤素原子取代，

或在项11的替代实施例中，当A是苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑时，A可任选地进一步经卤素原子取代，且其中，当A是噻唑时，A可任选地进一步经甲基取代，

或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

12.根据项1所述的化合物，其中

X¹-唑部分是附接在2,3-二氢苯并呋喃部分的5位处，

n为0；m为0；X¹是S，R³是H；R⁴是H；

A是选自下组的单环或二环杂芳香族环系统，该组包括：1H-咪唑-2-基、1H-1,2,4- 三唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基及吡啶-2-基；

或在项12的替代实施例中，A是选自下组的单环或二环杂芳香族环系统，该组包括：1H-咪唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、吡啶-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1,3-噻唑-2-基及1,2,4-噻二唑-3-基；

其中A任选地经选自下组的取代基R^A取代，该组包括：F、Cl、CN、-SO2-Me、 OMe、CF3、-CO-N(Me)2、-CO-N(Me)2、5-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基、 -COO-Et、吗啉-4-羰基、OCF3、-COO-Me、OH、-CO-NHMe、-S-Me、吡咯烷-1-羰基、 -CO-NH-C2H4-OMe、-S-iPr、环丙基氨甲酰基、4-甲基哌嗪-1-羰基、-S-nPr、COOH、-S-苄基、-S-(4-氯苄基)、-S-iBu、((四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基、苯乙基及-S-苯乙基；

或在项12的替代实施例中，A任选地经选自下组的取代基R^A取代，该组包括：F、 Cl、Br、CN、甲基、-SO2-Me、OMe、CF3、-CO-N(Me)2、-CO-N(Me)2、5-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基、-COO-Et、吗啉-4-羰基、OCF3、-COO-Me、OH、 -CO-NHMe、-S-Me、吡咯烷-1-羰基、-CO-NH-C2H4-OMe、-S-iPr、环丙基氨甲酰基、 4-甲基哌嗪-1-羰基、-S-nPr、COOH、-S-苄基、-S-(4-氯苄基)、-S-iBu、((四氢呋喃-2- 基)甲基)氨甲酰基、苯乙基、-S-苯乙基、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-哌啶-1- 基、-CO-(4乙氧基羰基-哌啶-1-基)、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、5-甲基-噻唑-2-基、吡啶-4-基、-CO-苯基、-S-(CH2)-COOMe、NH2、-CO-C1-2-烃基、3-氟苯基、乙酰基、 -甲基硫基及甲氧基甲基；

且其中，当A是1H-苯并[d]咪唑-2-基时，A可任选地进一步经氯原子取代，

或在项12的替代实施例中，当A是1H-苯并[d]咪唑-2-基时，A可任选地进一步经氯原子取代，且当A是1,3-噻唑-2-基时，A可任选地进一步经甲基取代，

或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

13.根据项1至12中任一项所述的化合物，其中该化合物是选自下组，该组包括：化合物1至47，或在项13的替代实施例中化合物1至82，如下文实例部分中所显示，或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

14.根据项1至13中任一项所述的化合物，或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐，其用于治疗选自下组的医学病症，该组包括：乳腺癌、食道癌、胃肠道癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、前列腺癌、胆道癌、膀胱癌、基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤、小细胞肺癌、口腔鳞状细胞癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、卵巢癌、脑膜瘤及肝癌。

15.一种药物组合物，其包含根据项1至13中任一项所述的化合物或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

16.一种治疗选自下组的医学病症的方法，该组包括：乳腺癌、食道癌、胃肠道癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、前列腺癌、胆道癌、膀胱癌、基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤、小细胞肺癌、口腔鳞状细胞癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、卵巢癌、脑膜瘤及肝癌，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的根据项1至13中任一项所述的化合物或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

17.根据项1至13中任一项所述的化合物或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐的用途，其用于制造用以治疗选自下组的医学病症的药剂，该组包括：乳腺癌、食道癌、胃肠道癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、前列腺癌、胆道癌、膀胱癌、基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤、小细胞肺癌、口腔鳞状细胞癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、卵巢癌、脑膜瘤及肝癌。

在某些实施例中，n为0至1的整数，更具体而言n为0。

在某些实施例中，m为0至2、更具体而言0至1、甚至更具体而言0的整数。

在某些实施例中，p为0至3、更具体而言0至2、甚至更具体而言0至1、甚至更具体而言1的整数。

在某些实施例中，R¹是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、苄基、 C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、-S-C1-4烃基、-SO-C1-4烃基、硝基、-NH2、-N(C1-4烃基)2、-NH-C1-4烃基、-NHCO-C1-4烃基、-CONH2、-CONH-C1-4烃基、-CO-C1-4烃基、-COH、-COO-C1-4烃基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烃基、-SO2-C1-4烃基、-NH-SO2-C1-4烃基及 -NHCOO-C1-4烃基。

在更具体实施例中，R¹是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、苄基、C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-S-C1-4烃基、-SO-C1-4烃基、硝基、-NH2、-N(C1-4烃基)2、-NH-C1-4烃基、-NHCO-C1-4烃基、-CONH2、-CONH-C1-4烃基、-CO-C1-4烃基、-COO-C1-4烃基、 -COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烃基、-SO2-C1-4烃基、-NH-SO2-C1-4烃基及-NHCOO-C1-4烃基。

在甚至更具体实施例中，R¹是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、 C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、环丙基、环丁基、硝基、 -NH2、-N(C1-4烃基)2、-NH-C1-4烃基、-NHCO-C1-4烃基、-CONH2、-CONH-C1-4烃基、 -CO-C1-4烃基、-COO-C1-4烃基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R¹是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、 C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烃基)2、 -NH-C1-2烃基、-NHCO-C1-2烃基、-CONH2、-CONH-C1-2烃基、-CO-C1-2烃基、-COO-C1-2烃基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R¹是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、溴、C1-3烃基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、OH、C1-3-烃氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烃基)2、-NH-C1-2烃基、-NHCO-C1-2烃基、-CONH2、-CONH-C1-2烃基、-CO-C1-2烃基、 -COO-C1-2烃基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R¹是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、 -N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙酰基、-COO-甲基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R¹是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。

在甚至更具体实施例中，R¹是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。

最具体而言，R¹独立地为H。

在某些实施例中，R²是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、苄基、 C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、-S-C1-4烃基、-SO-C1-4烃基、硝基、-NH2、-N(C1-4烃基)2、-NH-C1-4烃基、-NHCO-C1-4烃基、-CONH2、-CONH-C1-4烃基、-CO-C1-4烃基、-COH、-COO-C1-4烃基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烃基、-SO2-C1-4烃基、-NH-SO2-C1-4烃基及 -NHCOO-C1-4烃基。

在更具体实施例中，R²是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、苄基、C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-S-C1-4烃基、-SO-C1-4烃基、硝基、-NH2、-N(C1-4烃基)2、-NH-C1-4烃基、-NHCO-C1-4烃基、-CONH2、-CONH-C1-4烃基、-CO-C1-4烃基、-COO-C1-4烃基、 -COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烃基、-SO2-C1-4烃基、-NH-SO2-C1-4烃基及-NHCOO-C1-4烃基。

在甚至更具体实施例中，R²是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、 C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、环丙基、环丁基、硝基、 -NH2、-N(C1-4烃基)2、-NH-C1-4烃基、-NHCO-C1-4烃基、-CONH2、-CONH-C1-4烃基、 -CO-C1-4烃基、-COO-C1-4烃基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R²是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、 C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烃基)2、 -NH-C1-2烃基、-NHCO-C1-2烃基、-CONH2、-CONH-C1-2烃基、-CO-C1-2烃基、-COO-C1-2烃基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R²是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、溴、C1-3烃基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、OH、C1-3-烃氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烃基)2、-NH-C1-2烃基、-NHCO-C1-2烃基、-CONH2、-CONH-C1-2烃基、-CO-C1-2烃基、 -COO-C1-2烃基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R²是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、 -N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙酰基、-COO-甲基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R²是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。

在甚至更具体实施例中，R²是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。

最具体而言，R²独立地为H。

在某些实施例中，R³是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、苄基、 C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、-S-C1-4烃基、-SO-C1-4烃基、硝基、-NH2、-N(C1-4烃基)2、-NH-C1-4烃基、-NHCO-C1-4烃基、-CONH2、-CONH-C1-4烃基、-CO-C1-4烃基、-COH、-COO-C1-4烃基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烃基、-SO2-C1-4烃基、-NH-SO2-C1-4烃基及 -NHCOO-C1-4烃基。

在更具体实施例中，R³是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、苄基、C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-S-C1-4烃基、-SO-C1-4烃基、硝基、-NH2、-N(C1-4烃基)2、-NH-C1-4烃基、-NHCO-C1-4烃基、-CONH2、-CONH-C1-4烃基、-CO-C1-4烃基、-COO-C1-4烃基、 -COOH、-SO2NH2、-SO2NH-C1-4烃基、-SO2-C1-4烃基、-NH-SO2-C1-4烃基及-NHCOO-C1-4烃基。

在甚至更具体实施例中，R³是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、 C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、环丙基、环丁基、硝基、 -NH2、-N(C1-4烃基)2、-NH-C1-4烃基、-NHCO-C1-4烃基、-CONH2、-CONH-C1-4烃基、 -CO-C1-4烃基、-COO-C1-4烃基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R³是独立地选自下组，该组包括：H、卤素、C1-4-烃基、 C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烃基)2、 -NH-C1-2烃基、-NHCO-C1-2烃基、-CONH2、-CONH-C1-2烃基、-CO-C1-2烃基、-COO-C1-2烃基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R³是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、溴、C1-3烃基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、OH、C1-3-烃氧基、-CN、硝基、-NH2、-N(C1-2烃基)2、-NH-C1-2烃基、-NHCO-C1-2烃基、-CONH2、-CONH-C1-2烃基、-CO-C1-2烃基、 -COO-C1-2烃基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R³是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH、甲氧基、乙氧基、-CN、硝基、-NH2、 -N(甲基)2、-NH-甲基、-NHCO-甲基、-CONH2、-CONH-甲基、乙酰基、-COO-甲基及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R³是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。

在甚至更具体实施例中，R³是独立地选自下组，该组包括：H、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、OH及甲氧基。

最具体而言，R³独立地为H。

在某些实施例中，R⁴是独立地选自下组，该组包括：H、C1-4-烃基、苄基、C1-4- 卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、-CONH2、-CONH-C1-4-烃基、-CO-C1-4-烃基、-COO-C1-4-烃基及-SO2-C1-4-烃基。

在更具体实施例中，R⁴是独立地选自下组，该组包括：H、C1-4-烃基、苄基、C1-4- 卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、苯基、-CONH2、-CONH-C1-4-烃基、 -CO-C1-4-烃基、-COO-C1-4-烃基及-SO2-C1-4-烃基。

在更具体实施例中，R⁴是独立地选自下组，该组包括：H、C1-3-烃基、C1-4-卤代烃基、OH、-CONH2、-CONH-C1-3-烃基、-CO-C1-3-烃基及-COO-C1-3-烃基。

在甚至更具体实施例中，R⁴是独立地选自下组，该组包括：H、甲基、乙基、 OH、-CONH2、-CONH-甲基及-COO-甲基。

在甚至更具体实施例中，R⁴是独立地选自下组，该组包括：H及甲基。

最具体而言，R⁴独立地为H。

在某些实施例中，X¹是O或S。在更具体实施例中，X¹是S。

在某些实施例中，Rⁿ是独立地选自下组，该组包括：H、C1-4-烃基、苄基、C1-4- 卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、-CONH2、-CONH-C1-4-烃基、-CO-C1-4-烃基、-COO-C1-4-烃基及-SO2-C1-4-烃基。

在更具体实施例中，Rⁿ是独立地选自下组，该组包括：H、C1-4-烃基、苄基、C1-4- 卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、OH、C1-4-烃氧基、苯基、-CONH2、-CONH-C1-4-烃基、 -CO-C1-4-烃基、-COO-C1-4-烃基及-SO2-C1-4-烃基。

在更具体实施例中，Rⁿ是独立地选自下组，该组包括：H、C1-3-烃基、C1-4-卤代烃基、OH、-CONH2、-CONH-C1-3-烃基、-CO-C1-3-烃基及-COO-C1-3-烃基。

在甚至更具体实施例中，Rⁿ是独立地选自下组，该组包括：H、甲基、乙基、 OH、-CONH2、-CONH-甲基及-COO-甲基。

在甚至更具体实施例中，Rⁿ是独立地选自下组，该组包括：H及甲基。

最具体而言，Rⁿ独立地为H。

在某些实施例中，A是由5个至9个环原子组成的单环或二环杂芳香族环系统，其至少一者是N原子，其中任选地一个或两个其他环原子是独立地选自包括O、S及N、具体而言N的组中的杂原子，且其中其余环原子是碳原子。

在更具体实施例中，A是由5个或6个环原子组成的单环杂芳香族环系统或由9个环原子组成的二环杂芳香族环系统，其中这些环原子中的至少一者是N原子，其中任选地一个或两个其他环原子是独立地选自包括O、S及N的组中的杂原子且其中其余环原子是碳原子。

在其他更具体实施例中，A是任选地融合至苯基环的5员单环杂芳香族环，其中这些环原子中的至少一者是N原子，其中任选地一个或两个其他环原子是N原子且其中其余环原子是碳原子。

在其他更具体实施例中，A是任选地融合至苯基环的5员单环杂芳香族环，其中这些环原子中的至少一者是N原子，其中任选地一个其他环原子是N原子和/或一个其他环原子是O或S原子，且其中其余环原子是碳原子。

在甚至更具体实施例中，A是由5个或6个环原子组成的单环杂芳香族环系统或由 9个环原子组成的二环杂芳香族环系统，其中这些环原子中的至少一者是N原子，其中任选地一个或两个其他环原子是N原子且其中其余环原子是碳原子。

在其他甚至更具体实施例中，A是由5个或6个环原子组成的单环杂芳香族环系统或由9个环原子组成的二环杂芳香族环系统，其中这些环原子中的至少一者是N原子，其中任选地一个或两个其他环原子是N原子，

或一个其他环原子是O或S原子，

或一个其他环原子是N原子且一个环原子是O或S原子，

且其中其余环原子是碳原子

在其他更具体实施例中，A是独立地选自下组，该组包括：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶及吡啶，甚至更具体而言噻唑-2-基、噁唑-2-基、吡唑-2-基、吡咯-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、三唑-5-基、吡嗪-2-基、三嗪-2-基、嘧啶-2-基及吡啶-2-基。

在其他更具体实施例中，A是独立地选自下组，该组包括：噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑、三唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、噻二唑、噁二唑及吡啶，甚至更具体而言噻唑-2-基、噁唑-2-基、吡唑-2-基、吡咯-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、三唑-5-基、吡嗪-2-基、三嗪 -2-基、嘧啶-2-基、噻二唑-2-基、噻二唑-3-基、噻二唑-5-基、噁二唑-2-基、噁二唑-3- 基、噁二唑-5-基及吡啶-2-基。

在甚至更具体实施例中，A是独立地选自下组，该组包括：咪唑基、三唑基、苯并咪唑及吡啶基，

在其他甚至更具体实施例中，A是独立地选自下组，该组包括：咪唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基及吡啶基。

在甚至更具体实施例中，A是独立地选自下组，该组包括：1H-咪唑-2-基、1H-1,2,4- 三唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基及吡啶-2-基。

在其他甚至更具体实施例中，A是独立地选自下组，该组包括：1H-咪唑-2-基、 1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、吡啶-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3- 基、1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3-噁唑-2-基及1,2,4-噁二唑-3-基。

在甚至更具体实施例中，A是独立地选自下组，该组包括：苯并咪唑-2-基及咪唑 -2-基。

在其他甚至更具体实施例中，A是独立地选自下组，该组包括：苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1,3-噻唑-2-基及1,2,4-噻二唑-3-基。

最具体而言，A独立地为苯并咪唑-2-基。

在其他实施例中，最具体而言，A是独立地选自包括苯并咪唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3-基及1,3-噻唑-2-基的组。

在本文中所阐述的所有实施例中，A可经(若适当且化学上可行)0个至4个、具体而言0个至2个、更具体而言0个至2个、甚至更具体而言1个或2个取代基R^A取代，其中 R^A独立地如本文中所阐述实施例中所详细阐述来选择。在某些具体实施例中，噻唑、噁唑、吡唑、吡咯或咪唑基团A是具体而言任选地在4位处经一个R^A取代基取代，三唑基团A是任选地在3位处经R^A取代，吡嗪、三嗪、嘧啶或吡啶基团A是任选地在5位处经R^A取代，且苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑基团A是任选地在5位和/或6位处经 R^A取代，甚至更具体而言任选地在5位处经R^A取代且进一步任选地在6位处经选自包括卤素、甲基、乙基、CF3、CN、NO2、COOH、OH、NH2、NMe2及COOMe的组、更具体而言选自包括卤素、甲基、CF3、CN及OH的组、甚至更具体而言选自包括氟、氯、溴、CF3、CN及OH的组、甚至更具体而言选自包括氟及氯的组、最具体而言氯的基团取代。

在其他某些特定的实施例中，噻唑、噁唑、吡唑、吡咯或咪唑基团A是具体而言任选地在4位处或5经一个R^A取代基取代，三唑基团A是任选地在3位处经R^A取代，吡嗪、三嗪、嘧啶或吡啶基团A是任选地在5位处经R^A取代，且苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑基团A是任选地在5位和/或6位处经R^A取代，或另一选择为在1位处、且进一步任选地在5位或6位处(任何一个均可用)经选自包括卤素、甲基、乙基、CF3、CN、 NO2、COOH、OH、NH2、NMe2及COOMe的组、更具体而言选自包括卤素、甲基、 CF3、CN及OH的组、甚至更具体而言选自包括氟、氯、溴、CF3、CN及OH的组、甚至更具体而言选自包括氟及氯的组、最具体而言氯的基团取代。为完整起见，据说噻二唑及噁二唑基团是任选地在可用于结合的环碳原子处经取代。

在其他更具体实施例中，A是具有式(Ia)的基团

其中

X²是选自包括N及亚乙烯基的组中的基团，这些基团可任选地经一个或两个R^A取代；X³是选自包括C及N的组中的原子，这些原子可任选地经R^A取代；R⁵是选自如本文中针对R^A或R⁵所定义基团的取代基，与X³一起形成单环5员或6员芳基或杂芳基环、具体而言苯环，这些环可任选地经一个或多个R^A取代。

在其他更具体实施例中，A是具有式(Ia)的芳香族基团

其中

X²是选自包括任选地经一个或两个R^A取代的N、S、O、NH、CH、CR^A及亚乙烯基的组，具体而言选自包括N、S、O、NH、CH及CR^A的组；X³是选自包括N、S、NH、 CH及CR^A的组；X⁶是选自包括N、S、O、NH、CH及CR⁵的组，其中R⁵是选自如本文中针对R^A或R⁵所定义基团的取代基，与X³一起形成单环5员或6员芳基或杂芳基环、具体而言苯环，这些环可任选地经一个或多个R^A取代、具体而言在所得吲哚衍生物的5 位或6位处取代，其中具体而言该基团A包括不超过一个选自O及S的原子及总共不超过三个杂原子。

在再其他更具体实施例中，A是具有式(Ib)的基团

其中

X⁴是选自包括含CH及NH的组；X⁴是选自包括CH及单键的组；X³是选自包括C 及N的组中的原子，这些原子可任选地经R^A取代；R⁵是选自如本文中针对R^A或R⁵所定义基团的取代基，与X³一起形成单环5员或6员芳基或杂芳基环、具体而言苯环，这些环可任选地经一个或多个R^A取代。

在再其他更具体实施例中，A是具有式(Ia)的芳香族基团

其中

X⁴是选自包括N、S、O、NH、CH及CR^A的组；X⁵是选自包括CH及单键、具体而言单键的组；X³是选自包括N、S、NH、CH及CR^A的组；X⁶是选自包括N、S、O、 NH、CH及CR⁵的组，其中R⁵是选自如本文中针对R^A或R⁵所定义基团的取代基，与X³一起形成单环5员或6员芳基或杂芳基环、具体而言苯环，这些环可任选地经一个或多个R^A取代、具体而言在所得吲哚衍生物的5位或6位处取代，其中具体而言该基团A包含不超过一个选自O及S的原子及总共不超过三个杂原子。

为解释起见，当R⁵与X³一起形成单环5员或6员芳基或杂芳基环、具体而言苯环，这些环可任选地经一个或多个R^A取代、具体而言在所得吲哚衍生物的5位或6位处取代时，该所得吲哚衍生物的5位或6位是如下文结构中所显示：

在某些实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、NO2、卤素、OH、烃氧基、卤代烃基、烃基、卤代烃氧基、-COOH、-COO-烃基、芳烃基、芳基、-CO-N(烃基)2、-CONH-(烃基)、-CONH-烃基-烃氧基、-CONH-环烃基、-CONH-烃基-杂环烃基、 -NHCO-(烃基)、-NHCO-烃基-烃氧基、-NHCO-环烃基、-NHCO-烃基-杂环烃基、-CO- 杂环烃基-烃基-杂环烃基、-CO-杂环烃基、-SO2-烃基、-S-烃基、-S-芳烃基、-CO-杂芳基、杂芳基、-杂环烃基-烃氧基羰基、-CO-芳基、-S-烃基-COO-烃基、卤代苯基、 NH2、NH(烃基)、N(烃基)、-CO-烃基及-烃基-O-烃基。

在某些实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、NO2、卤素、OH、烃氧基、卤代烃基、烃基、卤代烃氧基、-COOH、-COO-烃基、芳烃基、芳基、-CO-N(烃基)2、-CONH-(烃基)、-CONH-烃基-烃氧基、-CONH-环烃基、-CONH-烃基-杂环烃基、 -NHCO-(烃基)、-NHCO-烃基-烃氧基、-NHCO-环烃基、-NHCO-烃基-杂环烃基、-CO- 杂环烃基-烃基-杂环烃基、-CO-杂环烃基、-SO2-烃基、-S-烃基及-S-芳烃基。

在其他实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、NO2、卤素、OH、烃氧基、卤代烃基、烃基、卤代烃氧基、-COOH、-COO-烃基、芳烃基、芳基、-CO-N(烃基)2、-CONH-(烃基)、-CONH-烃基-烃氧基、-CONH-环烃基、-CONH-烃基-杂环烃基、 -CO-杂环烃基-烃基-杂环烃基、-CO-杂环烃基、-SO2-烃基、-S-烃基及-S-芳烃基。

在更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、NO2、卤素、 OH、烃氧基、卤代烃基、烃基、卤代烃氧基、-COOH、-COO-烃基、芳烃基、芳基、 -CO-N(烃基)2、-CONH-(烃基)、-CONH-烃基-烃氧基、-CONH-环烃基、-CONH-烃基 -杂环烃基、-CO-杂环烃基-烃基-杂环烃基、-CO-杂环烃基、-SO2-烃基、-S-烃基、-S- 芳烃基、-CO-杂芳基、杂芳基、-杂环烃基-烃氧基羰基、-CO-芳基、-S-烃基-COO-烃基、卤代苯基、NH2、NH(烃基)、N(烃基)、-CO-烃基及-烃基-O-烃基。

在更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、NO2、卤素、 OH、烃氧基、卤代烃基、烃基、卤代烃氧基、-COOH、-COO-烃基、芳烃基、芳基、 -CO-N(烃基)2、-CONH-(烃基)、-CONH-烃基-烃氧基、-CONH-环烃基、-CONH-烃基 -杂环烃基、-CO-杂环烃基-烃基-杂环烃基、-CO-杂环烃基、-SO2-烃基、-S-烃基及-S- 芳烃基。

在甚至更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、卤素、OH、 C1-4-烃氧基、C1-4-烃基、C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、-COOH、-COO-(C1-4-烃基)、苄基、苯乙基、苯基、-CO-N(C1-3-烃基)2、-CONH-(C1-3-烃基)、-CONH-(C1-3-烃基)-O(C1-3- 烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、-CONH-(C1-3-烃基)-(C5-6-杂环烃基)、-CO-(C5-6-杂环烃基)-(C1-3-烃基)-(C5-6-杂环烃基)、-CO-(C5-6-杂环烃基)、-SO2(C1-4-烃基)、-S-(C1-4-烃基)、 -S-苄基、-S-(氯苯基甲基)、-S-苯乙基、-CO-(C5-6-杂芳基)、C5-6-杂芳基、-C5-6-杂环烃基-(C1-4-烃氧基羰基)、-CO-苯基、-S-(C1-4-烃基)-COO-(C1-4-烃基)、卤代苯基、NH2、NH(C1-4-烃基)、N(C1-4-烃基)2、-CO-(C1-4-烃基)及-(C1-4-烃基)-O-(C1-4-烃基)。

在甚至更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、卤素、OH、 C1-4-烃氧基、C1-4-烃基、C1-4-卤代烃基、C1-4-卤代烃氧基、-COOH、-COO-(C1-4-烃基)、苄基、苯乙基、苯基、-CO-N(C1-3-烃基)2、-CONH-(C1-3-烃基)、-CONH-(C1-3-烃基)-O(C1-3- 烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、-CONH-(C1-3-烃基)-(C5-6-杂环烃基)、-CO-(C5-6-杂环烃基)-(C1-3-烃基)-(C5-6-杂环烃基)、-CO-(C5-6-杂环烃基)、-SO2(C1-4-烃基)、-S-(C1-4-烃基)、 -S-苄基、-S-(氯苯基甲基)及-S-苯乙基。

在甚至更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、F、Cl、 OH、C1-2-烃氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烃基)、苄基、苯乙基、苯基、 -CO-N(C1-2-烃基)2、-CONH-(C1-2-烃基)、-CONH-(C1-2-烃基)-O(C1-2-烃基)、-CONH-(C3-5- 环烃基)、-CONH-(C1-2-烃基-四氢呋喃基)、-CO-哌嗪基-(C1-2-烃基)-四氢呋喃基、-CO- 吗啉基、-CO-吡咯烷基、-CO-(甲基-哌嗪基)-、-SO2(C1-2-烃基)、-S-(C1-4-烃基)、-S- 苄基、-S-(氯苯基甲基)、-S-苯乙基、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-吗啉-4-基、哌啶-1-基-、4-(C1-2-烃氧基羰基)-哌啶-1-基、C1-2-烃基、C1-2-烃氧基羰基、吗啉-4-基、4-吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-2-烃基)-COO-(C1-2-烃基)、Br、3-氟苯基、NH2、-CO-(C1-2- 烃基)、-S-(C1-2-烃基)及-(C1-2-烃基)-O-(C1-2-烃基)。

在甚至更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、F、Cl、 OH、C1-2-烃氧基、CF3、OCF3、-COOH、-COO-(C1-2-烃基)、苄基、苯乙基、苯基、 -CO-N(C1-2-烃基)2、-CONH-(C1-2-烃基)、-CONH-(C1-2-烃基)-O(C1-2-烃基)、-CONH-(C3-5- 环烃基)、-CONH-(C1-2-烃基-四氢呋喃基)、-CO-哌嗪基-(C1-2-烃基)-四氢呋喃基、-CO- 吗啉基、-CO-吡咯烷基、-CO-(甲基-哌嗪基)-、-SO2(C1-2-烃基)、-S-(C1-4-烃基)、-S- 苄基、-S-(氯苯基甲基)及-S-苯乙基。

在甚至更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、F、Cl、-SO2Me、 -OMe、CF3、-CO-NMe2、-CO-哌嗪-1,4-基-CH2-四氢呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-吗啉 -1-基、3-甲氧基苯基、OCF3、-COOMe、OH、-CONH-Me、-SMe、-CO-吡咯烷-1-基、 -CONH-CH2-CH2-OMe、-S-iPr、-CONH-环丙基、-CO-(4-甲基-哌嗪-1-基)-、-S-nPr、 -COOH、-S-苄基、-S-(4-氯苯基甲基)、-S-iBu、-CONH-CH2-四氢呋喃-2-基、苯乙基、 -S-苯乙基、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-吗啉-4-基、哌啶-1-基-、4-乙氧基羰基-哌啶-1-基、甲基、乙氧基羰基、吗啉-4-基、4-吡啶基、-CO-苯基、-S-CH2-COO-Et、 Br、3-氟苯基、NH2、乙酰基、-S-Me及-CH2-OMe。

在甚至更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、CN、F、Cl、-SO2Me、 -OMe、CF3、-CO-NMe2、-CO-哌嗪-1,4-基-CH2-四氢呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-吗啉 -1-基、3-甲氧基苯基、OCF3、-COOMe、OH、-CONH-Me、-SMe、-CO-吡咯烷-1-基、 -CONH-CH2-CH2-OMe、-S-iPr、-CONH-环丙基、-CO-(4-甲基-哌嗪-1-基)-、-S-nPr、 -COOH、-S-苄基、-S-(4-氯苯基甲基)、-S-iBu、-CONH-CH2-四氢呋喃-2-基、苯乙基及-S-苯乙基。

在其他具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、-SO2(C1-4-烃基)、-CO-N(C1-4-烃基)2、-CO-NH(C1-4-烃基)、-CO-NH2、-CO-(C5-6-杂环烃基)-C1-4-烃基-(C5-6- 杂环烃基)、-COO-(C1-4-烃基)、-CO-(C5-6-杂环烃基)、-CONH-C1-4-烃基-O(C1-4-烃基)、 -CONH-C1-4-烃基-(C5-6-杂芳基)、卤素、C1-4-卤代烃基、3-(C1-4-烃氧基)-芳基、C1-4-卤代烃氧基、-CONH-(C1-4-烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、-(C5-6-杂环烃基)-(C1-4-烃基)、 C5-6-杂芳基及-CO-(C1-4-烃基)-(C5-6-杂环烃基)、-CO-(C5-6-杂芳基)、-CO-(C5-6-杂环烃基)、-(C5-6-杂环烃基)-(C1-4-烃氧基羰基)、C1-4-烃基、C1-4-烃氧基羰基、-CO-苯基、 -S-(C1-4-亚烃基)-COO-(C1-4-烃基)及C1-4-烃氧基。

在其他具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、-SO2(C1-4-烃基)、 -CO-N(C1-4-烃基)2、-CO-NH(C1-4-烃基)、-CO-NH2、-CO-(C5-6-杂环烃基)-C1-4-烃基-(C5-6- 杂环烃基)、-COO-(C1-4-烃基)、-CO-(C5-6-杂环烃基)、-CONH-C1-4-烃基-O(C1-4-烃基)、-CONH-C1-4-烃基-(C5-6-杂芳基)、卤素、C1-4-卤代烃基、3-(C1-4-烃氧基)-芳基、C1-4-卤代烃氧基、-CONH-(C1-4-烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、(C5-6-杂环烃基)-(C1-4-烃基)、 C5-6-杂芳基及-CO-(C1-4-烃基)-(C5-6-杂环烃基)。

在其他更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、-SO2(C1-4-烃基)、 -CO-N(C1-4-烃基)2、-CO-哌嗪-1,4-基-C1-4-烃基-四氢呋喃-2-基、-COO-(C1-4-烃基)、-CO- 吗啉-1-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CONH-C1-4-烃基-O(C1-4-烃基)、-CONH-C1-4-烃基-四氢呋喃-2-基、卤素、C1-4-卤代烃基、3-(C1-4-烃氧基)-苯基、C1-4-卤代烃氧基、-CONH-(C1-4- 烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、4-(C1-4-烃基)-哌嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基、 -CO-(4-[C1-4-烃基]-哌嗪-1-基)、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-吗啉-4-基、哌啶-1-基-、4-C1-4-烃氧基羰基-哌啶-1-基、C1-4-烃基、C1-4-烃氧基羰基、吗啉-4-基、4- 吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-4-亚烃基)-COO-(C1-4-烃基)及C1-4-烃氧基。

在其他更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、-SO2(C1-4-烃基)、 -CO-N(C1-4-烃基)2、-CO-哌嗪-1,4-基-C1-4-烃基-四氢呋喃-2-基、-COO-(C1-4-烃基)、-CO- 吗啉-1-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CONH-C1-4-烃基-O(C1-4-烃基)、-CONH-C1-4-烃基-四氢呋喃-2-基、卤素、C1-4-卤代烃基、3-(C1-4-烃氧基)-苯基、C1-4-卤代烃氧基、-CONH-(C1-4- 烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、4-(C1-4-烃基)-哌嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基及 -CO-(4-[C1-4-烃基]-哌嗪-1-基)。

在其他甚至更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、-SO2(C1-2- 烃基)、-CO-N(C1-2-烃基)2、-CO-哌嗪-1,4-基-C1-2-烃基-四氢呋喃-2-基、-COO-(C1-2-烃基)、-CO-吗啉-1-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CONH-C1-2-烃基-O(C1-2-烃基)、-CONH-C1-2- 烃基-四氢呋喃-2-基、卤素、C1-2-卤代烃基、3-(C1-2-烃氧基)-苯基、C1-4-卤代烃氧基、 -CONH-(C1-4-烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、4-(C1-4-烃基)-哌嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基、-CO-(4-[C1-4-烃基]-哌嗪-1-基)、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-吗啉-4- 基、哌啶-1-基-、4-C1-2-烃氧基羰基-哌啶-1-基、C1-2-烃基、C1-2-烃氧基羰基、吗啉-4- 基、4-吡啶基、-CO-苯基、-S-(C1-2-亚烃基)-COO-(C1-2-烃基)及C1-2-烃氧基。

在其他甚至更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：H、-SO2(C1-2- 烃基)、-CO-N(C1-2-烃基)2、-CO-哌嗪-1,4-基-C1-2-烃基-四氢呋喃-2-基、-COO-(C1-2-烃基)、-CO-吗啉-1-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CONH-C1-2-烃基-O(C1-2-烃基)、-CONH-C1-2- 烃基-四氢呋喃-2-基、卤素、C1-2-卤代烃基、3-(C1-2-烃氧基)-苯基、C1-4-卤代烃氧基、 -CONH-(C1-4-烃基)、-CONH-(C3-5-环烃基)、4-(C1-4-烃基)-哌嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基及-CO-(4-[C1-4-烃基]-哌嗪-1-基)。

在其他甚至更具体实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：-SO2Me、 -CO-NMe2、-CO-哌嗪-1,4-基-CH2-四氢呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-吗啉-1-基、-CO- 吡咯烷-1-基、-CONH-(CH2)2-OMe、-CONH-CH2-四氢呋喃-2-基、Cl、CF3、H、3-甲氧基苯基、OCF3、-CONH-Me、-CONH-环丙基、4-甲基-哌嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基、-CO-(4-乙基-哌嗪-1-基)、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-吗啉-4-基、哌啶-1-基-、4-乙氧基羰基-哌啶-1-基、甲基、乙氧基羰基、吗啉-4-基、4-吡啶基、-CO- 苯基、-S-CH2-COO-Et及甲氧基。

在其他甚至更特定实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：-SO2Me、 -CO-NMe2、-CO-哌嗪-1,4-基-CH2-四氢呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-吗啉-1-基、-CO- 吡咯烷-1-基、-CONH-(CH2)2-OMe、-CONH-CH2-四氢呋喃-2-基、Cl、CF3、H、3-甲氧基苯基、OCF3、-CONH-Me、-CONH-环丙基、4-甲基-哌嗪-1-基、3-吡啶基、2-呋喃基及-CO-(4-乙基-哌嗪-1-基)。

在其他特定实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：-SO2(C1-4-烃基)、 -CO-N(C1-4-烃基)2、-CO-NH(C1-4-烃基)、-CO-NH2、-CO-(C5-6-杂环烃基)-C1-4-烃基-(C5-6- 杂环烃基)、-COO-(C1-4-烃基)、-CO-(C5-6-杂环烃基)、-CONH-C1-4-烃基-O(C1-4-烃基)、 -CONH-C1-4-烃基-(C5-6-杂芳基)、H、-CO-(C5-6-杂芳基)、-(C5-6-杂环烃基)、C1-4-烃基氧基羰基取代的C5-6-杂环烃基及C1-4-烃基。

在其他特定实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：-SO2(C1-4-烃基)、 -CO-N(C1-4-烃基)2、-CO-NH(C1-4-烃基)、-CO-NH2、-CO-(C5-6-杂环烃基)-C1-4-烃基-(C5-6- 杂环烃基)、-COO-(C1-4-烃基)、-CO-(C5-6-杂环烃基)、-CONH-C1-4-烃基-O(C1-4-烃基) 及-CONH-C1-4-烃基-(C5-6-杂芳基)。

在其他更特定实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：-SO2(C1-4-烃基)、 -CO-N(C1-4-烃基)2、-CO-哌嗪-1,4-基-C1-4-烃基-四氢呋喃-2-基、-COO-(C1-4-烃基)、-CO- 吗啉-1-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CONH-C1-4-烃基-O(C1-4-烃基)、-CONH-C1-4-烃基-四氢呋喃-2-基、H、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-吗啉-4-基、哌啶-1-基-4-C1-4-烃基氧基羰基-哌啶-1-基及C1-4-烃基。

在其他更特定实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：-SO2(C1-4-烃基)、 -CO-N(C1-4-烃基)2、-CO-哌嗪-1,4-基-C1-4-烃基-四氢呋喃-2-基、-COO-(C1-4-烃基)、-CO- 吗啉-1-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CONH-C1-4-烃基-O(C1-4-烃基)及-CONH-C1-4-烃基-四氢呋喃-2-基。

在其他甚至更特定实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：-SO2(C1-2-烃基)、 -CO-N(C1-2-烃基)2、-CO-哌嗪-1,4-基-C1-2-烃基-四氢呋喃-2-基、-COO-(C1-2-烃基)、-CO- 吗啉-1-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CONH-C1-2-烃基-O(C1-2-烃基)、-CONH-C1-2-烃基-四氢呋喃-2-基、H、-CO-噻吩-2-基、-CO-吡咯-2-基、-CO-吗啉-4-基、哌啶-1-基-4-C1-2-烃基氧基羰基-哌啶-1-基及C1-2-烃基。

在其他甚至更特定实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：-SO2(C1-2-烃基)、 -CO-N(C1-2-烃基)2、-CO-哌嗪-1,4-基-C1-2-烃基-四氢呋喃-2-基、-COO-(C1-2-烃基)、-CO- 吗啉-1-基、-CO-吡咯烷-1-基、-CONH-C1-2-烃基-O(C1-2-烃基)及-CONH-C1-2-烃基-四氢呋喃-2-基。

在其他甚至更特定实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：-SO2Me、 -CO-NMe2、-CO-哌嗪-1,4-基-CH2-四氢呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-吗啉-1-基、-CO- 吡咯烷-1-基、-CONH-(CH2)2-OMe、-CONH-CH2-四氢呋喃-2-基、H、-CO-噻吩-2-基、 -CO-吡咯-2-基、-CO-吗啉-4-基、哌啶-1-基-4-乙氧基羰基-哌啶-1-基及甲基。

在其他甚至更特定实施例中，R^A是独立地选自下组，该组包括：-SO2Me、 -CO-NMe2、-CO-哌嗪-1,4-基-CH2-四氢呋喃-2-基、-COO-Et、-CO-吗啉-1-基、-CO- 吡咯烷-1-基、-CONH-(CH2)2-OMe及-CONH-CH2-四氢呋喃-2-基。

在某些实施方式中，R’是独立地选自下组，该组包括：H、C1-6-烃基、C1-6-卤代烃基、苯基、萘基、C5-6-杂芳基、C3-7-环烃基及C4-7-杂环烃基。

在某些实施方式中，R’是独立地选自下组，该组包括：H、C1-6-烃基、C1-6-卤代烃基、苯基、萘基、C5-6-杂芳基、C3-7-环烃基及C4-7-杂环烃基。

在更特定实施例中，R’是独立地选自下组，该组包括：H、C1-4-烃基、C1-4-卤代烃基、苯基、包含1个至3个独立地选自包括N、O及S的组中的杂原子的C5-6-杂芳基、 C3-7-环烃基及包含1或2个独立地选自包括N、O及S的组中的杂原子的C4-7-杂环烃基。

在甚至更特定实施例中，R’是独立地选自下组，该组包括：H、C1-4-烃基、C1-3- 卤代烃基、苯基、包含1个或2个独立地选自包括N、O及S的组中的杂原子的C5-6-杂芳基、C3-6-环烃基及包含1个或2个独立地选自包括N、O及S的组中的杂原子的C5-6-杂环烃基。

在甚至更特定实施例中，R’是独立地选自下组，该组包括：H、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、第三丁基、CF3、苯基、吡啶、嘧啶、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、吡唑、咪唑、异噻唑、异噁唑、噻唑、噁唑、C3-6-环烃基、硫吗啉、吗啉、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、吡咯啉、二氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢吡喃、吡唑啉、吡唑啶、咪唑啉、咪唑啶、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑啉、噻唑烷、噁唑啉、噁唑啉及噁唑烷。

在甚至更特定实施例中，R’是独立地选自下组，该组包括：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、四氢呋喃、四氢噻吩、苯基、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、环丙基、环丁基、环戊基、CF3、噻吩基、吡咯及哌啶。

在甚至更具体实施例中，R’是独立地选自下组，该组包括：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、四氢呋喃、四氢噻吩、苯基、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、环丙基、环丁基、环戊基及CF3。

在甚至更具体实施例中，R’是独立地选自下组，该组包括：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、四氢呋喃、苯基、吡咯烷、哌嗪、吗啉、环丙基、CF3、噻吩基、吡咯及哌啶。

在甚至更具体实施例中，R’是独立地选自下组，该组包括：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、四氢呋喃、苯基、吡咯烷、哌嗪、吗啉、环丙基及CF3。

前述烃基、芳基、杂芳基、环烃基及杂环烃基中的任一者(包括其任一特定或否则其他指定实施例(例如对于烃基而言：C1-6-烃基、异丙基、甲基等))可独立地经一个或多个、具体而言1个至3个、更具体而言一个或两个取代基R”取代，其中R”是独立地选自下组，该组包括：C1-4-烃基、卤素、C1-4-卤代烃基、OH、C1-4-烃氧基、 C1-4-卤代烃氧基、-NO2、-CN、-NH2、-N(C1-4-烃基)2、-NH(C1-4-烃基)、-NHCO(C1-4- 烃基)、-CONH2、-CONH(C1-4-烃基)、-CO(C1-4-烃基)、-COH、-COO(C1-4-烃基)、-COOH 及-CN。

在某些实施例中，R”是独立地选自下组，该组包括：H、C1-3-烃基、氯、氟、溴、 C1-3-卤代烃基、OH、C1-3-烃氧基、C1-3-卤代烃氧基、-NH2、-N(C1-3-烃基)2、-NH(C1-3- 烃基)、-NHCO(C1-3-烃基)、-CONH2、-CONH(C1-3-烃基)、-CO(C1-3-烃基)、-COH、 -COO(C1-3-烃基)、-COOH及-CN。

在更具体实施例中，R”是独立地选自下组，该组包括：C1-3-烃基、氯、氟、溴、 CF3、OH、OMe、OEt、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-N(Et)2、-NH-Me、-NH-Et、-NH-iPr、 -NHCO-Me、-CONH2、-CONH-Me、-CONH-Et、-CONH-iPr、乙酰基、-COO-Me、 -COO-Et、-COOH及-CN。

在甚至更具体实施例中，R”是独立地选自下组，该组包括：甲基、氯、氟、CF3、 OH、OMe、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-N(Et)2、-NHCO-Me、乙酰基、-COO-Me、-COOH 及-COOEt。

在甚至更具体实施例中，R”是独立地选自下组，该组包括：甲基、氯、氟、CF3、 OH、OMe、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-N(Et)2、-NHCO-Me、乙酰基、-COO-Me及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R”是独立地选自下组，该组包括：氯、氟、CF3、OH、 OMe、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-NHCO-Me、乙酰基、-COO-Me、-COOH、-COOEt 及甲基。

在甚至更具体实施例中，R”是独立地选自下组，该组包括：氯、氟、CF3、OH、 OMe、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-NHCO-Me、乙酰基、-COO-Me及-COOH。

在甚至更具体实施例中，R”是独立地选自下组，该组包括：H、氯、氟、CF3、 OH、OMe、OCF3、-NH2、-N(Me)2、-COOEt及甲基。

在甚至更具体实施例中，R”是独立地选自下组，该组包括：氯、氟、CF3、OH、 OMe、OCF3、-NH2及-N(Me)2。

具体而言，取代基R”未经进一步取代。

在具体实施例中，本发明化合物是选自包含本文在实例部分中所阐述的化合物1 至48的组。

在特定实施例中，本发明化合物是选自包含本文在实例部分中所阐述的化合物1 至82的组。

在特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、17、18、19、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30、31、34、35、37、38、39、40、41、42、44、45、46、 47及48至71。

在更特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物1、2、3、4、6、7、8、9、10、14、17、18、19、21、22、23、24、 25、27、28、30、34、35、38、39、40、41、42、45、46、47及48至65。

在甚至更特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物1、3、6、7、8、9、10、19、22、23、25、30、35、38、42、45、 47及48至51。

在另一特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、 20、21、22、23、24、25、30、31、33、34、35、36、37、38、39、40、41、45、46 及47。

在另一更特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、19、22、23、 25、35、41、45、46及47。

在另一甚至更特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物3、7、8、9、10、22、23及35。

在另一甚至更特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物11、42、45、46、47、50、54、55及62。

在特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、14、17、18、19、21、22、23、24、 25、26、27、28、29、30、31、34、35、37、38、39、40、41、42、44、45、46及47。

在更特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物1、2、3、6、7、8、9、10、14、17、18、19、21、22、23、24、25、 27、28、30、34、35、38、39、40、41、42、45、46及47。

在甚至更特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物1、3、6、7、8、9、10、19、22、23、25、30、35、38、42、45 及47。

在另一特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、 20、21、22、23、24、25、30、31、33、34、35、36、37、38、39、40、41、45、46 及47。

在另一更特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、19、22、23、25、35、41、45、46及47。

在另一甚至更特定实施例中，本发明化合物是选自下组，该组包括：本文在实例部分中所阐述的化合物3、7、8、9、10、22、23及35。

本文中所使用的「环原子」代表为环或环系统的环状结构的一部分的原子，其中此定义不包括键结至环或环系统的氢原子或取代基。例如，吡啶基团包含6个环原子，即1个N原子及5个C原子。

以下定义意欲进一步定义在本发明上下文中所使用的某些术语。若本文所用的特定术语未明确地加以定义，则该术语不应理解为不确定。而是，这些属应根据其如本发明所属领域、具体而言在有机化学、医药科学及药品领域内的技术人员所通常理解的含义来理解。

在本发明的上下文中，且出于易读性的原因，诸如“烃基”、“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烃基”、“杂环基”等(取决于各别特定上下文)化学基团名称意欲包括末端基团及常称为“亚……”基团(例如“亚烃基”、“亚芳基”等)的连接基团。此外，在本发明的上下文中，后缀“-基”在许多情形下省略，此不应理解为将包含该后缀的化学名称自不包含该后缀的化学名称划定界限；例如“呋喃基(furyl)”、“呋喃基(furanyl)”及“呋喃”意欲可互换使用。

本文中所使用的术语“X¹-唑部分”是指下文化学实体，其为本发明式(I)的一部分：

本文中所使用的烃基具体而言涵盖烷基、烯基、炔基，其中烷基意指完全饱和烃链，烯基意指包含至少一个碳-碳双键的烃链，炔基意指包含至少一个碳-碳三键的烃链(包括包含一个或多个碳-碳双键及至少一个碳-碳三键的烃链)。在本发明的上下文中，若未另外说明，则具体而言烷基表示直链或具支链C1-C6-烷基、更具体而言直链或具支链C1-C5-烷基、甚至更具体而言直链或具支链C1-C4-烷基；若未另外说明，则具体而言烯基表示直链或具支链C2-C6-烯基、更具体而言直链或具支链C2-C4-烯基、甚至更具体而言乙烯基；且若未另外说明，则具体而言炔基表示直链或具支链C2-C6- 炔基、更具体而言直链或具支链C2-C4-炔基、甚至更具体而言乙炔基。在某些具体实施例中，烃基是选自下组，该组包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、乙烯基、乙炔基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、-C≡C-CH3及-CH2-C≡CH。上文所定义的烃基、烷基、烯基及炔基(包括作为实例及其特定或另外进一步定义的实施例所列举的基团)是任选地经一个或多个取代基R”取代。

本文中所使用的术语“芳基”具体而言表示芳香族单环或多环烃环系统，其可任选地融合至一个或多个环烃基或杂环烃基环，且其中芳基中的环原子总数为6个至 14个、具体而言6个至10个、更具体而言6个。该芳基与中心部分的附接点可位于芳香族单环或多环烃环系统上或任选地经融合的环烃基或杂环烃基环上。芳基的实例为苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢茚基、1,5- 二氢-s-二环戊二烯并苯、1,6-二氢-as-二环戊二烯并苯、1H-环戊并[a]萘基及1H-环戊并[b]萘基、非那烯基、菲基、蒽基、1,6-二氢并环戊二烯基、1,6a-二氢并环戊二烯基、 1,2,3,4-四氢蒽基、1,2,3,4-四氢菲基、2,3-二氢-1H-环戊并[a]萘基、2,3-二氢-1H-环戊并 [b]萘基、2,3-二氢-1H-非那烯基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基-1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢苯并[b] 噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、色烷基、吲唑啉基及吲哚啉基。在具体实施例中，芳基为苯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、2,3- 二氢苯并呋喃基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，更具体而言苯基。上文中所定义的芳基(包括作为实例及其特定或另外进一步定义的实施例所列举的基团)是任选地经一个或多个取代基R”取代。

本文中所使用的术语“卤代苯基”具体而言表示经一个或多个卤素原子、具体而言经一个卤素原子取代的苯基。

本文中所使用的术语“杂芳基”具体而言表示芳香族单环或多环烃环系统，其中一个或多个碳原子是经独立地选自包括O、N及S的组的杂原子置换，其中该芳香族单环或多环烃环系统可任选地融合至一个或多个环烃基或杂环烃基环，且其中杂芳基中的环原子总数为5个至14个、具体而言5个至10个、更具体而言5个或6个。该杂芳基与中心部分的附接点可位于单环或多环芳香族烃环系统上或任选地经融合的环烃基或杂环烃基环上。杂芳基的实例为呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯-2-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4- 噻二唑-3-基、苯并噻吩-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、喹啉-2-基、、噻唑-2- 基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、异噁唑-3-基、 1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,5-噁二唑-4-基、1,2,3- 噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑 -3-基、1,2,5-噻二唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、吡咯-1-基、吡咯-3- 基、吡唑-1-基、嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-8-基、嘌呤-9-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4- 基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4- 三唑-3-基、呋喃-2-基、苯并[b]呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、异吲哚-1-基、异吲哚-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、嘌呤-2-基。在具体实施例中，杂芳基是选自下组，该组包括：呋喃-2-基、噻吩-3-基、嘧啶-2-基或嘧啶-6-基及吡啶-4- 基。在其他具体实施例中，杂芳基是选自下组，该组包括：呋喃-2-基、噻吩-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-6-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-苯并[d] 咪唑-2-基、吡啶-2-基、1H-咪唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1,3-噻唑-2- 基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3-噁唑-2-基及1,2,4- 噁二唑-3-基。

上文所定义的杂芳基(包括作为实例及其特定或另外进一步定义的实施例所列举的基团)是任选地经一个或多个取代基R”取代。

本文中所使用的术语“环烃基”具体而言表示非芳香族、单环或多环完全饱和或部分不饱和烃环系统。该环烃基具体而言为单环或二环烃基、更具体而言单环烃基。该环烃基具体而言为完全饱和的。该环烃基具体而言包含3个至10个碳原子、更具体而言3个至7个、甚至更具体而言3个至6个碳原子。甚至更具体而言，该环烃基是选自下组，该组包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-降莰基(norbonryl)、 2-降莰基、7-降莰基、1-金刚烷基及2-金刚烷基，甚至更具体而言该环烃基为环己基。上文所定义的环烃基(包括作为实例及其特定或另外进一步定义的实施例所列举的基团)是任选地经一个或多个取代基R’取代，且环碳原子中的0个、1个或2个、具体而言0个或1个、更具体而言0个是经由双键附接至氧原子以形成羰基。

本文中所使用的术语“杂环烃基”具体而言表示非芳香族单环或多环完全饱和或部分不饱和烃环系统，其中环碳原子中的一个或多个、具体而言1个至3个、更具体而言1个或2个是经独立地选自N、O或S的杂原子置换。该杂环烃基具体而言为单环或二环杂环烃基、更具体而言单环杂环烃基。该杂环烃基具体而言为完全饱和的。该杂环烃基具体而言为5员至10员单环或多环系统、更具体而言5员至7员单环环系统、甚至更具体而言5员或6员单环环系统。甚至更具体而言，该杂环烃基是选自下组，该组包括：吗啉基、哌啶基、吡咯烷基及哌嗪基。上文所定义的杂环烃基(包括作为实例及其特定或另外进一步定义的实施例所列举的基团)是任选地经一个或多个如上文所阐述的取代基R’取代，且环碳原子中的0个、1个或2个、具体而言0个或1个、更具体而言0个是经由双键附接至氧原子以形成羰基。

本文中所使用的术语“卤代”或“卤素”具体而言独立地表示氟、氯、溴或碘、更具体而言溴、氯或氟、甚至更具体而言氯或氟。

本文中所使用的术语“卤代烃基”表示其中烃链上的氢原子中的一个或多个、具体而言至少一半、更具体而言所有是经卤素原子置换的烃基。卤代烃基具体而言是选自下组，该组包括：-C(R¹⁰)3、-CH2-C(R¹⁰)3、-C(R¹⁰)2-CH3、-C(R¹⁰)2-C(R¹⁰)3、 -C(R¹⁰)2-CH(R¹⁰)2、-CH2-CH(R¹⁰)2、-CH(R¹⁰)-C(R¹⁰)3、-CH(R¹⁰)-CH3及-C2H4-C(R¹⁰)3，更具体而言-C(R¹⁰)3，其中R¹⁰代表卤素、具体而言F。更具体卤代烃基为-CF3、-CH2CF3及CF2Cl。

本文中所使用的术语“烃氧基”表示O-烃基，该烃基是如上文所定义来定义。烃氧基具体而言是选自包括甲氧基及乙氧基的组。

本文中所使用的术语“烃基硫基”表示-S-烃基，该烃基是如上文所定义。

本文中所使用的术语“卤代烃氧基”表示O-卤代烃基，卤代烃基是如上文所定义来定义。卤代烃氧基具体而言是选自下组，该组包括：-OC(R¹⁰)3、-OCR¹⁰(R^10’)2、 -OCH2-C(R¹⁰)3及-OC2H4-C(R¹⁰)3，其中R¹⁰、R^10’代表F、Cl、Br或I、具体而言F。

本文中所使用的术语“烃基氨基”表示NH-烃基或N-二烃基，该烃基是如上文所定义。

本文中所使用的术语“芳基烃基”或“芳烃基”具体而言表示直链或具支链C1-C6- 烃基、更具体而言C1-4-烃基、甚至更具体而言C1-2-烃基、甚至更具体而言甲基，其中“烃基”是如本文中所定义经至少一个、具体而言确切地一个上文所定义的芳基取代。实例性芳基烃基包括苯乙烯基、苄基、苯基乙基，具体而言芳基烃基为苯乙烯基或苄基，具体而言任选地如上文针对芳基所定义在其苯基部分处经取代。

若从分子稳定性和/或化学价规则的观点来看在化学上可行，如本文中(例如在“杂芳基”及“杂环”的上下文中)所定义的氮杂原子可包括N-氧化物。

若从在生理条件下的分子稳定性和/或化学价规则的观点来看在化学上可行，如本文中(例如在“杂芳基”及“杂环”的上下文中)所定义的硫杂原子的定义可分别包括氧化硫和/或二氧化硫。

为完整起见，提及“吗啉-4-羰基”是基团-CO-吗啉-4-基。

本文中所使用的术语“经……取代”(“substituted with”或“substituted by”)意指一个或多个连接至化学基团或实体的碳原子或杂原子的氢原子是分别经取代基交换；例如经取代芳基包含4-羟基苯基，其中苯基的4位中的H-原子是经羟基交换。欲经置换的该或这些氢原子可附接至碳原子或杂原子，且可在具体式中(例如在-NH- 基团中)明确显示，或可未明确显示但本质上存在于(例如)常用于表示(例如)烃的典型“链”记号中。本领域内技术人员将容易理解，具体而言不包括这些取代基或取代基模式，此导致经由本技术领域内已知的合成方法不稳定和/或不可得的化合物。

除非另外指定，否则提及本发明化合物的内容包括如本文中所阐述的其药学上可接受的衍生物、溶剂化物或盐以及这些药学上可接受的衍生物的盐或溶剂化物及这些盐的溶剂化物。

本文中所使用的术语本发明化合物的“药学上可接受的衍生物”是(例如)该化合物的前药，其中以下基团中的至少一者是如下文中所指定来衍生：羧酸基团是衍生成酯，羟基是衍生成酯，羧酸是衍生成酰胺，胺是衍生成酰胺，羟基是衍生成磷酸酯。

如本文中所使用，所使用的与本发明化合物相关的术语“互变异构体”具体而言包括关于经取代苯并咪唑基团通常形成的互变异构体。作为说明，显示如本发明化合物中所存在的实例性经取代苯并咪唑部分的两个互变异构体形式：

本发明化合物应理解为包含其所有互变异构体形式，即使本文中所阐述式(包括式(I))中未明确显示。在此说明书通篇中，每当化学式(一般或其他形式)揭示如上文实例性说明的左手侧上所显示具有在1位处未经取代的1H-苯并咪唑部分的化合物时，该化学式应理解为亦隐含地是指其中苯并咪唑部分是经互变异构以形成如上文实例性说明的右手侧上所显示的结构的化合物。

本文中所定义的具有式(I)化合物应理解为除非另外指定，否则在适用情况下涵盖这些化合物的所有立体异构体。本文中所适用的术语“立体异构体”是指如通过相应IUPAC规则所定义可经R-构型或S-构型的具有至少一个立体中心的化合物，并如本领域内技术人员所通常理解涵盖镜像异构体及非镜像异构体。必需理解，在具有一个以上立体中心的化合物中，每一个别立体中心可彼此独立地经R-构型或S-构型。本文中所适用的术语“立体异构体”亦是指本文中所阐述的这些化合物与任选地活性酸或碱的盐。

在本发明中，本发明化合物的盐在具体实施例中为本发明化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐为本领域内技术人员通常认为适于医学应用的这些盐，例如此乃因其对可用这些盐治疗或产生在各别治疗内可耐受的副效应的受试者无害。通常，这些药学上可接受的盐为认为诸如以下等管理机构可接受的这些盐：美国食品与药物管理局(US Food and Drug Administration，FDA)、欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA)或日本劳动和福利健康部医药与医疗器材局(Japanese Ministry of Health,Labor and Welfare Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)。然而，本发明原则上亦涵盖本身在药学上不可接受的本发明化合物的盐，例如在本发明化合物或其生理功能衍生物的产生中作为中间物或在本发明化合物或其生理功能衍生物的药理上可接受的盐的产生中作为中间物。

在每一情形下，本领域内技术人员可容易确定某一本发明化合物或其药学上可接受的衍生物是否可形成盐，即该本发明化合物或其药学上可接受的衍生物或溶剂化物是否具有可携带正或负电荷的基团(例如氨基、羧酸基团等)。

本文中所使用的“溶剂化物”是在一种或多种本发明化合物(或其药学上可接受的衍生物或盐)与一种或多种溶剂分子的间形成的呈晶态形式的复合物。在某些实施例中，这些溶剂化物为1:2、2:1或1:1、更具体而言1:1化学计量复合物。此外，在某些实施例中，复合物、这些溶剂化物是与选自包括以下的组中的溶剂形成：水、甲醇、乙醇或丙醇、具体而言水、甲醇或乙醇、更具体而言水(后者通常亦以术语“水合物”已知)。

除非另外指定，否则本文中所使用的术语“室温”(“room temperature”、“rt”或“r.t.”)是指约25℃的温度。

本文中所使用的术语“稳定”具体而言是指当将化合物在约-80℃至约+40℃、更具体而言约-80℃至+25℃的温度下时在不存在光、水分或其他化学反应性条件的情况下存储至少1周、更具体而言至少1个月、甚至更具体而言至少6个月、甚至更具体而言至少1年时化学结构不发生改变的化合物；和/或在IUPAC标准条件下并在不存在光、水分或其他化学反应性条件的情况下维持其结构完整性的时间足以用于向患者进行治疗性或预防性给予(即至少1周)的化合物。在此上下文中稳定意味着在前述条件及时期下并与时间点0(即当产生其时)相比，杂质的量已增加小于2％、具体而言小于1％、更具体而言小于0.5％，此可通过(例如)分析型HPLC或LC-MS或诸如此类来测定。如上文所阐述不稳定的化合物通常应视为不涵盖于本发明内。具体而言，认为在IUPAC标准条件下在小于1天的时期内自发地分解的这些化合物并非稳定化合物。本领域内技术人员基于在其专门领域中的一般知识将容易认识到何种化合物及何种取代模式产生稳定化合物。

本文中所使用的术语“治疗”包括完全或部分治愈疾病、预防疾病、缓和疾病或终止给定疾病的进展。

本文中所使用的术语“药剂”包括欲以纯形式向受试者给予的本文中所阐述的具有式(I)化合物、其药理上可接受的盐或生理功能衍生物，以及包含适于向受试者给予的至少一种本发明化合物、其药理上可接受的盐或生理功能衍生物的组合物。

本发明化合物及其药理上可接受的盐及生理功能衍生物可作为治疗剂本身、作为与彼此的混合物或具体而言以药物制剂或组合物的形式向动物、具体而言向哺乳动物、且具体而言向人类给予，这些药物制剂或组合物允许经肠(例如经口)或非经肠给予且除(例如)一种或多种选自包括常规佐剂、医药上无害的赋形剂、载体、缓冲液、稀释剂、和/或其他常规医药辅助剂的组的组分以外包含治疗有效量的至少一种本发明化合物或其盐或生理功能衍生物作为活性成分。

本发明的药物组合物、医学用途及治疗方法可包含施加或纳入一种以上本发明化合物。

包含本发明化合物或药学上可接受的盐或生理功能衍生物的药物组合物可任选地包含一种或多种并非本发明的具有式(I)化合物的其他治疗活性物质。本文中所使用的术语“治疗活性物质”指定在给予时可在受试者中诱导医学效应的物质。该医学效应可包括本文中针对本发明的具有式(I)化合物所阐述的医学效应，但亦可在欲与本发明化合物共给予的治疗活性物质的情形下包括其他医学效应，例如止痛、抗炎、止吐。

术语“药学上可接受的”为本领域内技术人员所熟知且通常意指各实体对给予实体或包含实体的组合物的受试者无害，该实体稳定但该实体与药物组合物的其他成分化学上兼容(即非反应性)。

本发明的包含至少一种本发明化合物或其药理上可接受的盐或生理功能衍生物的药剂及药物组合物包括适于经口、直肠、枝气管、鼻、局部、颊、舌下、阴道或非经肠(包括经皮、皮下、肌内、肺内、血管内、颅内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给予的那些、或呈适于通过吸入或吹入给予(包括粉末及液体气溶胶给予)或通过控制释放(例如持续释放、pH控制释放、延迟释放、重复作用释放、持久释放、延长释放)系统的形式的那些。控制释放系统的适宜实例包括含有本发明化合物的固体疏水聚合物的半渗透基质，这些基质可呈成形制品(例如膜或微胶囊)或胶质药物载体(例如聚合物纳米粒子)或控制释放固体剂型(例如核心片剂或多层片剂)的形式。

包含本发明化合物的药剂或药物组合物的产生及其应用可根据从业医师所熟知的方法来实施。

用于制备包含本发明化合物、其药理上可接受的盐或生理功能衍生物的药物组合物或药剂的药学上可接受的载体可为固体或液体。包含本发明化合物、其药理上可接受的盐或生理功能衍生物的固体形式药物组合物包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、药囊、栓剂及可分散颗粒。固体载体可包含一种或多种物质，其亦可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、黏合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊封材料。

在粉末中，载体是与微细活性组分混合的微细固体。在片剂中，该活性组分与具有所需黏合性质的载体以适宜比例混合并压实成期望形状及大小。可对压片混合物进行制粒、筛分并压制或直接压制。适宜载体包括(但不限于)碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂及诸如此类。术语配置品意欲包括活性组分与作为载体提供胶囊的囊封材料的混合物，在胶囊中该活性化合物(与其他载体一起或无其他载体)由载体包围，由此该载体与活性化合物相联结。类似地，包括药囊及菱形片剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、药囊及菱形片剂可用作适于经口给予的固体形式。

为制备栓剂，首先将低熔点蜡(例如，脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化且通过(例如)搅拌使活性组分均匀分散。然后将该熔化的均匀混合物倒入大小合适的模具中，使其冷却，并藉此固化。适于阴道给予的组合物可作为除含有活性成分外亦含有本技术领域中已知适宜的载体的子宫托、棉塞(tampon)、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂呈递。液体制剂包括溶液、悬浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。例如，非经肠注射液体制剂可配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。

本发明化合物可经配制用于非经肠给予(例如，通过注射，例如浓注或连续输注)，且可以单位剂型与所添加的防腐剂于安瓿、预填充注射器、小体积输注器或多剂量容器中呈递。这些组合物可呈在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配制品。另一选择为，活性成分可呈粉末形式，其是通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液冻干获得且在使用前利用适宜运载体(例如，不含致热源的无菌水)进行重构。

可通过将活性组分溶解于水中并根据需要添加(例如)适宜着色剂、矫味剂、稳定剂及增稠剂来制备适于经口给予的水溶液。适于经口使用的水性悬浮液可通过将精细活性组分与黏性材料(例如，天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠及其他熟知悬浮剂)一起分散于水中来制备。

亦包括意欲在即将给予之前转化为用于经口给予的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。这些制剂除含有活性组分外亦可含有(例如)着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲液、人工及天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂及诸如此类。

在本发明的具体实施例中，以(例如)经皮治疗系统(例如贴剂)或局部配制品(例如脂质体、乳膏、软膏、洗剂、凝胶、分散液、悬浮液、喷雾、溶液、泡沫、粉末)的形式局部施加药剂。此可适于减少可能副效应，且若适当，则将所必需治疗限制至所影响的那些区域。

具体而言，药剂可包含载体材料或赋形剂，包括(但不限于)亲脂相(例如凡士林、石蜡、三甘油酯、蜡、聚烃基硅氧烷)、油(橄榄油、花生油、蓖麻油、三甘油酯油)、乳化剂(例如卵磷脂、磷脂酰甘油、烃基醇、月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯、胆固醇、山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙烯脂肪酸甘油及-酯、泊洛沙姆(poloxamer))、防腐剂(例如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯或硫柳汞)、矫味剂、缓冲液物质(例如乙酸、柠檬酸、硼酸、磷酸、酒石酸、胺基丁三醇或三乙醇胺的盐)、溶剂(例如聚乙二醇、甘油、乙醇、异丙醇或丙二醇)或增溶剂、用于达成贮藏效应的试剂、用于改变渗透压的盐、用于贴剂的载体材料(例如聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯-共聚物、聚丙烯酸酯、聚硅氧)或抗氧化剂(例如抗坏血酸盐、生育酚、丁基羟基苯甲醚、没食子酸酯或丁基羟基甲苯)。

例如，软膏及乳膏可在添加适宜增稠剂和/或胶凝剂下使用水性或油性基质来配制。洗剂可使用水性或油性基质来配制且其通常亦将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

适于口腔中局部给予的组合物包括于矫味基质(通常为蔗糖及阿拉伯胶(acacia) 或黄蓍胶)中包含活性剂的菱形片剂、于惰性基质(例如，明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭；及于适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。

可通过常规方式(例如，使用滴管、吸管或喷雾器)将溶液或悬浮液直接施加至鼻腔内。这些组合物可以单一或多剂量形式提供。在使用滴管或吸管的后一情形下，这可由患者给予适当预定体积的溶液或悬浮液来达成。在喷雾器的情形下，则这可藉助(例如)计量雾化喷雾泵来达成。

向呼吸道给予亦可藉助其中活性成分与适宜推进剂(例如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜气体)一起提供于加压包中的气溶胶配制品来达成。气溶胶亦可便利地含有诸如卵磷脂等表面活性剂。可通过提供计量阀来控制药物剂量。

另一选择为，药剂可以干粉形式提供，例如化合物在适宜粉末基质(例如，乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。粉末载体通常将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂型提供，例如呈(例如)明胶或泡罩包装的胶囊或药筒形式，藉助吸入器可自其给予粉末。

在用于向呼吸道给予的组合物(包括鼻内组合物)中，该化合物通常将具有(例如)大约5微米或更小的小粒径。此一粒径可通过本技术领域内已知方式(例如通过微粉化)获得。

若期望，可采用适于提供活性成分的持续释放的组合物。

在某些实施例中，药物制剂是呈单位剂型。在该形式中，制剂细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为经包装制剂，该包装含有离散量的制剂，例如经包装片剂、胶囊及小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型自身可为胶囊、片剂、药囊及菱形片剂，或其可为适当量的这些包装形式中的任一者。用于经口给予的片剂或胶囊及用于静脉内给予及连续输注的液体是具体组合物。

关于配制及给予的技术的其他细节可参见Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing公司，Easton,Pa.)的第21版。

本发明化合物可与辐射疗法组合或与辐射疗法及已知用于治疗本文所揭示医学病症的其他活性化合物组合使用，其中注意到有利累加或放大效应。

为制备药物制剂，可使用药学上惰性的无机或有机赋形剂。为制备丸剂、片剂、包衣片剂及硬明胶胶囊，例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊及栓剂的赋形剂是(例如)脂肪、蜡、半固体及液体多元醇、天然或硬化油等。用于产生溶液及糖浆的适宜赋形剂是(例如)水、蔗糖、转化糖、葡萄糖、多元醇等。用于产生注射溶液的适宜赋形剂是(例如)水、醇、甘油、多元醇或植物油。

该剂量可在较宽极限内改变并在每一个别情形下适于个别病症。对于以上用途，适当剂量将取决于给予模式、欲治疗的具体病症及期望效应。通常，然而，在约1mg/kg 动物体重至100mg/kg动物体重、具体而言1mg/kg至50mg/kg的剂量率下达成满意结果。较大哺乳动物(例如人类)的适宜剂量率为大约约10mg/天至3g/天，便利地给予一次，以分开剂量一天给予2次至4次，或以持续释放形式给予。

本发明化合物可用于调节细胞增生。因此，可使用本发明化合物治疗的疾病包括过度增生疾病，这些疾病与良性细胞生长或恶性细胞生长相关。

此外，本发明涉及治疗或预防本文中所指定医学病症的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的本发明化合物或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐。

此外，本发明涉及本发明化合物或其生理功能衍生物、溶剂化物或盐用于治疗或预防本文中所指定医学病症的用途。

更具体而言，本发明化合物、其溶剂化物、盐或生理功能衍生物可用于治疗癌症。

在本发明的某些实施例中，该癌症是选自下组，该组包括：乳腺癌、食道癌、胃肠道癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、前列腺癌、胆道癌、膀胱癌、基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤、小细胞肺癌、口腔鳞状细胞癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、卵巢癌、脑膜瘤及肝癌，更具体而言胰腺癌。在这些癌症类型中，刺猬途径和/或GLI1表达的激活可与G蛋白质偶联受体 Smoothened无关。对于其他关联，参见此说明书的引言部分及本文中所引用的参考文档。

在本发明的具体实施例中，在该癌症中，刺猬信号传导途径是激活的。

在本发明的具体实施例中，在该癌症的细胞中，刺猬信号传导途径是激活的。

在本发明的其他具体实施例中，该癌症不响应Smoothened抑制剂疗法。

在本发明的其他具体实施例中，该癌症的细胞不响应Smoothened抑制剂疗法。

在本发明的其他具体实施例中，在该癌症中，刺猬信号传导途径的激活与通过G 蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导无关。

在本发明的其他具体实施例中，在该癌症的细胞中，刺猬信号传导途径的激活与通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导无关。

在本发明的其他具体实施例中，在该癌症中，G蛋白质偶联受体Smoothened不响应通过Smoothened抑制剂的抑制。

在本发明的其他具体实施例中，在该癌症的细胞中，G蛋白质偶联受体 Smoothened不响应通过Smoothened抑制剂的抑制。

在本发明的上下文中，不响应Smoothened抑制剂疗法的该癌症或该癌症的细胞包括刺猬信号传导途径的激活与通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导无关以及G蛋白质偶联受体Smoothened不响应通过Smoothened抑制剂的抑制两种情形。

在本发明中，其中在该癌症中或在该癌症的细胞中刺猬信号传导途径是经激活的患者是简称为“刺猬依赖性患者”，且其中在该癌症中或在该癌症的细胞中刺猬信号传导途径未经激活的患者是简称为“刺猬非依赖性患者”。在本发明中，例如，患者可通过包含以下步骤的程序分为刺猬依赖性患者及刺猬非依赖性患者：

1)提供来自该患者的样品，其中该样品包含来自该患者的癌细胞，

2)任选地使该样品经受处理(work-up)步骤，

3)添加特异性结合至至少一个在刺猬信号传导途径起作用的蛋白质的经标记抗体，

或

添加特异性结合至至少一个在刺猬信号传导途径中起作用的蛋白质的第一抗体，且随后添加特异性结合至该第一抗体的第二抗体，且其中该第二抗体是经标记抗体，

4)在步骤3后洗涤该样品，

5)确定在步骤4)后在该样品中是否可检测到该经标记抗体，

6)若在步骤5)中可检测到该标志部分，则将该患者分类为刺猬依赖性患者，且若在步骤5)中不可检测到该标志部分，则将该患者分类为刺猬非依赖性患者。

本发明中所用抗体通常为单克隆抗体。

该经标记抗体中的标记可选自在生物化学、细胞生物学、免疫化学等领域内常用作抗体标记的任何标记，用于选自包括荧光标记、染料、FRET标记、放射活性标记部分或酶活性部分的组的标记。该酶活性部分可处理反应，该反应进而导致释放可检测物质(例如染料)。

在将患者分为刺猬依赖性患者及刺猬非依赖性患者的以上方法中，在具体实施例中处理步骤是(例如)选自包括保藏、包埋、切片及染色的组。保藏可通过(例如) 甲醛或乙醇进行极冷保藏或固定来实施。包埋肿瘤材料使其准备好用于切片。染色可利用直接或间接方法来实施。对于其他信息及实例，参见DOI:10.1354/vp.42-4-405J. A.Ramos-Vara,Technical Aspects of Immunohistochemistry,(2005)42:405Vet Pathol。

在本发明的上下文中，表述“可检测到该经标记抗体”意指通过用于检测该标记的现有技术测量方法，不可检测到任何与该标记相关的信号和/或相对于该测量方法所生成的背景噪声该信号并不显著。

在将患者分为刺猬依赖性患者及刺猬非依赖性患者的以上方法中，洗涤步骤4为自步骤3去除未经结合和/或非特异性结合抗体。在具体实施例中，该洗涤步骤包含利用缓冲液(例如PBS缓冲液)及任选地血清蛋白(例如BSA)洗涤。可视需要重复洗涤步骤4以获得适宜信噪比，例如2倍或更多倍、3倍或更多倍、4倍或更多倍。

在将患者分为刺猬依赖性癌症患者及刺猬非依赖性癌症患者的以上方法的某些实施例中，通过同种型对照排除非特异性结合抗体的背景信号。可当与单克隆一级抗体一起起作用时，当利用此对照。利用补充有具有与前述抗体相同的同种型(例如， IgG1、IgG2A、IgG2B、IgM)及浓度的非免疫性免疫球蛋白的抗体稀释剂孵育如上文处理的比较样品。然后利用经标记抗体及检测试剂孵育该样品。这些步骤将有助于确保显现为特异性染色者并非是由免疫球蛋白分子与样品的非特异性相互作用造成。此方法的实例及其他说明可参见“Tissue Microarrays-Methods in Molecular Biology第 664卷，2010，第113页至第126页，Immunohistochemical Analysis of Tissue Microarrays； Ronald Simon,Martina Mirlacher,and Guido Sauter”。

在本发明的上下文中，G蛋白质偶联受体Smoothened可互换地缩写为“Smoothened”及“Smo”。

在本发明的上下文中，表述“刺猬信号传导途径的激活”具体而言是指刺猬信号传导途径的一级靶基因(包括GLI、HHIP、Ptch)的表达、更具体而言经由刺猬途径的GLI表达的激活。通常，GLI表达是经由刺猬与Smo/Ptch(Smoothened/Patched) 复合物的结合且随即经由Smo信号传导进行GLI表达来诱发。

在本发明的上下文中，本发明中所使用的“刺猬信号传导途径的激活与通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导无关”是指某些癌症激活刺猬信号传导途径的一级靶蛋白质的表达、更具体而言与经由Smo的信号传导无关的GLI表达的能力。替代地，在这些情形下，通过替代途径激活GLI表达，这些替代途径与上文所阐述的刺猬信号传导途径无关。

已知Smoothened抑制剂为(例如)LDE225(Novartis)、LEQ506(Novartis)、维莫德吉(Vismodegib，GDC-0449)、IPI-926(Infinity Pharmaceuticals)、BMS-833923 (XL139)(Bristol Myers Squibb；Exelixis)或PF-04449913(Pfizer)、N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-3,4,5-三乙氧基苯甲酰胺(SANT-2)、SANT19、SANT74、 aSANT75、(3β,23β)-17,23-环氧基-3-羟基藜芦烷-11-酮(11-酮基环巴胺 (11-ketocyclopamine)/芥芬碱(Jervine))、Cur61414(Curis)、IPI-269609(Infinity)、MRT 10及(例如)环巴胺(对于其他信息及其他Smoothened抑制剂，例如参见Peukert S.、 Miller-Moslin K.,ChemMedChem第5卷，第4期，第500页至第512页，2010年4月6日)。

在本发明中，例如，患者可基于其病史分类为其中该癌症或该癌症的细胞不响应Smoothened抑制剂疗法的患者及其中在该癌症中或在该癌症的细胞中响应 Smoothened抑制剂疗法的患者，即在先前时间点该癌症是否对Smoothened抑制剂疗法无反应或停止反应(其中该反应涵盖以下中的一者或多者的改善或稳定：疾病状态、症状严重性、肿瘤体积、肿瘤攻击性、形成转移的倾向、肿瘤恶性度、肿瘤侵袭性及患者的总体身体状态)。另一选择为，该分类可通过包含以下步骤的程序进行

1)提供来自该患者的样品，其中该样品包含来自该患者的癌细胞，

2)自该样品制备两种或更多种细胞培养物，

3)培育这些细胞培养物以增加细胞数，以在每一细胞培养物中获得足以提供至少1μg总RNA的细胞数，

4)将Smo-抑制剂添加至这些细胞培养物中除一者以外的所有培养物中，

5)将Smoothened激动剂添加至这些细胞培养物中，

6)培育这些细胞培养物，

7)测定这些细胞培养物中的GLI表达量，

8)比较已添加Smoothened抑制剂的这些细胞培养物与未添加Smoothened抑制剂的该样品中的GLI表达量，

9)若已添加Smoothened抑制剂的这些细胞培养物中的至少一者中的GLI表达低于未添加Smoothened抑制剂的该样品中的GLI表达，此将该患者分类为其中该癌症或该癌症的细胞响应Smoothened抑制剂疗法的患者，且否则将该患者分类为其中该癌症或该癌症的细胞不响应Smoothened抑制剂疗法的患者。

在以上方法中，

在步骤2中，细胞培养物通常至少包含在细胞生物学领域内常用的生长培养基；

在步骤3中，在具体实施例中，该细胞数为至少500,000个、更具体而言至少 1,000,000个、甚至更具体而言至少1,500,000个细胞；

在步骤4中，在具体实施例中，Smoothened抑制剂是以已知通常至少部分抑制细胞Smo活性的量添加；在其中将Smoothened抑制剂添加至一种以上细胞培养物的具体实施例中，浓度梯度可通过将不同量的Smoothened抑制剂添加至每一细胞培养物中来制备；

在步骤4中，在具体实施例中，Smoothened抑制剂是小分子、更具体而言本文中所阐述的Smoothened抑制剂、甚至更具体而言本发明化合物，

在步骤5中，在具体实施例中，Smoothened激动剂是以在每一细胞培养物中的细胞数(即较多激动剂对应较高细胞数)方面相同的量并以已知通常至少部分激活GLI 表达的量添加至该细胞培养物中；例如，该量可在一种或多种比较细胞培养物包含已知为其中该癌症或该癌症的细胞响应Smoothened抑制剂疗法的患者的受试者的相同或类似组织的癌细胞中测定；

在步骤6中，在具体实施例中，将这些细胞培养物培育至少24h、36h或48h，以此方式这些细胞可在添加Smoothened激动剂后表达GLI(且在该癌细胞响应 Smoothened抑制剂疗法的情形下，允许该癌细胞降解GLI)；

在步骤7中，例如，GLI表达量可利用本文中所阐述的qPCR和/或蛋白质印记法 (Western blot method)来测定；

在步骤9中，在具体实施例中，为将该患者分类为其中该癌症或该癌症的细胞响应Smoothened抑制剂疗法的患者，这些细胞培养物中的已添加Smoothened抑制剂的该至少一者与未添加Smoothened抑制剂的该样品间的GLI表达量差异在统计学上显著，例如为至少20％、具体而言至少40％、更具体而言至少60％、甚至更具体而言至少75％、甚至更具体而言至少90％。

可利用常见方法将患者分类为其中在该癌症中或在该癌症的细胞中刺猬信号传导途径的激活与通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导无关的患有癌症的患者及其中在该癌症中或在该癌症的细胞中刺猬信号传导途径的激活依赖于通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导的患有癌症的患者。例如，可确定癌症的具体遗传亚型并与数据库相比较。若例如在科学文献中且在本文中所引用科学文献中的特定实例中，已知在癌症的该具体遗传亚型中刺猬信号传导途径的激活与通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导无关，则该患者是分类为非Smo依赖性癌症患者。若例如在科学文献中且在其中的特定实例中，已知在癌症的该具体遗传亚型中刺猬信号传导途径的激活依赖于通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导，则该患者是分类为 Smo依赖性癌症患者。

可通过包含以下步骤的方法将患者进一步分类为其中在该癌症中或在该癌症的细胞中刺猬信号传导途径的激活与通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导无关的具有癌症的患者及其中在该癌症中或在该癌症的细胞中刺猬信号传导途径的激活依赖于通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导的患有癌症的患者

1)提供来自该患者的样品，其中该样品包含来自该患者的癌细胞，

2)自该样品制备细胞培养物，

3)培育该细胞培养物以增加细胞数以获得足以提供至少1μg总RNA的细胞数，

4)将Smo-抑制剂添加至该细胞培养物中，

5)培育这些细胞培养物，

6)测定这些细胞培养物中的GLI表达量，

7)若在该细胞培养物中可检测到GLI表达，则将该患者分类为其中在该癌症中或在该癌症的细胞中刺猬信号传导途径的激活与通过G蛋白质偶联受体Smoothened 的信号传导无关的患有癌症的患者，且若在该细胞培养物中不可检测到GLI表达，则将该患者分类为其中在该癌症中或在该癌症的细胞中刺猬信号传导途径的激活依赖于通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导的患有癌症的患者。

在以上方法中，

在步骤2中，细胞培养物通常至少包含在细胞生物学领域内常用的生长培养基；

在步骤3中，在具体实施例中，该细胞数为至少500,000个、更具体而言至少 1,000,000个、甚至更具体而言至少1,500,000个细胞；

在步骤4中，在具体实施例中，Smoothened抑制剂是以已知通常至少部分抑制细胞Smo活性的量添加；在其中将Smoothened抑制剂添加至一种以上细胞培养物中的具体实施例中，浓度梯度可通过将不同量的Smoothened抑制剂添加至每一细胞培养物中来制备；在此情形下，Smoothened抑制剂亦可为抑制Smo表达的RNA分子(例如siRNA 或shRNA)、具体而言特异性和/或选择性结合至编码Smo的基因并防止该基因转录(此通常亦称为Smo敲低)的RNA分子；

在步骤4中，在具体实施例中，Smoothened抑制剂为小分子、更具体而言本文中所阐述的Smoothened抑制剂、甚至更具体而言本发明化合物，

在步骤5中，在具体实施例中，将这些细胞培养物培育至少12h、24h或36h，以此方式细胞可表达GLI；

在步骤6中，例如，GLI表达量可利用本文中所阐述的qPCR和/或蛋白质印记法来测定；

在步骤7中，在具体实施例中，可检测意指通过用于检测该标记的现有技术测测量方法，不可检测到任何与GLI表达相关的信号和/或相对于该测量方法所生成的背景噪声该信号并不显著。

在本发明的上下文中“G蛋白质偶联受体Smoothened不响应通过Smoothened抑制剂的抑制”意指G蛋白质偶联受体Smoothened活性不受Smoothened抑制剂抑制。通常，在这些情形下，癌细胞在编码Smoothened的基因中显示至少一个突变、具体而言导致 Smoothened中473位处自天冬氨酸(D)至组氨酸(H)的氨基酸取代的D473H突变。该突变通常导致防止Smoothened抑制剂、具体而言靶向野生型Smoothened的已知Smoothened 抑制剂结合的Smoothened受体的改变。该突变可源于患者的先天性染色体设定(即遗传性状)，或可稍后通过(例如)癌细胞DNA的自发突变、然后经选择并传递至其他癌细胞世代作为对利用Smoothened抑制剂的疗法的反应来获得。因此可通过分析来自该患者癌症的细胞中编码Smo的基因是否上文所阐述突变的存在(此可通过(例如) 本文中所阐述qPCR方法来进行)来将患者分类为其中在该癌症中或在该癌症的细胞中刺猬信号传导途径的激活与通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导无关的患有癌症的患者。

通过上文所阐述用于分类为其中该癌症或该癌症的细胞不响应Smoothened抑制剂疗法的患者及其中在该癌症中或在该癌症的细胞中响应Smoothened抑制剂疗法的患者的方法，可将其中在该癌症中或在该癌症的细胞中刺猬信号传导途径的激活依赖于通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导的患有癌症的患者进一步分类为其中 G蛋白质偶联受体Smoothened不响应通过Smo抑制剂的抑制的患有癌症的患者及其中 G蛋白质偶联受体Smoothened不响应通过Smo抑制剂的抑制的患有癌症的患者。

在本发明的上下文中，例如，来自该患者的包含来自该患者的癌细胞的该样品为该患者的癌症的活检。

本文中所使用的术语“DYRK1B”意指来自丝氨酸/苏氨酸激酶家族的酶、更具体而言激酶的微脑/DYRK家族的成员，其由UniProt/Swiss-Prot ID Q9Y463指定；或呈 Refseq蛋白质：NP_004705.1、NP_006474.1及NP_006475.1和/或编码如下文中所定义的DYRK1B的基因的表达产物的形式。在某些实施例中，本文中所使用的术语“DYRK1B”亦包括DYRK1B的变体，例如DYRK1B的同种型、同系物及突变体，其与上文所定义的DYRK1B共享至少95％序列同源性,更具体而言至少97％序列同源性、甚至更具体而言至少99％序列同源性，且在某些实施例中在蛋白质和/或基因表达产物的情形下具有与上文所定义DYRK1B基本上相同的酶活性特征，即具有基本上相同的底物，其中然而DYRK1B的这些变体的酶活性可与上文所定义DYRK1B不同(即高于或低于其)，相差最多两个数量级、具体而言最多一个数量级、更具体而言最多2 倍。本发明包含的DYRK1B的特定变体为Mirk，其通常是位于骨骼肌组织中，而 DYRK1B通常是位于脑组织中。

在本发明的上下文中，该至少一种在刺猬信号传导途径中起作用的蛋白质可(例如)选自包括Patched、GLI、Smoothened、HHIP、刺猬及SUFU的组。

在本发明的上下文中，术语“GLI”是指GLI蛋白质家族的成员，例如GLI1、GLI2、 GLI3，在具体实施例中且除非另外指定，否则具体而言是指GLI1。

概言之且除非另外指定，否则在某些实施例中，本文中所定义的蛋白质、基因和/或基因表达产物亦包括这些蛋白质、基因及基因表达产物的变体，例如其同种型、同系物及突变体，其与本文中所定义的蛋白质、基因和/或基因表达产物共享至少95％序列同源性、更具体而言至少97％序列同源性、甚至更具体而言至少99％序列同源性，且在某些实施例中在蛋白质和/或基因表达产物的情形下，具有与本文中所定义的蛋白质和/或基因表达产物基本上相同的酶活性，其中然而这些变体的酶活性可与本文中所定义的蛋白质和/或基因表达产物不同(即高于或低于其)，相差最多两个数量级、具体而言最多一个数量级、更具体而言最多2倍。

本文中所使用的术语“DYRK1B抑制剂”或“抑制DYRK1B的活性的化合物”意指能够在(例如)有需要的患者中、具体而言以50mM或更低的抑制性浓度IC50、更具体而言以20mM或更低的抑制性浓度IC50、甚至更具体而言以5mM或更低的抑制性浓度IC50、甚至更具体而言以1mM或更低的抑制性浓度IC50、例如在本文中所阐述的激酶分析中抑制DYRK1B在活体外和/或活体内的酶活性的化合物。未特别限制 DYRK1B抑制剂的化学性质且其可(例如)选自包括合成化合物、天然存在的化合物、肽、蛋白质、抗体及小分子的组。

在本发明的某些实施例中，该DYRK1B抑制剂对于DYRK1B为选择性和/或特异性的。在本发明的某些实施例中，该DYRK1B抑制剂对于DYRK1B为非选择性和/或非特异性。应了解，非选择性和/或非特异性是可接受的，只要不会因DYRK1B抑制剂的非选择性和/或非特异性而发生不可耐受副效应即可。在此上下文中，“不可耐受副效应”意指添加或给予DYRK1B抑制剂的如下效应：其与DYRK1B的抑制(例如一种或多种其他酶的抑制)不同且与通过添加或给予DYRK1B抑制剂达成的目标冲突达可不能达成可接受的结果的程度。实例为(例如)可防止DYRK1B抑制剂用于治疗目的的用途的医药副效应，例如高毒性、致癌性或诸如此类。作为可耐受非选择性和/ 或非特异性的实例，除DYRK1B以外DYRK1B抑制剂亦可抑制DYRK1A。DYRK1A 功能在GLI驱动的癌细胞中在很大程度上是非必需的。DYRK1B抑制剂的脱靶效应将并不重要，这是因DYRK1A的抑制(若真的抑制)将增强在癌细胞中DYRK1B抑制的 GLI拮抗效应。例如，鉴于Mao等人，J.Biol.Chem.2002,277,38,35156-35161、具体而言图4及图6中所显示的结果此效应是可靠的。

本文中所使用的在癌症或癌症中的细胞中“刺猬信号传导途径与通过G蛋白质偶联受体Smoothened的信号传导无关”的表述意指某一癌症实体的增生与G蛋白质偶联受体Smoothened无关且从而不受G蛋白质偶联受体Smoothened的抑制影响或至少不实质上受其影响。因此，罹患该癌症的患者不能得到治疗且不能得益于是关于G蛋白质偶联受体Smoothened的抑制的治疗方法。

本文中所使用的术语“刺猬信号传导途径”意指包含与称为刺猬蛋白质的家族的蛋白质(例如常称为“超音刺猬(sonic hedgehog)”(UniProtKB/Swiss-Prot:Q15465)，“印度刺猬(indian hedgehog)”(UniProtKB/Swiss-Prot:Q14623)及“沙漠刺猬(desert hedgehog)”(UniProtKB/Swiss-Prot:O43323)(Ingham and McMahon,2001)的蛋白质) 的相互作用的细胞信号传导途径。

本文中所使用的术语“治疗”(“treating”或“treatment”)涵盖以下中的一者或多者的改善或稳定：疾病状态、症状严重性、肿瘤体积、肿瘤攻击性、形成转移的倾向、肿瘤恶性度、肿瘤侵袭性及患者的总体身体状态。

本文中所使用的术语“治疗有效量”意指(例如)化合物在向有需要的患者给予后导致对欲治疗疾病的治疗效应的量。在(例如)癌症疗法中的这些治疗效应可包含对患病组织或细胞的效应，包括肿瘤大小、代谢活性、细胞活力、肿瘤的血液供应 (即血管形成)、肿瘤的组成、例如包含肿瘤的细胞(例如肿瘤细胞、免疫细胞、纤维母细胞及内皮细胞)的联系的变化；及对患者的医学状态的效应，包括临床状态、健康状态的改良、疾病的进展或稳定、延长的无进展存活率的时间、疾病的治愈、增强的总体存活率、疾病进展的延迟及症状的缓和。这些效应通常不会在给予化合物后立即发生且可延迟(例如)数小时、数天、数周或数月，这取决于(例如)具体患者、疾病类型及给予该疗法的总体情况。

本文中所使用的术语“样品”原则上包含来自天然来源的样品，例如可从哺乳动物获得的样品及通过混合若干成分可获得的人工样品，其中这些成分可或可不源于天然来源，且可(例如)包含选自包括合成和/或天然蛋白质、肽、寡核酸或多核酸等的组中的成分。在某些实施例中，样品是来自天然来源，这些天然来源包括体液和 /或组织样品，例如可从哺乳动物获得的体液和/或组织样品。来自天然来源的这些样品可在从其来源(例如哺乳动物)获得后进行或不进行进一步处理的情况下用于本发明。该处理可包含(例如)分离、分级分离、稀释、分散、机械处理(例如音波处理或研磨)、浓缩、去除该样品的某些组分或添加化合物(例如盐、缓冲液、清洁剂等)。

本文中所使用的术语“体液”(“bodily fluid”或“body fluid”)指定源于患者身体的流体或一部分流体，包括自患者身体排泄或分泌的流体，包括(但不限于)血液、包括外周血液、血清、血浆、尿、间质液、液体、水状液及玻璃状液、胆汁、母乳、脑脊髓液、内淋巴液、外淋巴液、精液、胃液、黏液、腹膜液、肋膜液、唾液、汗液、眼泪及阴道分泌物，具体而言外周血液、血清、血浆及尿。该体液本身可或可不包含患病和/或未患病细胞。

本文中所使用的术语“组织样品”指定源于患者身体的非流体材料或固体。组织样品包括(但不限于)骨材料、骨髓、皮肤、毛囊、黏膜、脑、软骨、肌肉、肺、肾、胃、肠、膀胱及肝的样品。该组织样品本身可或可不包含患病细胞，且可为(例如)取自患者身体的患病区域的样品，例如肿瘤的活检。在某些实施例中，组织样品是选自皮肤、毛囊或口黏膜。

在本发明的实施例中，这些样品是从患者通过在药品领域内技术人员众所周知的任何方法和/或方式来获得，例如在某些实施例中，血液样品是通过静脉穿刺获取。

本文中所使用的术语“外周血液”指定自远离心脏的循环获得的血液，即体循环中的血液，例如来自肢端区域的血液。

本文中所使用的术语“全血”指定包含细胞及流体的未修改血液，如自该血液的供体(例如患者)获得。

本文中所使用的术语“患者”指定怀疑患有疾病或病症、在某些实施例中患有可需要治疗的医学病症的个体。在本发明的某些实施例中，该患者是癌症患者，即罹患癌症的受试者。该患者可已接受针对所讨论疾病的先前治疗，例如在癌症患者的情形下接受辐射或化学疗法，或患者的疾病可在向该患者施加本发明实施例之前未经治疗。

本文中所使用的术语“编码DYRK1B的基因”意指通过NCBI参考序列(Refseq mRNAs NM_004714.1、NM_006483.1、NM_006484.1或Ensemble转录物 ENST00000323039(uc002omj.2)、ENST00000348817(uc002omi.2)、ENST00000430012 (uc002omk.2uc002oml.2))鉴别的基因。

本文中所使用的术语“对DNA含量和/或RNA含量的抑制”意指在本发明 DYRK1B的情形下所关注蛋白质的细胞内含量因抑制编码所关注蛋白质的基因的表达而减少。此可通过对DNA含量的抑制(即通过抑制编码所关注蛋白质的基因的转录) 或通过对RNA含量的抑制(即通过抑制自编码所关注蛋白质的基因转录的RNA的翻译)来达成。可达成对DNA含量和/或RNA含量的抑制的方法为本领域内技术人员所熟知，且在本发明的实施例中可施加适于本发明的目的、例如适于在罹患癌症的患者中的治疗用途或适于活体外用途(例如在分析中)的任何此种熟知方法。

在本发明的上下文中，在某些实施例中，哺乳动物是人类。

本文中所使用的术语“抑制DYRK1B”、“DYRK1B的抑制”及“DYRK1B抑制”可互换使用且意指减少DYRK1B的酶活性，这导致在DYRK1B转化DYRK1B底物方面降低的转换率，此具体而言可通过本文中所阐述方法(例如本文中所阐述的qPCR或蛋白质印记法)测量GLI表达量的减少来测定。在具体实施例中，GLI表达量的该减少为至少50％、更具体而言至少70％、甚至更具体而言至少80％、甚至更具体而言至少90％。

本文中所使用的术语“癌细胞对化学治疗剂的抗性的形成”意指在利用化学治疗剂治疗期间，所治疗癌细胞发展出对该化学治疗剂的抗性，即变得对该化学治疗剂无反应。无论利用该化学治疗剂的连续疗法如何，对该化学治疗剂的抗性的结果为癌细胞将增生。通常，对化学治疗剂的该抗性并非可逆的，且通常，在对化学治疗剂的抗性的这些情形下，疗法必须根据不同治疗方案而变化，例如涵盖给予不同化学治疗剂、辐射疗法或诸如此类。

在本发明的具体而言其中以可有效抑制DYRK1B的量给予DYRK1B抑制剂的实施例中，以可有效将DYRK1B抑制(例如)至少50％、更具体而言至少75％、甚至更具体而言至少90％的量给予该DYRK1B抑制剂，DYRK1B的抑制可在活体外通过 DYRK1B激酶分析并离体通过测量刺猬信号传导途径的一级靶基因(例如GLI)的表达量(具体而言在自患者获得的样品中)来测定；此可通过本文中所阐述的方法来进行。

在本发明的其他具体实施例中，这些化合物抑制刺猬信号传导途径，此可通过具体而言在从患者获得的样品中测量刺猬信号传导途径的一级靶基因(例如GLI)的表达量来测定；此可通过本文中所阐述的方法(例如qPCR或蛋白质印记)来进行。

在本发明的其他具体实施例中，这些化合物抑制GLI、具体而言GLI1的细胞表达。

在本发明的其他具体实施例中，这些化合物抑制GLI、具体而言GLI1的刺猬信号传导途径介导的细胞表达。

此外，本发明的某些实施例的具体癌症类型是列示于下文中；具有进一步信息的参考文件是于圆括号中指示：

食道/GI(Wang,Y.等人(2012).Canc.cell 21(3)374-387. doi:10.1016/j.ccr.2011.12.028)；

胃肠(Berman,D.M.等人(2003).Nature,425(6960),846-851. doi:10.1038/nature01972)；

胃肠道间质瘤(Pelczar,P.等人(2013).Gastroenterology,144(1),134-144.e6. doi:10.1053/j.gastro.2012.09.061)；

胰脏(Nolan-Stevaux,O.等人(2009).Genes&Development,23(1),24-36. doi:10.1101/gad.1753809；Feldmann,G.等人(2007).Cancer Research,67(5),2187-2196. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-3281；Karhu,R.等人(2006)Genes,chromosomes& cancer 45,721-730；Merchant,A.A.及Matsui,W.(2010)Clin.Canc.Res.16,3130-3140)；

前列腺(Karhadkar,SS等人(2004).Nature,431(7009),707-712. doi:10.1038/nature02962；Sánchez,P.等人(2004).PNAS,101(34),12561-12566. doi:10.1073/pnas.0404956101)；

胆道(Berman,DM等人(2003).Nature,425(6960),846-851. doi:10.1038/nature01972)；

膀胱/泌尿生殖器(Fei,DL等人Cancer Res.2012年9月1日；72(17):4449-58)；

基底细胞癌/皮肤(Hahn,H.等人(1996).Cell,85(6),841-851)；

髓母细胞瘤/脑(Goodrich,L.V.等人(1997).Science,277(5329),1109-1113)；

横纹肌肉瘤(Ecke,I.等人(2008).Molecular carcinogenesis,47(5),361-372. doi:10.1002/mc.20394；Deng,X.等人(2006)Cancer research 66,4149-4158；Friedman, E.(2011)Sarcoma 2011,260757,doi:10.1155/2011/260757；Jin,K.等人(2007)Cancer research 67,7247-7255；Mercer,S.E.等人(2006)Cancer research 66,5143-5150；Yang 等人，Carcinogenesis.2010年4月；31(4):552-558)；

神经胶质瘤/脑(Clement,V.等人(2007).Current biology:CB,17(2),165-172. doi:10.1016/j.cub.2006.11.033)；

小细胞肺癌/肺(Watkins,D.N.等人(2003).Nature,422(6929),313-317. doi:10.1038/nature01493；Park KS等人Nat Med.2011年10月9日；17(11):1504-8.doi: 10.1038/nm.2473.)；

口腔鳞状细胞癌(Yan M等人Oral Oncol.2011年6月；47(6):504-9.doi:10.1016/j. oraloncology.2011.03.027.电子出版物2011年5月4日)；

黑色素瘤/皮肤(Stecca B等人(2007)PNAS 104(14)5895-5900 doi:10.1073/pnas.0700776104)；

结肠直肠癌/GI(Varnat,F.等人(2009).EMBO molecular medicine,1(6-7), 338-351.doi:10.1002/emmm.200900039；Deng,X.等人(2006)Cancer research 66, 4149-4158；Friedman,E.(2011)Sarcoma 2011,260757,doi:10.1155/2011/260757；Jin,K. 等人(2007)Cancer research 67,7247-7255；Mercer,S.E.等人(2006)Cancer research 66,5143-5150；Yang等人，Carcinogenesis.2010年4月；31(4):552-558)；

非小细胞肺癌/肺(Yuan,Z.等人(2007).Oncogene,26(7),1046-1055. doi:10.1038/sj.onc.1209860)；

骨肉瘤/骨(Bovée,J.V.M.G.等人(2010).Nature Reviews Cancer,10(7),481-488. doi:10.1038/nrc2869；Ho,L.等人(2009).Cancer cell,16(2),126-136. doi:10.1016/j.ccr.2009.05.013；Friedman,E.(2011)Sarcoma 2011,260757, doi:10.1155/2011/260757；Jin,K.等人(2007)Cancer research 67,7247-7255；Mercer, S.E.等人(2006)Cancer research 66,5143-5150；Yang等人，Carcinogenesis.2010年4月；31(4):552-558)；

成胶质细胞瘤/脑(Clement,V.等人(2007).Current biology:CB,17(2),165-172. doi:10.1016/j.cub.2006.11.033)；

慢性淋巴细胞性白血病/血液(Desch,P.等人(2010).Oncogene,1-11. doi:10.1038/onc.2010.243)；

慢性髓性白血病/血液(Dierks,C.等人(2008).Cancer cell,14(3),238-249. doi:10.1016/j.ccr.2008.08.003)；

多发性骨髓瘤/血液(Peacock CD等人PNAS 2007年3月6日；104(10):4048-53)；

卵巢癌/泌尿生殖器(McCann CK等人PLoS One.2011；6(11):e28077.doi: 10.1371/journal.pone.0028077.电子出版物2011年11月29日；Friedman,E.(2007)Journal of cellular biochemistry 102,274-279,2007；Karhu等人，Genes Chromosomes Cancer. 2006年8月；45(8):721-730)；

脑膜瘤/脑(Clark,V.E.等人，Science,2013年1月24日，先于印刷的电子出版，PMID (PubMed-ID)23348505-如由出版商提供；Aavikko M.等人，Am J Hum Genet,2012 年9月7日，91(3),520-526)；

肝/GI(Arzumanyan A.等人Cancer Res.2012年11月15日；72(22):5912-20)；

肝(Huang,S.等人(2006).Carcinogenesis,27(7),1334-1340. doi:10.1093/carcin/bgi378)。

应了解，本文中所阐述的本发明实施例可经组合以形成本发明的其他具体实施例。

实例

合成实例

最终化合物的合成

除非另外指出，否则起始材料、试剂及溶剂市面有售且未经进一步纯化即使用。

N-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺(1)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(123mg，0.50mmol)在2ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(130mg，0.54mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(188mg，0.5mmol)、4- 二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.22ml，1.24mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中。将所形成的沉淀物过滤掉并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(154mg，0.40mmol，79％产率)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.29(t,J＝8.75Hz,2H),4.65(t,J＝8.75Hz,2H),6.91(d,J＝8.34Hz,1 H),7.54(dd,J＝8.25Hz,J＝1.32Hz,1H),7.67(d,J＝8.28Hz,1H),7.92(d,J＝1.92Hz,1 H),7.95(bs,1H),8.13(bs,1H),8.58(s,1H),11.84(bs,1H),12.69(bs,1H)。LC/MS [M+H]⁺:387.8

N-(5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺(2)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(150mg，0.61mmol)在4ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(124mg，0.67mmol)。然后添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(230mg，0.61 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.06mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.26ml，1.52 mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中。将所形成的沉淀物过滤掉并干燥以获得白色固体。通过制备型TLC(PLC硅胶60F254，1mm，DCM:MeOH 9:1)纯化粗产物。获得呈白色固体的产物(4mg，0.01mmol，2％产率)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 3.22-3.36(m,2H),4.64(t,J＝8.75Hz,2H),6.91(d,J＝8.34Hz,1 H),7.49(d,J＝9.75Hz,1H),7.65(d,J＝6.87Hz,1H),7.92(dd,J＝8.37Hz,J＝1.83Hz,1 H),8.11(bs,1H),8.56(s,1H),11.71(bs,1H),12.49(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:414.7

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(3)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(142mg，0.58mmol)在3ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(134mg，0.63 mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(218mg，0.58 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.06mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.25ml，1.44 mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中并用EtOAc及DCM萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用MeOH及二异丙基醚洗涤残余物。获得呈浅黄色固体的产物(142mg，0.32mmol，51％产率)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 3.19(s,1H),3.24-3.41(m,2H),7.49(d,J＝9.75Hz,1H),7.65 (d,J＝6.87Hz,1H),4.65(t,J＝8.67Hz,2H),6.91(d,J＝8.31Hz,1H),7.71(bs,2H),7.93 (d,J＝8.19Hz,1H),8.05(bs,1H),8.13(bs,1H),8.58(s,1H),11.98(bs,1H),12.64(bs, 1H)。LC/MS[M+H]⁺:440.7

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(4)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(200mg，0.81mmol)在5ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺氢溴酸盐(310mg，0.89 mmol)。添加然后六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(307mg， 0.81mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.35ml， 2.0mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中，获得沉淀物。通过制备型TLC(PLC硅胶60F254，1mm，DCM:MeOH 9:1)纯化粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得呈玫瑰色固体的产物(8mg，0.02mmol，3％产率)。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 3.29(t,J＝8.66Hz,2H),3.78(s,3H),4.64(t,J＝8.75Hz,2 H),6.79(dd,J＝8.70Hz,J＝2.43Hz,1H),6.91(d,J＝8.34Hz,1H),7.07(d,J＝2.31Hz,1 H),7.40(d,J＝8.67Hz,1H),7.90(dd,J＝8.34Hz,J＝1.95Hz,1H),8.08(bs,1H),8.51(s, 1H),11.94(bs,2H)。LC/MS[M+H]⁺:392.8

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺 (5)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(1.00g.4.04mmol)在20ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(895mg，4.45 mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(1.53g，4.04 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(49mg，0.40mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(1.76ml， 10.11mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌整个周末。将其倒入冰水中。将所形成的沉淀物干燥并通过快速柱层析(DCM/MeOH 95:5至0:100)纯化。将粗产物悬浮于Et2O中，过滤并干燥。获得呈白色固体的产物(1.07g，2.49mmol，62％产率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.16-3.30(m,2H),4.57(t,J＝8.75Hz,2H), 7.40(dd,J＝8.46Hz,J＝1.44Hz,1H),7.62(d,J＝8.34Hz,1H),7.77(bs,1H),7.85(dd, J＝8.33Hz,J＝1.91Hz,1H),8.04(bs,1H),8.50(s,1H),11.81(bs,1H),12.51(bs,1H)。 LC/MS[M+H]⁺:431.0

N-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺(6)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.40mmol)在4ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-胺氢溴酸盐(75mg，0.44 mmol)。然后添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg， 0.40mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.18ml， 1.01mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中。将所形成的沉淀物过滤掉并干燥以获得黄色固体。用丙酮、甲醇及EtOAc洗涤粗产物。将固体过滤掉并干燥。获得呈米色固体的产物(55mg，0.14mmol，34％产率)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.13-3.47(m,2H),4.64(t,J＝8.76Hz,2H),6.90(d,J＝8.34Hz,1H), 7.16(dd,J＝8.46Hz,J＝1.92Hz,1H),7.50(d,J＝8.58Hz,1H),7.53(bs,1H),7.91(d, J＝8.31Hz,1H),8.10(bs,1H),8.54(s,1H),11.66(bs,1H),12.41(bs,1H)。LC/MS [M+H]⁺:396.8

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4- 甲酰胺(7)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(319mg，1.29mmol)在6ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加2-氨基-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(290mg， 1.42mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(490mg， 1.29mmol)、4-二甲基氨基吡啶(16mg，0.13mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.56ml， 3.23mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中。将所形成的沉淀物过滤掉，用MeOH及二异丙基醚洗涤并干燥。获得呈白色固体的产物(170mg，0.39 mmol，30％产率)并将其运送用于生物学评价。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.98(s,6H),3.11-3.53(m,2H),4.64(t,J＝8.61Hz,2H),6.90(d,J＝8.31Hz,1H),7.20 (d,J＝7.62Hz,1H),7.52(d,J＝8.43Hz,1H),7.55(bs,1H),7.91(d,J＝7.98Hz,1H),8.10 (bs,1H),8.54(s,1H),11.984(bs,2H)。LC/MS[M+H]⁺:433.8

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(8)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(135mg，0.55mmol)在3ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(4-((四氢呋喃-2-基)甲基) 哌嗪-1-基)甲酮氢溴酸盐(I-50)(198mg，0.60mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1- 基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(207mg，0.55mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7mg， 0.05mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.24ml，1.37mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中并用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用MeOH及二异丙基醚洗涤并干燥。通过制备型TLC (DCM/MeOH 90:10)纯化粗产物。将粗产物悬浮于Et2O中，过滤并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(65mg，0.12mmol，21％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.28-3.40(m,3H),1.37-1.57(m,1H),1.67-186(m,2H),1.87-2.00(m,1H), 2.31-2.47(m,3H),3.40-3.66(m,8H),3.68-3.79(m,2H),3.88-4.00(m,1H),4.65(t, J＝8.76Hz,2H),6.91(d,J＝8.34Hz,1H),7.18(dd,J＝8.19Hz,J＝1.50Hz,1H),7.48-7.60 (m,2H),7.92(dd,J＝8.34Hz,J＝1.95Hz,1H),8.11(bs,1H),8.54(s,1H),11.67(bs,1 H),12.43(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:558.8

2-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(9)

将2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酸(80mg，0.32mmol)、2-氨基-1H-苯并 [d]咪唑-5-甲酸乙酯(66mg，0.32mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并[1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3- 四甲基脲鎓(HBTU)(123mg，0.32mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(4mg，0.03mmol) 悬浮于1ml N,N-二甲基甲酰胺中。添加N,N′二异丙基乙基胺(0.13ml，0.81mmol) 并在60℃下将该反应混合物搅拌18h。将其倒入冰水中并用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。获得呈浅黄色固体的产物(6mg，0.01mmol，4％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35 (t,J＝7.11Hz,3H),3.20-3.36(m,2H),4.33(q,J＝7.11Hz,2H),4.65(t,J＝8.76Hz,2H), 6.91(d,J＝8.34Hz,1H),7.51-7.63(m,1H),7.81(dd,J＝8.40Hz,J＝1.62Hz,1H),7.93 (dd,J＝8.34Hz,J＝1.98Hz,1H),8.04-8.23(m,2H),8.57(s,1H),11.74(bs,1H),12.58 (bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:434.9

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(吗啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(10)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(142mg，0.58mmol)在3ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(吗啉基)甲酮(156mg， 0.63mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(218mg， 0.58mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.06mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.25ml， 1.44mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中并用EtOAc及DCM 萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用MeOH及二异丙基醚洗涤残余物。获得呈浅黄色固体的产物(108mg，0.23mmol，36％产率)。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 3.15-3.44(m,2H),3.53(bs,4H),3.61(bs,4H),4.64(t, J＝8.58Hz,2H),6.91(d,J＝8.28Hz,1H),7.21(d,J＝7.71Hz,1H),7.45-7.64(m,2H), 7.92(d,J＝8.52Hz,1H),8.11(bs,1H),8.54(s,1H),11.66(bs,1H),12.44(bs,1H)。 LC/MS[M+H]⁺:475.8

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(1H-咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(11)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(150mg，0.61mmol)在2ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加1H-咪唑-2-基胺(88mg，0.67mmol)、六氟磷酸2-(1H- 苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(230mg，0.61mmol)、4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.06mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.26ml，1.52mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中。将沉淀物过滤掉，用MeOH及二异丙基醚洗涤。通过制备型TLC(DCM/MeOH 90:10)纯化粗产物。获得呈浅黄色固体的产物 (40mg，0.13mmol，21％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.22-3.36(m,2 H),4.63(t,J＝8.76Hz,2H),6.84(bs,2H),6.89(d,J＝8.37Hz,1H),7.88(dd,J＝8.34Hz, J＝1.53Hz,1H),8.06(bs,1H),8.40(s,1H),11.48(bs,2H)。LC/MS[M+H]⁺:312.8

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺 (12)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(104mg，0.42mmol)在2.5ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(130mg，0.46 mmol)。然后添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(159mg， 0.42mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.17ml， 1.00mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌整个周末。将其倒入冰水中。将沉淀物过滤掉，用MeOH及二异丙基醚洗涤。获得呈白色固体的产物(135mg，0.31mmol，75％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.21-3.39(m,2H),4.65(t,J＝8.73Hz,2H), 6.91(d,J＝8.34Hz,1H),7.28(t,J＝7.85Hz,2H),7.48(d,J＝7.62Hz,1H),7.84(d, J＝7.95Hz,1H),7.94(dd,J＝8.29Hz,J＝1.90Hz,1H),8.15(bs,1H),8.59(s,1H),11.89 (bs,1H),12.70(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:430.7

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺 (13)

使(2-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-基) 甲酮(I-48)(206mg，0.49mmol)、10ml二甲苯及1ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物回流4h。在减压下去除所有挥发物。用二异丙基醚洗涤残余固体。获得呈浅黄色固体的产物(144mg，0.34mmol，70％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.18-3.44 (m,2H),3.79(s,3H),4.64(t,J＝8.70Hz,2H),6.76(d,J＝6.30Hz,1H),6.90(d,J＝8.16 Hz,1H),7.15-7.49(m,4H),7.91(d,J＝7.95Hz,1H),8.11(bs,1H),8.44(s,1H),11.20 (bs,1H),11.95(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:418.8

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(14)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(122mg，0.50mmol)在2ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(162mg，0.54 mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(188mg，0.50 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.22ml，1.24 mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中。将所形成的沉淀物过滤掉，用洗涤Et2O并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(86mg，0.19mmol，39％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.15-3.51(m,2H),4.65(t,J＝8.34Hz,2H),6.91 (d,J＝7.80Hz,1H),7.13(d,J＝7.32Hz,1H),7.48(s,1H),7.59(d,J＝7.32Hz,1H),7.93 (d,J＝7.53Hz,1H),8.11(bs,1H),8.56(s,1H),11.70(bs,1H),12.50(bs,1H)。LC/MS [M+H]⁺:446.8

5-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(15)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.40mmol)在5ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加5-氨基-1H-[1,2,4]-三唑-3-甲酸甲酯(58mg，0.40mmol)。然后添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg，0.40 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.18ml，2.02 mmol)。在65℃下将该反应混合物搅拌18h。添加额外N,N-二异丙基乙基胺(0.18ml，1.01mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg， 0.40mmol)并在65℃下将该反应混合物再搅拌3h。将该混合物用水稀释并用EtOAc 萃取。用5％柠檬酸水溶液及5％NaHCO3水溶液洗涤有机层。将有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩。获得呈白色固体的产物(1.5mg，0.004mmol，1％产率)。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 3.20-3.36(m,2H),3.89(s,3H),4.64(t,J＝8.75Hz,2H), 6.90(d,J＝8.34Hz,1H),7.92(dd,J＝8.34Hz,J＝1.74Hz,1H),8.12(bs,1H),8.53(s,1 H),11.98(bs,1H),14.26(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:372.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-羟基吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺(16)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.4mmol)在3ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加2-氨基-3-羟基吡啶(49mg，0.44mmol)。然后添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg，0.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.17ml，1.00mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌整个周末。将其倒入冰水中。将沉淀物用二异丙基醚洗涤并干燥。获得呈黄色固体的产物(57mg，0.17mmol，42％产率)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.19-3.43(m,2H),4.64(t,J＝8.73Hz,2H),6.92(d,J＝8.31Hz,1H), 7.17(dd,J＝4.63Hz,J＝7.96Hz,1H),7.33(d,J＝7.95Hz,1H),7.85(d,J＝8.31Hz,1H), 7.95(d,J＝4.44Hz,1H),7.99(bs,1H),8.41(s,1H),10.20(bs,1H),10.31(bs,1H)。 LC/MS[M+H]⁺:340.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺(17)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.40mmol)在5ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加2-氨基吡啶(42mg，0.44mmol)。然后添加六氟磷酸 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg，0.40mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.18ml，1.01mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物倒入冰水中并将所得沉淀物过滤掉。通过制备型TLC(PLC硅胶60F254，1mm，洗脱液DCM:MeOH 98:2)纯化粗产物。获得呈白色固体的产物(24mg，0.07mmol，18％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.24-3.34(m,2H),4.64(t,J＝8.76Hz,2H),6.91(d,J＝8.34Hz,1H),7.21(ddd, J＝7.59Hz,J＝4.87Hz,J＝1.02Hz,1H),7.82-7.93(m,2H),8.01(d,J＝1.53Hz,1H),8.23 (dt,J＝8.31Hz,J＝0.90Hz,1H),8.40(ddd,J＝4.96Hz,J＝1.89Hz,J＝0.90Hz,1H),8.47 (s,1H),10.04(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:324.0

N-(4-氰基吡啶-2-基)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺(18)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.40mmol)在4ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加2-氨基-4-氰基吡啶(53mg，0.44mmol)。然后添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg，0.40mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.18ml，1.01mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。添加额外4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)并在室温下将该混合物搅拌5天。添加额外N,N-二异丙基乙基胺(0.18ml，1.01mmol) 及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(77mg，0.20mmol) 并在室温下将该混合物搅拌18h。用EtOAc稀释该混合物并分离双相混合物。将有机层用5％NaHCO3水溶液洗涤3次。将有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(PLC硅胶60F254，2mm，洗脱液：DCM:MeOH 95:5)纯化粗产物。获得呈白色固体的产物(1mg，0.003mmol，1％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.25-3.34(m,2H),4.64(t,J＝8.78Hz,2H),6.91(d,J＝8.28Hz,1H),7.66(dd,J＝5.04Hz, J＝1.41Hz,1H),7.87(dd,J＝8.34Hz,J＝2.01Hz,1H),8.04(d,J＝1.53Hz,1H),8.51(dd, J＝1.35Hz,J＝0.93Hz,1H),8.53(s,1H),8.67(dd,J＝5.06Hz,J＝0.90Hz,1H),10.49(bs, 1H)。LC/MS[M+H]⁺:349.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-(甲基氨甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺(19)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.40mmol)在5ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加3,5-二胺基-1,2,4-三唑(40mg，0.40mmol)。然后添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg，0.40mmol)、 4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.18ml，1.01mmol)。在65℃下将该反应混合物搅拌6h。将该混合物倒入冰水中，未获得任何沉淀物。用 EtOAc稀释该混合物，并将有机层用5％NaHCO3水溶液、5％柠檬酸水溶液及水洗涤3 次。将有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(PLC硅胶60F254，1 mm，DCM:MeOH 9:1)纯化粗产物。获得呈浅黄色固体的产物(4mg，0.01mmol， 3％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.78(d,J＝4.74Hz,3H),3.09-3.45(m,2 H),4.64(t,J＝8.76Hz,2H),6.90(d,J＝8.34Hz,1H),7.90(dd,J＝8.34Hz,J＝1.83Hz,1 H),8.07(s,1H),8.35(bs,1H),8.47(s,1H)。LC/MS[M+H]⁺:371.1

5-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(20)

方法A.在沸腾下分部分地向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(381 mg，1.54mmol)及5-氨基-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(219mg，1.54mmol)在5.4ml无水吡啶中的悬浮液中添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU) (643mg，1.70mmol)，同时固体逐渐溶解；在添加所有六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1- 基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)后5分钟形成澄清溶液。在80℃下在15h期间将该溶液保持在搅拌下。将吡啶蒸发至干燥，用水、NaHCO3水溶液、水、稀AcOH水溶液及再次水洗涤残余物。将残余物溶解于热N,N-二甲基甲酰胺中，过滤，将滤液蒸发至干燥，将残余物用沸腾乙醇处理，冷却并过滤掉。将该程序重复两次，其后将残余物用醚洗涤并干燥，从而得到(339mg，0.88mmol，57％)纯产物。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 14.16(s,1H,NH),11.95(s,1H,NH),8.46(s,1H,CH-噻唑),8.08(s, 1H,CH-Ar),7.88(d,J＝8.2Hz,1H,CH-Ar),6.84(d,J＝8.3Hz,1H,CH-Ar),4.65(t,J＝ 8.7Hz,2H,OCH2CH2),4.34(q,J＝7.0Hz,2H,OCH2CH3),3.30(t,J＝8.7Hz,1H, OCH2CH2),1.37(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3)。LC/MS[M+H]⁺:386.0

方法B.使2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(174mg，0.70mmol) 在10ml SOCl2中的溶液回流2h并蒸发至干燥。向残余物(黄色粉末)中添加5-氨基 -4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.64mmol)。向混合物中，在用冰水浴冷却下添加4ml吡啶。逐渐形成新沉淀物。使该悬浮液回流10min，同时完全溶解沉淀物。使该溶液再回流1h。将该反应混合物蒸发至干燥，用水、NaHCO3水溶液、水、稀AcOH 水溶液及再次水洗涤残余物。将残余物溶解于热N,N-二甲基甲酰胺中，过滤，将滤液蒸发至干燥，将残余物用沸腾乙醇处理，冷却，过滤掉，用一些醚洗涤并干燥，从而得到呈灰色粉末的产物(168mg，0.44mmol，68％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm 14.16(s,1H,NH),11.95(s,1H,NH),8.46(s,1H,CH-噻唑),8.08(s,1H,CH-Ar), 7.88(d,J＝8.2Hz,1H,CH-Ar),6.84(d,J＝8.3Hz,1H,CH-Ar),4.65(t,J＝8.7Hz,2H, OCH2CH2),4.34(q,J＝7.0Hz,2H,OCH2CH3),3.30(t,J＝8.7Hz,1H,OCH2CH2),1.37 (t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3)。LC/MS[M+H]⁺:386.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(甲基硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺 (21)

使2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(247mg，1.00mmol)在10ml 亚硫酰氯中的悬浮液回流1h，在此期间该酸逐渐溶解，接着形成新沉淀物。将过量亚硫酰氯蒸发至干燥，向残余物中添加3-(甲基硫基)-1,2,4-三唑-5-胺(130mg，1.00 mmol)。向混合物中，添加4ml无水吡啶。使该反应混合物回流1h。将该反应混合物蒸发至干燥，用水、NaHCO3水溶液、水、稀AcOH水溶液及再次水洗涤残余物。将残余物溶解于热N,N-二甲基甲酰胺中，过滤，将滤液蒸发至干燥，将残余物用沸腾乙醇处理，冷却并过滤掉，用醚洗涤并干燥，从而得到(131mg，0.36mmol，36％产率) 纯产物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.34(s,1H,NH),11.33(s,1H,NH),8.38 (s,1H,CH-arom),8.04(s,1H,CH-arom),7.85(d,J＝8.2Hz,1H,CH-arom),6.81(d,J＝ 8.3Hz,1H,CH-arom),4.65(t,J＝8.7Hz,2H,CH2CH2),3.31(t,J＝8.7Hz,2H, CH2CH2),2.55(s,3H,SMe)。LC/MS[M+H]⁺:360.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4- 甲酰胺(22)

于高温釜中在氢压10kg/cm²及室温下将(3,4-二硝基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(120 mg，0.45mmol)、10ml乙醇及Pd/C催化剂(0.05g，10％Pd)的混合物搅拌3h。将催化剂过滤掉并将溴化氰(80mg，0.75mmol)添加至滤液中。在室温下搅拌1天后，在真空下蒸发溶剂并向残余物中添加10ml二氯甲烷及2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5- 基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg，0.4mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(208mg，0.55mmol)及二异丙基醚(0.2ml，1.15mmol)。在室温下将该混合物搅拌1天，在真空下将溶剂蒸发至干燥并将5％Na2CO3水溶液(10ml) 添加至残余物中。在1h中残余物固化，将沉淀物过滤掉并自乙醇结晶，从而得到呈白色晶体的产物(65mg，0.14mmol，35％产率)。M.p.＝245℃至250℃。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 1.85(d,J＝19.56Hz,4H)3.18-3.32(m,3H)3.40-3.60(m,5 H)4.64(t,J＝8.51Hz,2H)6.90(d,J＝8.41Hz,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.51(d, J＝7.83Hz,1H)7.67(bs,1H)7.91(d,J＝8.22Hz,1H)8.10(bs,1H)8.55(s,1H)12.36 (bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:460.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)噻唑-4-甲酰胺(23)

于高温釜中在氢压10kg/cm²及室温下将N-(2-甲氧基乙基)-3,4-二硝基苯甲酰胺 (I-52)(121mg，0.45mmol)、10ml乙醇及Pd/C催化剂(0.05g，10％Pd)的混合物搅拌3h。将催化剂过滤掉并将溴化氰(80mg，0.75mmol)添加至滤液中。在室温下搅拌1天后，在真空下蒸发溶剂并向残余物中添加10ml二氯甲烷及2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg，0.4mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3- 四甲基脲鎓(HBTU)(208mg，0.55mmol)及二异丙基醚(0.2ml，1.15mmol)。在室温下将该混合物搅拌1天，在真空下将溶剂蒸发至干燥，并将5％Na2CO3水溶液(10 ml)添加至残余物中。在1h中残余物固化，将沉淀物过滤掉并自乙醇结晶，从而得到呈白色晶体的产物(75mg，0.16mmol，40％产率)。M.p.＝185℃至190℃。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 3.13(bs,4H)3.32(bs,4H)3.48(bs,4H)4.64(t,J＝7.40 Hz,2H)6.82(d,J＝7.53Hz,1H)7.49(bs,1H)7.65(d,J＝7.53Hz,1H)7.76-7.93(m,1 H)7.93-8.14(m,2H)8.25(bs,1H)8.42(bs,1H)11.40(bs,1H)12.38(bs,1H)。 LC/MS[M+H]⁺:463.9

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-(异丙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺(24)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-羰基氯(202mg，0.76mmol)及3-(异丙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(120mg，0.76mmol)的混合物中添加3ml热无水吡啶。在回流下将该溶液加热3h，蒸发吡啶并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉并通过快速层析(EtOAc)纯化，从而得到呈浅黄色固体的产物(80mg，0.21 mmol，27％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(6H,d,2CH3),3.29(2H,t, CH2CH2O),3.69(1H,m,SCH),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族),7.91(1H, d,CH-芳香族),8.10(1H,s,CH-芳香族),8.49(1H,s,CH-噻唑),11.70(1H,bs,NH), 13.70(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]⁺:388.0

N-(3-(环丙基氨甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4- 甲酰胺(25)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(74 mg，0.30mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.30mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，干燥并用EtOAc及己烷洗涤。获得呈浅黄色固体的产物(80mg， 0.20mmol，67％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.64-0.69(4H,m,2CH2), 2.85(1H,m,CH),3.28(2H,t,CH2CH2O),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族), 7.90(1H,d,CH-芳香族),8.08(1H,s,CH-芳香族),8.46(1H,s,NH),8.48(1H,s,CH-噻唑),11.70(1H,s,NH),13.70(1H,s,NH)。LC/MS[M+H]⁺:397.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(吗啉-4-羰基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺(26)

使5-({[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}氨基)-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(35mg，0.10mmol)在2ml吗啉中的溶液回流1h。蒸发过量吗啉，从乙醇结晶残余物，从而得到呈浅黄色粉末的纯产物(23mg，0.05mmol，54％产率)。¹H NMR (400MHz,DMSO+D3CC(＝O)OD)δppm 8.52(s,1H,CH-芳香族),8.10(s,1H,CH-芳香族),7.92(d,J＝7.8Hz,1H,CH-芳香族),6.90(d,J＝8.3Hz,1H,CH-het.),4.64(t,J＝ 8.6Hz,1H,CH2CH2),3.87(s,2H,CH2-吗啉),3.65(m,6H,CH2-吗啉),3.28(t,J＝8.6 Hz,1H,CH2CH2)。LC/MS[M+H]⁺:427.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑 -4-甲酰胺(27)

方法A.使5-({[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}氨基)-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(56mg，0.16mmol)在3.4ml 1-甲基哌嗪中的溶液回流85min。溶液呈红色。蒸发所有挥发物，随后用沸腾己烷及水处理残余物。用乙醇收集残余物，蒸发溶剂，自EtOAc-己烷结晶残余物，从而得到呈浅黄色针状物的产物(17mg，0.04 mmol，24％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,1H,CH-芳香族),8.10 (s,1H,CH-芳香族),7.95-7.87(m,1H,CH-芳香族),6.90(d,J＝8.4Hz,1H,CH-het.), 4.64(t,J＝8.7Hz,2H,CH2CH2),3.79(s,2H,CH2-哌嗪),3.65(s,2H,CH2-哌嗪),3.28(t, J＝8.8Hz,2H,CH2CH2),2.35(d,J＝13.7Hz,4H,CH2-哌嗪),2.21(s,3H,CH3)。LC/MS [M+H]⁺:440.0

方法B.向5-({[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}氨基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(51mg，0.14mmol)在2.7ml无水二噁烷中的悬浮液中添加六氟磷酸2-(1H- 苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(126mg，0.33mmol)。其后，添加N- 甲基哌嗪(182mg，1.82mmol)。在升温及搅拌下部分溶解沉淀物。将该反应混合物升温至沸腾，直至沉淀物完全溶解为止。其后，在室温下使该溶液搅拌2天。蒸发二噁烷，将残余物溶解于水中并过滤掉。用AcOH中和滤液，从而形成沉淀物。将沉淀物过滤掉并干燥。然后用热N,N-二甲基甲酰胺收集沉淀物，将N,N-二甲基甲酰胺蒸发至干燥，从EtOH结晶残余物，从而得到呈浅褐色粉末的产物(37mg，0.08mmol，60％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,1H,CH-芳香族),8.10(s,1H,CH- 芳香族),7.95-7.87(m,1H,CH-芳香族),6.90(d,J＝8.4Hz,1H,CH-het.),4.64(t,J＝8.7Hz,2H,CH2CH2),3.79(s,2H,CH2-哌嗪),3.65(s,2H,CH2-哌嗪),3.28(t,J＝8.8Hz, 2H,CH2CH2),2.35(d,J＝13.7Hz,4H,CH2-哌嗪),2.21(s,3H,CH3)。LC/MS [M+H]⁺:440.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(吡咯烷-1-羰基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺(28)

使5-({[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}氨基)-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(22mg，0.06mmol)在2.3ml哌啶中的溶液回流70min。在真空下蒸发所有挥发物，随后用沸腾己烷及水处理残余物。从EtOH结晶残余物，从而得到呈浅黄色粉末的纯产物(10mg，0.02mmol，41％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.28 (bs,1H,NH),10.39(bs,1H,NH),8.23(s,1H,CH-芳香族),7.86(s,1H,CH-芳香族),7.71 (d,J＝7.9Hz,1H,CH-芳香族),6.86(d,J＝8.2Hz,1H,CH-het.),4.68(t,J＝8.6Hz,1H, CH2CH2),3.72(t,J＝6.6Hz,1H,CH2CH2),3.97(bs,2H,CH2-哌啶),3.32(t,J＝8.6Hz, 2H,CH2-哌啶),2.05-1.87(m,4H,CH2-哌啶)。LC/MS[M+H]⁺:411.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(二甲基氨甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4- 甲酰胺(29)

向5-氨基-N,N-二甲基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺盐酸盐(77mg，0.40mmol)及2-(2,3- 二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(99mg，0.40mmol)在2.6ml无水吡啶(166mg， 0.44mmol)中的悬浮液中添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 (HBTU)。使该悬浮液回流5h。蒸发吡啶并随后用水、NaHCO3饱和水溶液、水、 AcOH水溶液及在此水处理残余物。将残余物溶解于热N,N-二甲基甲酰胺中并过滤。在减压下浓缩滤液。从乙醇结晶残余物，从而得到呈灰色粉末的产物(52mg，0.14 mmol，34％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.99(s,1H,NH),11.89(s,1H, NH),8.50(s,1H),8.10(s,1H,CH-芳香族),7.91(d,J＝8.3Hz,1H,CH-芳香族),6.90(d, J＝8.3Hz,1H,CH-芳香族),4.64(t,J＝8.7Hz,2H,CH2CH2),3.34(s,3H,NCH3),3.28 (t,J＝8.7Hz,2H,CH2CH2),3.02(s,3H,NCH3)。LC/MS[M+H]⁺:385.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-(丙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺 (30)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-羰基氯(125mg，0.47mmol)及3-(丙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(70mg，0.44mmol)的混合物中添加3ml无水吡啶。在回流下将该溶液加热2h，蒸发吡啶并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉并用乙醇洗涤，从而得到呈浅黄色固体的产物(35mg，0.09mmol，21％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(3H,t,CH3),1.69(2H,m,CH2),3.06(2H,m, SCH2),3.29(2H,t,CH2CH2O),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族),7.90(1H,d, CH-芳香族),8.10(1H,s,CH-芳香族),8.49(1H,s,CH-噻唑),11.70(1H,bs,NH),13.60 (1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]⁺:388.0

5-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(31)

向5-({[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}氨基)-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(20)(99mg，0.26mmol)在3.48ml水中的悬浮液中添加NaOH(53mg，1.33 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物，同时固体几乎立即溶解。在数分钟后，形成新白色非晶形沉淀物。在室温下将该悬浮液搅拌1天，其后添加6滴浓HCl，从而得到约2 的pH。形成庞大白色沉淀物。将沉淀物用水离心两次，然后用乙醇及醚离心，从而得到呈白色粉末的产物。(76mg，0.21mmol，82％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm 14.17(bs,1H),13.22(bs,1H,OH),11.99(bs,1H,NH)。8.52(s,1H,CH-芳香族), 8.12(s,1H,CH-芳香族),7.92(d,J＝8.3Hz,1H,CH-芳香族),6.90(d,J＝8.3Hz,1H, CH-芳香族),4.64(t,J＝8.7Hz,2H,CH2CH2),3.28(t,J＝8.7Hz,2H,CH2CH2)。LC/MS [M+H]⁺:358.0

N-(3-(苄基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺 (32)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(60 mg，0.24mmol)、3-(苄基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.24mmol)及六氟磷酸 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3饱和水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，干燥并用EtOAc及己烷洗涤。获得呈浅黄色固体的产物(72mg，0.17mmol，69％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28 (2H,t,CH2CH2O),4.36(2H,s,CH2),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族), 7.23-7.42(5H,m,CH-芳香族),7.91(1H,d,CH-芳香族),8.11(1H,s,CH-芳香族),8.50 (1H,s,CH-噻唑),11.70(1H,bs,NH),13.70(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]⁺:436.0

N-(3-((4-氯苄基)硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺(33)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(51 mg，0.21mmol)、3-((4-氯苄基)硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.21mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3饱和水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，干燥并用EtOAc及己烷洗涤。获得呈浅黄色固体的产物(62mg，0.13mmol，63％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28(2H,t,CH2CH2O),3.35(2H,s,CH2),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族), 7.37+7.43(4H,AB-syst.,CH-芳香族),7.91(1H,d,CH-芳香族),8.11(1H,s,CH-芳香族), 8.49(1H,s,CH-噻唑),11.70(1H,bs,NH),13.70(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]⁺:469.9

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-(异丁基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺(34)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(72 mg，0.29mmol)、3-(异丁基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.29mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3饱和水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，干燥并从EtOAc:己烷结晶。获得呈浅黄色固体的产物(65mg，0.16mmol，56％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99 (6H,d,2CH3),1.91(1H,m,CH),2.99(2H,d,CH2),3.28(2H,t,CH2CH2O),4.64(2H, t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族),7.91(1H,d,CH-芳香族),8.10(1H,s,CH-芳香族), 8.48(1H,s,CH-噻唑),11.70(1H,bs,NH),13.70(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]⁺:402.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(35)

于高温釜中在氢压10kg/cm²及室温下将3,4-二硝基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(I-51)(132mg，0.45mmol)、10ml乙醇及Pd/C催化剂(0.05g，10％Pd)的混合物搅拌3h。将催化剂过滤掉并将溴化氰(80mg，0.75mmol)添加至滤液中。在室温下搅拌1天后，在真空下蒸发溶剂并向残余物中添加10ml二氯甲烷及2-(2,3-二氢-1- 苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg，0.43mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1- 基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓HBTU(208mg，0.55mmol)及二异丙基醚(0.2ml，1.15mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌1天，在真空下蒸发溶剂并将10ml 5％Na2CO3水溶液添加至残余物中。在1h中残余物固化，将沉淀物过滤掉并从乙醇结晶，从而得到呈白色晶体的产物(88mg，0.18mmol，45％产率)。M.p.＝185℃至190℃。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.74(m,1H)1.75-2.05(m,3H)3.21-3.41(m,4H)3.66 (q,J＝7.11Hz,1H)3.83(q,J＝7.03Hz,1H)3.93-4.06(m,1H)4.64(t,J＝8.66Hz,2H) 6.82(d,J＝8.28Hz,1H)7.48(d,J＝7.53Hz,1H)7.57-7.72(m,1H)7.84(d,J＝7.78Hz, 1H)8.01(d,J＝6.52Hz,2H)8.11-8.28(m,1H)8.42(s,1H)11.38(bs,1H)12.35(bs,1 H)。LC/MS[M+H]⁺:490.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-苯乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺(36)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(66 mg，0.26mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.26mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3饱和水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，干燥并自EtOAc:己烷结晶。获得呈浅黄色固体的产物(49 mg，0.12mmol，44％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,CCl4)δppm 2.92(2H,m, CH2),3.03(2H,t,CH2),3.30(2H,t,CH2CH2O),4.64(2H,t,OCH2),6.81(1H,d,CH- 芳香族),7.14-7.26(5H,m,CH-芳香族),7.83(1H,d,CH-芳香族),8.02(1H,s,CH-芳香族),8.34(1H,s,CH-噻唑),11.30(1H,bs,NH),13.10(1H,bs,NH)。LC/MS [M+H]⁺:418.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-(苯乙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺(37)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(56 mg，0.23mmol)、3-(苯乙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.23mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3饱和水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，干燥并用EtOAc及己烷洗涤。获得呈浅黄色固体的产物(70mg，0.16mmol，69％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.99 (2H,t,CH2),3.28(2H,t,CH2CH2O),3.32(2H,t,CH2),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H, d,CH-芳香族),7.21…7.33(5H,m,CH-芳香族),7.91(1H,d,CH-芳香族),8.11(1H,s, CH-芳香族),8.51(1H,s,CH-噻唑),11.74(1H,s,NH),13.67(1H,s,NH)。LC/MS [M+H]⁺:449.9

N-(3-((氰基甲基)硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺(38)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.32mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，干燥并用EtOAc及己烷洗涤。获得呈浅黄色固体的产物(42mg， 0.11mmol，34％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28(2H,t,CH2CH2O), 4.23(2H,s,CH2),4.64(2H,t,OCH2),6.90(1H,d,CH-芳香族),7.91(1H,d,CH-芳香族),8.11(1H,s,CH-芳香族),8.53(1H,s,CH-噻唑),11.80(1H,bs,NH),13.90(1H,bs, NH)。LC/MS[M+H]⁺:384.9

N-(3-(烯丙基硫基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-甲酰胺(39)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.32mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，干燥并用EtOAc及己烷洗涤。获得呈浅黄色固体的产物(65mg， 0.17mmol，53％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28(2H,t,CH2CH2O), 3.76(2H,d,CH2),4.64(2H,t,OCH2),5.09(1H,d,CH),5.26(1H,d,CH),5.96(1H,m, CH),6.90(1H,d,CH-芳香族),7.91(1H,d,CH-芳香族),8.11(1H,s,CH-芳香族),8.49 (1H,s,CH-噻唑),11.70(1H,bs,NH),13.70(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]⁺:385.9

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(6-(吗啉基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺 (40)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.40mmol)在5ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加6-(吗啉基甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(101mg，0.40mmol)。然后添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg，0.40 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4.9mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.18ml， 1.01mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物倒入冰水中。将所得沉淀物过滤掉，干燥并通过制备型TLC(PLC硅胶60F254，1mm，PE:EtOAc:MeOH 4: 6:1)纯化。将主斑点分离，在真空下浓缩并干燥。获得呈米色固体的产物(12mg， 0.03mmol，6％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.39(bs,4H),3.22-3.35(m, 2H),3.59(bs,6H),4.65(t,J＝8.76Hz,2H),6.91(d,J＝8.34Hz,1H),7.43(dd,J＝8.28 Hz,J＝1.47Hz,1H),7.75(d,J＝8.28Hz,1H),7.90-7.99(m,2H),8.14(bs,1H),8.59(s,1 H),12.48(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:479.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(41)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.40mmol)在5ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-2-基胺(100mg，0.40 mmol)。然后添加六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(153mg， 0.40mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4.9mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.18ml， 1.01mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物倒入冰水中。用EtOAc 稀释该混合物并分离双相混合物。用5％NaHCO3水溶液、5％柠檬酸水溶液及水洗涤有机层。将有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(PLC硅胶60F254， 2mm，洗脱液：DCM:MeOH 9:1)纯化粗黄色油状物。再次通过制备型TLC(PLC 硅胶60F254，1mm，DCM:MeOH 9:1)纯化粗黄色固体。获得呈黄色固体的产物(14 mg，0.03mmol，7％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H),2.43-2.55 (m,4H),3.08-3.23(m,4H),3.23-3.45(m,2H),4.65(t,J＝8.76Hz,2H),6.90(d,J＝8.34 Hz,1H),7.15(dd,J＝8.98Hz,J＝2.44Hz,1H),7.51(d,J＝2.37Hz,1H),7.63(d,J＝8.91 Hz,1H),7.92(dd,J＝8.34Hz,J＝1.95Hz,1H),8.12(bs,1H),8.55(s,1H),12.26(bs,1 H)。LC/MS[M+H]⁺:477.9

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺 (42)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(77 mg，0.31mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.31mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，溶解于热N,N-二甲基甲酰胺中，通过添加EtOAc及己烷来沉降，过滤掉并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(75mg，0.19mmol，62％产率)。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6,CCl4)δppm 3.31(2H,t,CH2CH2O),4.65(2H,t,OCH2),6.83(1 H,d,CH-芳香族),7.87(1H,d,CH-芳香族),7.90(2H,m,CH-吡啶),8.07(1H,s,CH-芳香族),8.44(1H,s,CH-噻唑),8.62(2H,m,CH-吡啶),11.68(1H,bs,NH),13.87(1H, bs,NH)。LC/MS[M+H]⁺:391.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-(甲基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺(43)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(76 mg，0.31mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.31mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，溶解于热N,N-二甲基甲酰胺中，通过添加EtOAc及己烷来沉降，过滤掉并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(60mg，0.15mmol，49％产率)。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6,CCl4)δppm 3.28(3H,s,CH3),3.30(2H,t,CH2CH2O),4.64(2H, t,OCH2),6.82(1H,d,CH-芳香族),7.87(1H,d,CH-芳香族),8.07(1H,s,CH-芳香族), 8.44(1H,bs,CH-噻唑),12.03(1H,bs,NH),14.45(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]⁺:391.9

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺(44)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(126 mg，0.51mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.51mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，溶解于热N,N-二甲基甲酰胺中，通过添加EtOAc及己烷来沉降，过滤并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(82mg，0.25mmol，49％产率)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6,CCl4)δppm 2.29(3H,bs,CH3),3.30(2H,t,CH2CH2O),4.64(2H,t, OCH2),6.80(1H,d,CH-芳香族),7.82(1H,d,CH-芳香族),8.00(1H,s,CH-芳香族), 8.31(1H,bs,CH-噻唑),11.20(1H,bs,NH),12.95(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]⁺:328.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺 (45)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(77 mg，0.31mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.31mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，溶解于热N,N-二甲基甲酰胺中，通过添加EtOAc及己烷来沉降，过滤掉并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(78mg，0.20mmol，64％产率)。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6,CCl4)δppm 3.31(2H,t,CH2CH2O),4.65(2H,t,OCH2),6.84(1 H,d,CH-芳香族),7.45(1H,m,CH-吡啶),7.88(1H,d,CH-芳香族),8.08(1H,s,CH-芳香族),8.30(1H,d,CH-吡啶),8.45(1H,s,CH-噻唑),8.57(1H,m,CH-吡啶),9.17(1H, s,CH-吡啶),11.68(1H,bs,NH),13.76(1H,bs,NH)。LC/MS[M+H]⁺:391.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(3-(呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)噻唑-4-甲酰胺 (46)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(82 mg，0.33mmol))、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.33mmol)及六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(120mg，0.32mmol)的混合物中添加2ml 无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，溶解于热N,N-二甲基甲酰胺中，通过添加EtOAc及己烷来沉降，过滤掉并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(85mg，0.22mmol，70％产率)。¹H NMR (400MHz,DMSO-d6,CCl4)δppm 3.31(2H,t,CH2CH2O),4.64(2H,t,OCH2),6.53(1 H,s,CH-呋喃基)、6.80(1H,d,CH-芳香族),6.83(1H,s,CH-呋喃基)、7.63(1H,s,CH- 呋喃基)、7.85(1H,d,CH-芳香族),8.05(1H,s,CH-芳香族),8.38(1H,s,CH-噻唑), 11.51(1H,bs,NH),13.52(1H,bs,NH)；MSHR:LC/MS[M+H]⁺:380.0

2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑 -4-甲酰胺(47)

在室温下将2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(160mg，0.6mmol)、 (2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮氢溴酸盐(I-54)(248mg，0.7mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(312mg，0.82mmol)、二异丙基醚(0.3ml，1.82mmol)及10ml DCM的混合物搅拌1天。在真空下蒸发溶剂并将20ml 10％Na2CO3水溶液添加至残余物中。形成树脂。将上清液倒出；将树脂用水洗涤，溶解于5ml氯仿中并在柱上利用硅胶(0.040mm至0.100mm)分离。洗脱液：氯仿:乙醇＝5:1。收集具有Rf＝0.55的部分，蒸发溶剂，并从最小量的乙醇结晶残余物，从而得到呈黄色固体的产物(87mg，0.17mmol，29％产率)。M.p.＝ 238℃-240℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(t,J＝6.53Hz,4H)2.39(bs,7 H)3.09(bs,2H)3.29(t,J＝8.16Hz,3H)3.37-3.67(m,5H)4.63(t,J＝8.41Hz,3H) 6.81(d,J＝8.28Hz,1H)7.11(d,J＝7.78Hz,1H)7.50(bs,2H)7.83(d,J＝7.78Hz,1H) 8.01(bs,1H)8.43(s,1H)11.97(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:503.0

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(噻吩-2-羰基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺(48)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(111mg，0.45mmol)在5ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)-噻吩-3-基-甲酮氢溴酸盐 (160mg，0.49mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU) (170mg，0.45mmol)、4-(二甲基氨基)-吡啶(5.5mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.2ml，1.12mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌18h，且然后倒入冰水中。将所形成沉淀物过滤掉并干燥。用二异丙基醚及MeOH洗涤粗产物。获得呈黄色固体的产物(102mg，0.22mmol，48％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.20-3.40 (m,2H),4.65(t,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.24-7.39(m,1H),7.59-7.87 (m,3H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),8.02-8.21(m,3H),8.58(s,1H),11.86(bs,1H),12.55 (bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:472.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(1H-吡咯-2-羰基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-1,3- 噻唑-4-甲酰胺(49)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(171mg，0.69mmol)在5ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(1H-吡咯-2-基)甲酮氢溴酸盐(234mg，0.76mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU) (262mg，0.69mmol)、4-(二甲基氨基)-吡啶(8.5mg，0.07mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.3ml，1.73mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌18h，且然后倒入冰水中。将所形成白色沉淀物过滤掉并干燥。用二异丙基醚及MeOH洗涤粗产物。获得呈浅褐色固体的产物(236mg，0.52mmol，75％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.10-3.50(m,2H),4.64(bt,2H),6.29(s,1H),6.71-7.07(m,2H),7.19(s,1H), 7.46-7.82(m,2H),7.82-8.27(m,3H),8.56(s,1H),11.81(bs,1H),11.95(s,1H),12.49 (bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:455.8。

N-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(50)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(179mg，0.72mmol)在4ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加2-胺基苯并咪唑(106mg，0.8mmol)、六氟磷酸2-(1H- 苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(275mg，0.72mmol)、4-二甲基氨基吡啶(8.8mg，0.07mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.32ml，1.81mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌18h，且然后倒入冰水中。将所形成白色沉淀物过滤掉并干燥。将粗产物用MeOH及二异丙基醚洗涤并干燥。获得呈白色固体的产物(183mg，0.5mmol， 70％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.15-3.50(m,2H),4.64(t,J＝8.3Hz, 2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(bs,2H),7.50(bs,2H),7.91(d,J＝7.68Hz,1H), 8.10(s,1H),8.51(s,1H),11.92(bs,2H)。LC/MS[M+H]⁺:362.9。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[6-(吗啉-4-羰基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1,3-噻唑-4- 甲酰胺(51)

向2-({[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}氨基)-1,3-苯并噻唑-6- 甲酸(230mg，0.54mmol)及HBTU(309mg，0.82mmol)在3.6ml无水二噁烷中的经搅拌悬浮液中添加吗啉(238mg，3.26mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌24h，将沉淀物过滤掉并用二噁烷洗涤。将滤液蒸发至干燥，用水处理残余物，这导致油性残余物，其在用稀HCl处理时固化。将产物过滤掉，用水洗涤并从EtOH结晶。将沉淀物溶解于氯仿中并在硅胶上经受快速柱层析((洗脱液为氯仿、接着为EtOAc)。将含有产物的部分合并，将溶剂蒸发至干燥，并从氯仿及EtOH的混合物结晶残余物，从而得到呈浅米色粉末的纯产物(60mg，0.12mmol，23％产率)。¹H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 3.33(t,J＝8.7Hz,3H),3.75(bs,8H),4.70(t,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.3 Hz,1H),7.88(d,J＝1.3Hz,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),8.25(s,1H),10.78(s,1H)。 M.p.：258℃至260℃(分解)。LC/MS[M+H]⁺:492.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(哌啶-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺(52)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(235mg，0.95mmol)、5-哌啶 -1-基-1,3,4-噻二唑-2-胺(88mg 1.05mmol)及HBTU(541mg，1.43mmol)在2.2ml 无水二噁烷中的经搅拌悬浮液中添加DIPEA(346mg，2.68mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌20h，过滤，用一些二噁烷及Et2O洗涤。从DMF及EtOH的混合物结晶残余物，并用一些冷EtOH、Et2O洗涤并干燥。获得呈浅粉色粉末的产物(69mg，0.17mmol， 18％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.20(s,1H),8.47(s,1H),8.09(d,J ＝1.4Hz,1H),7.89(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),4.63(t,J＝8.8Hz, 2H),3.42(d,J＝5.1Hz,4H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H),1.60(s,6H)。M.p.：208℃至210℃(分解)。LC/MS[M+H]⁺:413.9。

1-{5-[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-酰胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌啶 -4-甲酸乙酯(53)

在搅拌及在100℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(83mg，0.32mmol) 及HBTU(120mg，0.32mmol)的混合物中添加1ml无水吡啶。在100℃下将该混合物搅拌5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉并通过快速柱层析在硅胶上纯化(EtOAc作为洗脱液)。获得呈浅黄色固体的产物(112mg， 0.23mmol，72％产率)。¹H NMR(DMSO-d6,CCl4)δppm 1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.73 (m,2H),1.98(m,2H),2.59(m,1H),3.18(m,2H),3.30(t,J＝8.6Hz,2H),3.85(m,2 H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),4.64(t,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(dd,J ＝8.4,2.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H.),8.17(s,1H),11.94(bs,1H)。M.p.：186℃至188℃。LC/MS[M+H]⁺:485.9。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(54)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(171mg，0.69mmol)在4ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加2-氨基-1-甲基苯并咪唑(112mg，0.76mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)262mg，0.69mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(8.5mg，0.07mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.3ml，1.73mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌18h，且然后倒入冰水中。将所形成白色沉淀物过滤掉并干燥。将粗产物用MeOH及二异丙基醚洗涤并干燥。获得呈白色固体的产物(212mg， 0.56mmol，82％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.13-3.49(m,2H),3.71(s, 3H),4.63(t,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.36(m,2H),7.36-7.68(m, 2H),7.68-8.04(m,2H),8.39(s,1H),12.56(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:376.9。

3-[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-酰胺基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(55)

在100℃下将3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(62mg，0.40mmol)、2-(2,3-二氢-1- 苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg，0.43mmol)、HBTU(205mg，0.54mmol) 及1ml无水吡啶的混合物搅拌2h。在冷却后，将5ml乙醇添加至该反应混合物中并将该悬浮液搅拌0.5h。将沉淀物过滤掉，悬浮于20ml乙醇中，并回流10min。在冷却后，将沉淀物过滤掉，用乙醇洗涤并进行空气干燥。获得呈白色固体的产物(85mg，0.22 mmol，55％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6+CD3COOD)δppm 1.38(t,J＝7.0Hz, 3H)3.31(t,J＝8.7Hz,2H)4.35(q,J＝7.2Hz,2H)4.65(t,J＝8.7Hz,2H)6.86(d,J ＝8.3Hz,1H)7.75-7.84(m,2H)7.87(s,1H)8.39(d,J＝1.3Hz,1H)10.96(s,1H)。 M.p.：230℃至233℃。LC/MS[M+H]⁺:384.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(吗啉-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺(56)

在搅拌及在100℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、5-吗啉-4-基-1,3,4-噻二唑-2-胺(62mg，0.32mmol)及HBTU(120 mg，0.32mmol)的混合物中添加1ml无水吡啶。在100℃下将该混合物加热4h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，用热EtOAc及己烷洗涤，过滤掉并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(115mg，0.28mmol，86％产率)。¹H NMR (DMSO-d6,CCl4)δppm 3.30(t,J＝8.6Hz,2H),3.43(m,4H),3.76(m,4H),4.64(t,J＝ 8.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),8.05(s,1H),8.38 (s,1H),12.02(bs,1H)。M.p.：213℃至215℃。LC/MS[M+H]⁺:415.9。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺(57)

在搅拌及在100℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(64mg，0.32mmol)及HBTU (120mg，0.32mmol)的混合物中添加1ml无水吡啶。在100℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，用热EtOAc及己烷洗涤，过滤掉并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(97mg，0.23mmol，71％产率)。¹H NMR(DMSO-d6,CCl4)δppm 2.26(s,3H),2.49(m,4H),3.30(t,J＝8.6Hz,2H),3.43 (m,4H),4.64(t,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),8.02 (s,1H),8.31(s,1H),12.00(bs,1H)。M.p.：230℃至232℃。LC/MS[M+H]⁺:428.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(58)

在搅拌及在90℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、5-甲基噻唑-2-胺(37mg，0.32mmol)及HBTU(120mg，0.32mmol) 的混合物中添加1ml无水吡啶。在90℃下将该混合物加热4.5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉并通过快速柱层析在硅胶上纯化(CHCl3作为洗脱液)。获得呈白色固体的产物(94mg，0.27mmol，86％产率)。¹H NMR(DMSO-d6, CCl4)δppm 2.42(s,3H),3.30(t,J＝8.6Hz,2H),4.64(t,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝1.2Hz,1H),8.38 (s,1H),11.61(bs,1H)。M.p.：230℃至232℃。LC/MS[M+H]⁺:343.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺(59)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(77mg，0.31mmol)、5-吡啶-4- 基-1,3,4-噻二唑-2-胺(61mg 0.34mmol)及HBTU(177mg，0.47mmol)在2.3ml无水CH2Cl2中的经搅拌悬浮液中添加DIPEA(128mg，0.99mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌24h，将沉淀物过滤掉，用一些CH2Cl2、Et2O、稀AcOH、然后用水洗涤并干燥。从DMF及EtOH的混合物结晶沉淀物，从而得到呈浅黄色粉末的产物(118mg， 0.29mmol，93％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.93(s,1H),8.71(d,J＝ 6.0Hz,2H),8.52(s,1H),8.08(s,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(s,1H),6.84(d,J ＝8.3Hz,2H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),3.32(t,J＝8.7Hz,2H)。M.p.：177℃至180℃。 LC/MS[M+H]⁺:407.8。

N-(5-苄基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(60)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(104mg，0.42mmol)在5ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(苯基)甲酮氢溴酸盐(147 mg，0.46mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(160mg， 0.42mmol)、4-(二甲基氨基)-吡啶(5.1mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.18 ml，1.05mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌18h，且然后倒入冰水中。将所形成沉淀物过滤掉并干燥。用二异丙基醚及MeOH洗涤粗产物。获得呈白色固体的产物 (119mg，0.26mmol，61％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.15-3.51(m, 2H),4.65(bs,2H),6.92(bs,1H),7.44-8.25(m,10H),8.57(s,1H),11.87(bs,1H), 12.57(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:466.8。

2-({5-[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-酰胺基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}磺酰基)乙酸乙酯(61)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-羰基氯(144mg，0.54mmol)及 1H-1,2,4-三唑-5-胺(100mg，0.49mmol)的混合物中添加2ml热无水吡啶。在回流下将该溶液加热3h，蒸发吡啶并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉并干燥。通过快速柱层析在硅胶(EtOAc:CH2Cl2 1:1)上纯化粗产物。获得呈浅黄色固体的产物(40mg，0.09mmol，19％产率)。¹H NMR(DMSO-d6)δppm 1.19(t,J＝7.2 Hz,3H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H),4.01(s,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),4.64(t,J＝8.8 Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.50(s,1H), 11.70(bs,1H),13.70(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:431.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1H-吡唑-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(62)

在100℃下将1H-吡唑-3-胺(50mg，0.61mmol)、2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3- 噻唑-4-甲酸(106mg，0.40mmol)、HBTU(205mg，0.54mmol)及1ml无水吡啶的混合物搅拌2h。在冷却后，将10ml水添加至该反应混合物中并将该悬浮液搅拌0.5h。将沉淀物过滤掉并从最小量的乙醇(1ml)结晶。获得呈浅黄色固体的产物(54mg， 0.17mmol，43％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.30(t,J＝8.7Hz,2H) 4.64(t,J＝8.8Hz,2H)6.64(bs,1H)6.82(d,J＝8.3Hz,1H)7.52(bs,1H)7.80(dd,J ＝8.3,1.51Hz,1H)7.94(s,1H)8.21(s,1H)9.91(bs,1H)12.37(bs,1H)。M.p.：200℃至203℃。LC/MS[M+H]⁺:312.9。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(63)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.40mmol)、1H-1,2,4- 三唑-3-胺(34mg 0.41mmol)及HBTU(230mg，0.61mmol)在1.8ml无水吡啶中的经搅拌悬浮液中添加DIPEA(131mg，1.01mmol)。在搅拌下使该悬浮液回流2h并在减压下将所有挥发物蒸发至干燥。随后将残余物用水、Na2CO3水溶液、水、稀HCl、再次用水洗涤，且然后干燥。从DMF结晶粗产物。获得呈浅黄色固体的产物(71mg， 0.23mmol，57％产率)。¹H NMR(400MHz,乙酸)δppm 9.07(s,1H),9.01(s,1H),8.06 (s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),4.87(t,J＝8.7Hz,2H),3.42 (t,J＝8.7Hz,2H)。M.p.：>307℃。LC/MS[M+H]⁺:313.9。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(5-甲氧基-1,2,4-噻二唑-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺 (64)

在室温下将5-甲氧基-1,2,4-噻二唑-3-胺(59mg，0.45mmol)、2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg，0.43mmol)、HBTU(205mg，0.54mmol)、 DIPEA(0.15ml，0.87mmol)及5ml无水DCM的混合物搅拌18h。随后，将溶剂蒸发至干燥，将5ml 5％Na2CO3水溶液添加至残余物中并将该悬浮液搅拌1h。从所得树脂倒掉上清液。将树脂溶解于3ml氯仿中并在硅胶(0.040mm至0.100mm)上使用氯仿作为洗脱液经受快速柱层析。收集含有产物的部分。获得呈浅黄色固体的产物(54mg， 0.15mmol，38％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.29(t,J＝8.8Hz,2H) 4.20(s,3H)4.63(t,J＝8.8Hz,2H)6.85(d,J＝8.3Hz,1H)7.83(dd,J＝8.3,1.76Hz, 1H)7.98(s,1H)8.37(s,1H)10.60(s,1H)。M.p.：133℃至136℃。LC/MS[M+H]⁺: 360.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(65)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(110mg，0.44mmol)在2ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加2-氨基噻唑(49mg，0.49mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(169mg，0.44mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶 (5.4mg，0.04mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.19ml，1.11mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌18h，且然后倒入冰水中。将所形成的沉淀物过滤掉。通过快速柱层析在硅胶上纯化粗产物(洗脱液：DCM 100％)。将粗产物悬浮于二异丙基醚中，过滤掉并干燥。获得呈白色固体的产物(67mg，0.2mmol，46％产率)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.20-3.36(m,2H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H), 7.32(d,J＝3.5Hz,1H),7.58(d,J＝3.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.10 (bs,1H),8.51(s,1H),12.21(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:329.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(66)

在搅拌及在90℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(31mg，0.32mmol)及HBTU(120mg，0.32 mmol)的混合物中添加1ml无水吡啶。在90℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉并通过快速柱层析在硅胶 (EtOAc:CHCl3 1:1)上纯化。获得呈白色固体的产物(56mg，0.17mmol，54％产率)。¹H NMR(DMSO-d6,CCl4)δppm 2.27(s,3H),3.30(t,J＝8.8Hz,2H),4.63(t,J＝8.6Hz,2H),6.39(s,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6 1.2Hz,1H),7.94(s, 1H),8.19(s,1H),9.76(bs,1H),12.03(bs,1H)。M.p.：210℃至212℃。LC/MS[M+H]⁺: 326.9。

N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(67)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(116mg，0.47mmol)、5-溴-1,3,4- 噻二唑-2-胺(92mg 0.52mmol)及HBTU(266mg，0.70mmol)在1.9ml无水二噁烷中的经搅拌悬浮液中添加DIPEA(151mg，1.17mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌20 h，过滤，用一些EtOH及Et2O洗涤，干燥，用水洗涤并再次干燥。获得呈浅黄色粉末的产物(70mg，0.17mmol，36％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.31(t, J＝8.7Hz,2H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,1.9 Hz,1H),8.07(d,J＝1.3Hz,1H),8.51(s,1H),13.06(s,1H)。M.p.：142℃至144℃。 LC/MS[M+H]⁺:408.9。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[3-(3-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺(68)

在搅拌及在110℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(70 mg，0.28mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺(50mg，0.28mmol)及HBTU(120mg，0.32mmol) 的混合物中添加2ml无水吡啶。在110℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，溶解于热DMF中，通过添加EtOAc及己烷来沉降，过滤掉并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(67mg，0.16mmol，59％产率)。¹H NMR(DMSO-d6,CCl4)δppm 3.31(t,J＝8.8Hz,2H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),6.83 (d,J＝8.0Hz,1H),7.14(m,1H),7.46(m,1H),7.71(d,J＝10.4Hz,1H),7.84-7.90(m, 2H),8.06(s,1H),8.42(s,1H),11.55(bs,1H),13.66(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:407.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺 (69)

在室温下将3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(50mg，0.43mmol)、2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg，0.40mmol)、HBTU(205mg，0.54mmol)， DIPEA(0.15ml，0.87mmol)及5ml无水DCM的混合物搅拌18h。随后，将溶剂蒸发至干燥，将5ml乙醇添加至残余物中并使该悬浮液回流15min。在冷却后，将沉淀物过滤掉，用乙醇洗涤并进行空气干燥。获得呈浅黄色固体的产物(99mg，0.29mmol， 72％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.52(s,3H)3.30(t,J＝8.66Hz,2H) 4.64(t,J＝8.7Hz,2H)6.81(d,J＝8.3Hz,1H)7.86(dd,J＝8.3,1.76Hz,1H)8.05(s, 1H)8.50(s,1H)12.92(s,1H)。M.p.：208℃至210℃。LC/MS[M+H]⁺:344.8。

N-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺 (70)

在室温下将1,2,4-噻二唑-3,5-二胺(96mg，0.80mmol)、2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg，0.40mmol)、HBTU(205mg，0.54mmol)、DIPEA (0.15ml，0.87mmol)及5ml无水DCM的混合物搅拌18h。将沉淀物过滤掉，通过 DCM洗涤并悬浮于乙醇(20ml)中。使该悬浮液回流15min。在冷却后将沉淀物过滤掉并在真空下将滤液蒸发至5ml体积。在冷冻机(大约4℃)中搁置2小时后，将残余纯产物过滤掉，用乙醇洗涤并进行空气干燥。获得呈白色固体的产物(60mg，0.17 mmol，43％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.30(t,J＝8.8Hz,2H)4.64(t, J＝8.8Hz,2H)6.82(d,J＝8.3Hz,1H)7.77(dd,J＝8.3,1.76Hz,1H)7.85-7.98(m,3 H)8.27(s,1H)9.97(s,1H)。M.p.：245℃至248℃。LC/MS[M+H]⁺:345.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(71)

在搅拌及在100℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(33mg，0.32mmol)及HBTU(120mg，0.32mmol) 的混合物中添加1ml无水吡啶。在100℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉，用热EtOAc及己烷洗涤，过滤掉并干燥。获得呈浅黄色固体的产物(87mg，0.26mmol，82％产率)。¹H NMR(DMSO-d6,CCl4) δppm 3.31(t,J＝8.6Hz,2H),4.64(t,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J ＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.47(s,1H),9.11(s,1H),12.57(bs,1H)。M.p.：214℃。 LC/MS[M+H]⁺:330.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(72)

在搅拌及在100℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐(49mg，0.32mmol)及HBTU(120mg，0.32 mmol)的混合物中添加1ml无水吡啶。在100℃下将该混合物加热5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉并通过快速柱层析在硅胶上纯化 (EtOAc作为洗脱液)。获得呈浅黄色固体的产物(60mg，0.17mmol，55％产率)。¹H NMR(DMSO-d6,CCl4)δppm 2.34(s,3H),3.30(t,J＝8.6Hz,2H),4.64(t,J＝ 8.6Hz,2H),6.70(s,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),8.03(d, J＝1.2Hz,1H),8.38(s,1H),11.74(bs,1H)。M.p.：136℃至138℃。LC/MS[M+H]⁺: 343.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(73)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.41mmol)、1,2,4- 噻二唑-5-胺(41mg 0.41mmol)及HBTU(230mg，0.61mmol)在2.7ml无水CH2Cl2中的经搅拌悬浮液中添加DIPEA(131mg，1.01mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌2 天并过滤，用一些CH2Cl2洗涤。随后将过滤器上的沉淀物用水、Na2CO3水溶液、水、稀HCl、再次用水洗涤，且然后干燥。从DMF及EtOH的混合物结晶粗产物，从而得到呈浅黄色固体的产物(102mg，0.31mmol，75％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm 13.31(s,1H),8.63(s,1H),8.52(s,1H),8.09(s,1H),7.91(dd,J＝8.3,1.6Hz,1 H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),4.65(t,J＝8.7Hz,2H),3.30(t,J＝8.7Hz,2H)。M.p.： 274℃至276℃(无分解)。LC/MS[M+H]⁺:330.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(74)

在搅拌及在90℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、4,5-二甲基噻唑-2-胺(41mg，0.32mmol)及HBTU(120mg，0.32 mmol)的混合物中添加1ml无水吡啶。在90℃下将该混合物加热4.5h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉并通过快速柱层析在硅胶上纯化 (CHCl3作为溶剂)。获得呈白色固体的产物(93mg，0.26mmol，81％产率)。¹H NMR (DMSO-d6,CCl4)δppm 2.22(s,3H),2.30(s,3H),3.29(t,J＝8.6Hz,2H),4.64(t,J＝ 8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.01(d,J＝1.2Hz,1 H),8.35(s,1H),11.48(bs,1H)。M.p.：194℃。LC/MS[M+H]⁺:357.8。

N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(75)

在室温下将1,3-苯并噻唑-2-胺(60mg，0.40mmol)、2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5- 基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg，0.40mmol)、HBTU(205mg，0.54mmol)、DIPEA(0.15 ml，0.87mmol)及5ml无水DCM的混合物搅拌18h。随后，将溶剂蒸发至干燥。将残余物悬浮于10ml水及0.2ml三乙胺的混合物中并在室温下搅拌1天。将沉淀物过滤掉，用水洗涤并从20ml乙醇结晶(其中自不可溶部分过滤)。获得呈浅黄色固体的产物(74mg，0.20mmol，50％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.31(t,J＝8.7 Hz,2H)4.64(t,J＝8.7Hz,2H)6.82(d,J＝8.3Hz,1H)7.25-7.35(m,1H)7.37-7.47 (m,1H)7.76(d,J＝8.0Hz,1H)7.86(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H)7.92(d,J＝7.3Hz,1H) 8.05(s,1H)8.48(s,1H)12.06(bs,1H)。M.p.：212℃至214℃。LC/MS[M+H]⁺:379.8。

N-(4-乙酰基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(76)

在室温下将1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酮(57mg，0.40mmol)、2-(2,3-二氢-1- 苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg，0.40mmol)、HBTU(205mg，0.54mmol)、 DIPEA(0.15ml，0.87mmol)及5ml无水DCM的混合物搅拌18h。随后，将溶剂蒸发至干燥，将5ml乙醇添加至残余物中并在室温下将该悬浮液搅拌1天。将沉淀物过滤掉，用乙醇洗涤并进行空气干燥。获得呈浅黄色固体的产物(102mg，0.27mmol， 69％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.56(s,3H)3.30(t,J＝8.7Hz,2H) 4.64(t,J＝8.7Hz,2H)6.84(d,J＝8.0Hz,1H)7.88(d,J＝8.3Hz,1H)7.99-8.18(m, 2H)8.49(bs,1H)12.38(d,J＝14.6Hz,1H)。M.p.：223℃至227℃。LC/MS[M+H]⁺: 371.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(甲基磺酰基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-1,3-噻唑-4- 甲酰胺(77)

在100℃下将5-(甲基磺酰基)-1,2,4-噻二唑-3-胺(49mg，0.40mmol)、2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(106mg，0.40mmol)、HBTU(205mg，0.54mmol) 及1ml无水吡啶的混合物搅拌2h。在冷却后将10ml水添加至该反应混合物中并形成树脂。将上清液倒掉；将树脂溶解于3ml氯仿中并在硅胶上(0.040mm至0.100mm) 使用氯仿作为洗脱液通过快速柱层析纯化。收集含有化合物的部分。随后，在真空下蒸发溶剂，并从3ml乙醇结晶残余物。获得呈白色固体的产物(75mg，0.20mmol， 50％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.79(s,3H)3.30(t,J＝8.7Hz,2H) 4.64(t,J＝8.7Hz,2H)6.82(d,J＝8.3Hz,1H)7.81(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H)7.92- 8.01(m,1H)8.34(s,1H)10.67(s,1H)。M.p.：105℃至107℃。LC/MS[M+H]⁺:376.7。

2-[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-酰胺基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(78)

在室温下将2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(344mg，2.0mmol)、2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(530mg，2.0mmol)、HBTU(1.03g，2.7mmol)、0.75 ml DIPEA及25ml无水DCM的混合物搅拌18h。随后，将溶剂蒸发至干燥，将50ml 10％ Na2CO3水溶液添加至残余物中，并将该混合物搅拌2h至3h，直至树脂残余物固化为止。将沉淀物过滤掉并在30ml乙醇中回流30min。在冷却后将沉淀物过滤掉，用乙醇洗涤并进行空气干燥。获得呈浅黄色固体的产物(450mg，1.12mmol，56％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(t,J＝7.0Hz,3H),3.30(t,J＝8.7Hz,2H), 4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(dd,J＝ 8.3,1.5Hz,1H),7.94(s,1H),8.05(s,1H),8.42(s,1H),12.46(s,1H)。M.p.：183℃至 185℃。LC/MS[M+H]⁺:401.8。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1,3-噁唑-2-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(79)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.41mmol)、1,3-噁唑-2-胺(34mg，0.41mmol)及HBTU(230mg，0.61mmol)在4.1ml无水CH2Cl2中的经搅拌悬浮液中添加DIPEA(131mg，1.01mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌24h 并过滤，用热CH2Cl2洗涤。将滤液蒸发至干燥。随后用水、Na2CO3水溶液、水、稀 HCl及再次水处理残余物。从EtOH结晶粗产物，从而得到呈白色粉末的产物(67mg， 0.21mmol，52％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.18(s,1H),8.39(s,1 H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(s,1H),6.85(d,J＝8.3Hz, 1H),4.63(t,J＝8.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H)。M.p.：192℃至194℃。LC/MS [M+H]⁺:313.9。

2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,3-噻唑-4- 甲酰胺(80)

使2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.40mmol)在4.0ml SOCl2中回流2h。在真空下蒸发过量的SOCl2并将3ml吡啶添加至残余物中。将该混合物搅拌10分钟，添加5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(63mg，0.49mmol)并继续搅拌过夜。将该混合物倒入冰水中，未获得任何沉淀物。用乙酸乙酯稀释该溶液。分离双相混合物并将有机层用5％NaHCO3水溶液及5％柠檬酸水溶液洗涤两次。将有机层经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(PLC硅胶60F254，2mm，DCM: MeOH 95:5)纯化粗产物。将产物斑点分离并在真空下浓缩。再次通过制备型TLC (PLC硅胶60F254，0.5mm，DCM:MeOH 95:5)纯化粗产物。分离主斑点。获得呈浅黄色固体的产物(5mg，0.01mmol，4％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.22-3.34(m,2H),3.43(s,3H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),4.77(s,2H),6.90(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.4,1.51Hz,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),8.48(s,1H), 11.28(s,1H)。LC/MS[M+H]⁺:359.0。

2-[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-酰胺基]-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(81)

使2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(100mg，0.40mmol)在4ml SOCl2中回流2h。在真空下蒸发过量的SOCl2并将3ml吡啶添加至残余物中。将该混合物搅拌10分钟，添加2-氨基-噁唑-4-甲酸乙酯(156mg，0.40mmol)并继续搅拌18h。将该混合物倒入冰水中，未获得任何沉淀物。用乙酸乙酯稀释该溶液。分离双相混合物并将有机层用5％NaHCO3水溶液及5％柠檬酸水溶液洗涤两次。将有机层经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(PLC硅胶60F254，2mm，DCM:MeOH 95: 5)纯化粗产物。将粗产物溶解于二氯甲烷及甲醇的混合物中。将产物过滤掉并干燥。获得呈的产物浅粉色固体(2mg，0.005mmol，1％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm 1.30(t,J＝7.1Hz,3H),3.20-3.35(m,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.64(t,J＝ 8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz, 1H),8.48(s,1H),8.71(s,1H),11.69(bs,1H)。LC/MS[M+H]⁺:386.0。

2-[2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-酰胺基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(82)

在搅拌及在90℃下加热下向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(80 mg，0.32mmol)、乙基2-氨基-1,3-噻唑-5-甲酸酯(56mg，0.32mmol)及HBTU(120 mg，0.32mmol)的混合物中添加1ml无水吡啶。在90℃下将该混合物加热3h，蒸发吡啶，并用Na2CO3水溶液稀释残余物。将所得沉淀物过滤掉并通过快速柱层析在硅胶上纯化(CHCl3作为洗脱液)。获得呈白色固体的产物(68mg，0.17mmol，53％产率)。¹H NMR(DMSO-d6,CCl4)δppm 1.37(t,J＝7.2Hz,3H),3.30(t,J＝8.6Hz,2H),4.31 (q,J＝7.2Hz,2H),4.64(t,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(1dd,J＝8.4, 1.8Hz,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.49(s,1H),12.45(bs,1H)。M.p.： 179℃至181℃。LC/MS[M+H]⁺:401.8。

中间物及起始材料的合成

(2-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-4-基)甲酮(I-48)

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酸(150mg，0.61mmol)在2ml N,N- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-胺(126mg，0.67mmol)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)(230mg，0.61mmol)、 4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.06mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.26ml，1.52mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将其倒入冰水中。将所形成的黄色沉淀物过滤掉并用水及二异丙基醚洗涤。获得呈浅黄色固体的产物(206mg，0.49mmol，81％产率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.17-3.44(m,2H),3.79(s,3H),4.64(t, J＝8.66Hz,2H),6.83(br.d,J＝7.17Hz,1H),6.94(br.d,J＝8.13Hz,1H),7.06(bs,1H), 7.18-7.42(m,3H),7.82(br.d,J＝7.65Hz,1H),7.93(bs,1H),8.28(bs,1H),8.70(bs,1 H)。LC/MS[M+H]⁺:418.8

(3,4-二硝基苯基)[4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲酮(I-49)

在60℃至65℃下将3,4-二硝基苯甲酸(420mg，2.0mmol)及PCl5(400mg，1.9 mmol)的混合物加热1h。在冷却后添加20ml己烷，并在室温下搅拌该混合物，直至残余物固化为止。将固体过滤掉，用10ml己烷洗涤并溶解于20ml CH2Cl2中。将2.5ml 乙酸及1-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪(0.34g，2.3mmol)添加至此溶液中，并在室温下将该混合物搅拌1天。在真空下蒸发溶剂，用15ml 10％Na2CO3水溶液处理残余物，将沉淀物过滤掉，用3％氨水洗涤并进行空气干燥，从而得到呈浅黄色晶体的产物(600 mg，1.65mmol，82％产率)。

(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)[4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲酮氢溴酸盐 (I-50)

于高温釜中在氢压10kg/cm²及室温下将(3,4-二硝基苯基)[4-(四氢呋喃-2-基甲基) 哌嗪-1-基]甲酮(I-49)(60mg，1.65mmol)、20ml乙醇及Pd/C催化剂(0.08g，10％Pd) 的混合物搅拌3h。将催化剂过滤掉并将溴化氰(230mg，2.14mmol)添加至滤液中。在室温下搅拌1天后，在真空下蒸发溶剂，将残余物悬浮于20ml乙酸乙酯中并搅拌30 min。将略带玫瑰色的沉淀物过滤掉，用乙酸乙酯洗涤并进行空气干燥，从而得到产物(0.64g，1.55mmol，94％产率)。

3,4-二硝基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺(I-51)

在60℃至65℃下将3,4-二硝基苯甲酸(420mg，2.0mmol)及PCl5(0.4g，1.9mmol) 的混合物加热1h。在冷却后添加20ml己烷，并在室温下搅拌该混合物，直至残余物固化为止。将固体过滤掉，用10ml己烷洗涤，并溶解于20ml CH2Cl2中。将2.5ml乙酸及1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(250mg，2.5mmol)添加至此溶液中并在室温下将该混合物搅拌1天。在真空下蒸发溶剂，用15ml 10％Na2CO3水溶液处理残余物，将沉淀物过滤掉，用3％氨水洗涤并进行空气干燥，从而得到呈浅黄色晶体的产物(400mg， 1.4mmol，68％产率)。

N-(2-甲氧基乙基)-3,4-二硝基苯甲酰胺(I-52)

在60℃至65℃下将3,4-二硝基苯甲酸(420mg，2.0mmol)及PCl5(400mg，1.9 mmol)的混合物加热1h。在冷却后添加20ml己烷，并在室温下搅拌该混合物，直至残余物固化为止。将固体过滤掉，用10ml己烷洗涤并溶解于20ml CH2Cl2中。将2.5ml 乙酸及2-甲氧基乙胺(0.20g，2.7mmol)添加至此溶液中并在室温下将该混合物搅拌 1天。在真空下蒸发溶剂，用15ml 10％Na2CO3水溶液处理残余物，将沉淀物过滤掉，用3％氨水洗涤并进行空气干燥，从而得到呈浅黄色晶体的产物(390mg，1.5mmol， 73％产率)。

(3,4-二硝基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮(I-53)

在60℃至65℃下将3,4-二硝基苯甲酸(420mg，2.0mmol)及PCl5(400mg，1.9 mmol)的混合物加热1h。在冷却后添加20己烷，并在室温下搅拌该混合物，直至残余物固化为止。将固体过滤掉，用10ml己烷洗涤并溶解于20ml CH2Cl2中。将2.5ml 乙酸及N-乙基哌嗪(280mg，2.5mmol)添加至此溶液中并在室温下将该混合物搅拌 1天。在真空下蒸发溶剂，用15ml 10％Na2CO3水溶液处理残余物，将沉淀物过滤掉，用3％氨水洗涤并进行空气干燥，从而得到呈浅黄色晶体的产物(340mg，1.1mmol， 55％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(t,J＝7.15Hz,3H),2.26-2.49(m,6H), 3.34(bs,2H),3.66(bs,2H),7.93(dd,J＝8.28,J＝1.51Hz,1H),8.18(d,J＝1.51Hz,1H), 8.23(d,J＝8.28Hz,1H)。

(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮氢溴酸盐(I-54)

于高温釜中在氢压10kg/cm²及室温下将(3,4-二硝基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮 (I-53)(330mg，1.07mmol)、20ml乙醇及Pd/C催化剂(0.05g，10％Pd)的混合物搅拌3h。将催化剂过滤掉并将溴化氰(150mg，1.38mmol)添加至滤液中。在室温下搅拌1天后，在真空下蒸发溶剂，将残余物悬浮于20ml乙酸乙酯中并搅拌30min中。将略带玫瑰色的沉淀物过滤掉，用乙酸乙酯洗涤并进行空气干燥，从而得到产物(350 mg，0.99mmol，92％产率)。

DYRK1B激酶分析

由Reaction Biology公司，Malverne,PA,USA根据Reaction Biology公司的说明书实施该分析，如下文中所详细阐述并在Anastassiadis等人，Nature Biotechnology,29 (2011)1039-1045中进一步阐述。

将底物DYRKtide(合成肽RRRFRPASPLRGPPK)以20μM的浓度溶解于刚制备的基础反应缓冲液(20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、 0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1％DMSO)中。将DYRK1B以0.3nM 的浓度添加至底物溶液中并温和地混合。制备本发明化合物在DMSO中的稀释液是列。将每一稀释液添加至一批以上反应混合物中，20min后接着添加ATP及³³P ATP的混合物(最终比活性0.01μCi/μl)达10μM的最终浓度。在25℃下实施反应120min，接着将这些反应散布至P81离子交换滤纸上。通过在0.75％磷酸中大量洗涤过滤器来去除未经结合磷酸盐。在减去自含有无活性酶的对照反应导出的背景后，激酶活性数据是表示为与运载体(DMSO)反应相比测试样品中的剩余激酶活性百分比。使用Prism (Graph Pad软件)获得IC50值及曲线拟合。

在以上分析中使用的DYRK1B在下表中进一步阐述：

实例性化合物稀释液是列，分析容器中的最终化合物浓度；稀释液是列所涵盖的个别浓度及浓度范围对于每一化合物而言可有所不同，只要获得足够数据点来确定化合物的IC50即可：DYRK 1B：1.00E-05M、3.33E-06M、1.11E-06M、3.70E-07M、 1.23E-07M、4.12E-08M、1.37E-08M、4.57E-09M、1.52E-09M、5.08E-10M。

下表显示具体本发明化合物及其在上文激酶分析中的活性：

刺猬报告基因分析

为研究测试化合物抑制刺猬信号传导途径的效能，实施Gli-报告基因分析。“Gli 报告基因-NIH3T3”细胞是含有在Gli反应组件的控制下稳定整合至鼠类NIH3T3细胞 (自AMS Biotechnology有限公司，184Milton Park,Abingdon OX14 4SE,U.K.购得的细胞)中的萤火虫荧光素酶基因。荧光素酶表达与刺猬信号传导途径的激活相关。验证此细胞是对刺激利用鼠类超音刺猬及对利用刺猬信号传导途径的抑制剂治疗的反应。使用多重活力分析区分对途径活性的抑制与对细胞毒性的抑制。

生长培养基：DMEM(杜贝克氏改良伊氏培养基，Dulbecco’s Modified Eagle Medium)；10％胎牛血清；1％青霉素/链霉素；500μg/ml遗传霉素(G418Stock 50 mg/ml)。

分析培养基：去血清培养基；0.5％牛血清；1％非必需氨基酸；1mM 丙酮酸钠；10mM HEPES；1％青霉素/链霉素。

将25.000个细胞/孔接种至白色96孔板中100μl生长培养基中并在37℃及5％CO2下培育过夜。在去除上清液后，以不同浓度添加测试化合物及对照达45μl的最终体积并在37℃及5％CO2下培育1h。对于刺猬途径的刺激而言，将5μl 10μg/ml浓缩鼠类 SHH(或mSHH；鼠类超音刺猬蛋白质)添加至细胞中。每孔达到1μg/ml mSHH及0.1％ DMSO的最终浓度。在37℃下培育24h后，研究的细胞活力及报告基因活性。

活力：对于经处理细胞的活力的测定，使用来自Promega的包含荧光性细胞渗透性肽底物(甘胺酰基苯基丙胺酰基-胺基氟香豆素GF-AFC)的CellTiter-Fluor^TM套组。概略地，仅活细胞的蛋白酶能够裂解GF-AFC。通过此裂解，荧光性AFC得到释放且可在荧光读取器中检测到。对于此分析，将10μl GF-AFC底物(CellTiter-Fluor^TM，Promega编号G6082)稀释于来自CellTiter-Fluor^TM套组的2ml分析缓冲液中，并每个孔中将10μl此稀释液添加至细胞中并在37℃下培育30min。利用380nm至400nm的激发及505nm的发射测量荧光。

报告基因活性：利用来自Promega的ONE-Glo^TM荧光素酶分析系统检测萤火虫荧光素酶报告基因活性。对于此分析，将50μl ONE-Glo荧光素酶试剂(Promega编号 E6120，含有细胞溶解缓冲液及荧光素)添加至每一孔中中并在室温下培育5min。在板读取器中检测发光并用作报告基因活性的量度。

在以上刺猬分析中，化合物4、12、17、26、27、28、29、32、41、44及46显示 3μM至10μM的IC50，化合物1、2、5、6、11、13、14、19、25及45显示1μM至3μM 的IC50且化合物3、7、8、9、10、22、23、35及47显示小于1μM的IC50。

异种移植分析

如下制备利用L3.6pl癌细胞的异种移植分析：将在25％Matrigel(BD Biosciences, NJ,USA)中的1×10⁵个L3.6pl(Bruns等人，1999)人类转移性胰脏腺癌细胞皮下注射至Foxn1nu/nu裸小鼠(Charles River Laboratories,USA)的下侧。每天以100mg/kg/ 天经口给予实例5的化合物，将其溶解于20％聚乙二醇四氢喃甲基醚75(Glycofurol 75)、20％油酸及60％橄榄油的混合物中；在注射肿瘤细胞的同一天开始给予。作为阴性对照，向单独动物给予不含活性化合物的溶剂运载体。利用卡尺测量肿瘤体积并根据式[4/3×π×(长度/2)×(宽度/2)×(高度/2)来计算。结果显示于图1中，p值为<0.01。动物的重量在实验期间基本上不变。