技术领域
本发明涉及二芳基类似物、含有它们的药物组合物和它们作为Nrf2调节剂的用
途。
背景技术：
Nrf2(NF-E2相关因子2)为含特征性碱性-亮氨酸拉链基序的转录因子帽-n-领
(cap-n-collar，CNC)家族的一员。在基础条件下，Nrf2水平受胞质肌动蛋白结合的阻抑物
KEAP1(Kelch-样ECH相关的蛋白1)的紧密控制，KEAP1结合Nrf2并通过基于Cul3的E3-泛素
连接酶复合物使其靶向用于泛素化和蛋白酶体降解。在氧化应激的条件下，DJ1(PARK7)被
激活并且通过阻止Nrf2与KEAP1相互作用来稳定Nrf2蛋白。同样，KEAP1上反应性半胱氨酸
的修饰可在KEAP1中导致构象变化，该变化改变Nrf2结合并促进Nrf2稳定。因此，胞质溶胶
中Nrf2的水平在正常条件下是低的，但是该系统被设计为通过增加Nrf2活性来迅速应对环
境应激。
在面临持续氧化应激时不适当低的Nrf2活性表现出为慢性阻塞性肺病(COPD)的
潜在病理机制。这可能是Nrf2调节剂与如下二者即正性调节剂例如DJ1的不适当缺少和负
性调节剂例如Keap1和Bach1的过剩之间的平衡发生改变的结果。因此，COPD患者肺中Nrf2
活性的恢复应当会使所述失衡修复并且缓和有害过程例如结构细胞(包括肺泡上皮细胞和
内皮细胞)的凋亡和炎症。这些作用的结果是在COPD肺中增强细胞保护作用、维持肺结构和
实现结构修复，从而减慢疾病进展。因此，Nrf2调节剂可治疗COPD(Boutten,A.,等人
2011.TrendsMol.Med.17:363-371)和其他呼吸系统疾病，包括哮喘和肺纤维化(Cho,
H.Y.,和Kleeberger,S.R.2010.Toxicol.Appl.Pharmacol.244:43-56)。
不适当低的Nrf2活性的一个实例是在来自COPD患者的肺巨噬细胞中发现的。与来
自对照患者的类似细胞相比，这些细胞具有受损的细菌吞噬作用，并且该作用通过体外添
加Nrf2活化剂而得到逆转。因此，除了上面提到的作用，适当的Nrf2活性的恢复也可通过降
低肺感染来挽救COPD恶化。这一点通过Nrf2活化剂莱菔硫烷(Sulforaphane)得到证明，莱
菔硫烷增加来自暴露于香烟烟雾的小鼠的COPD巨噬细胞和肺泡巨噬细胞的具有胶原结构的巨噬细胞受体(MARCO)的表达，由此在这些细胞中提高活体外和活体内的细菌吞噬作用
(铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、非典型流感嗜血杆菌(non-typable
Haemophilusinfluenza))和细菌清除率(Harvey,C.J.,等人2011.Sci.Transl.Med.3:
78ra32)。
靶向肺中的Nrf2的治疗潜能不限于COPD。更准确地说，靶向Nrf2途径可治疗其他
呈现氧化应激组分的人类肺病和呼吸系统疾病，例如慢性和急性哮喘、继发于环境暴露(包
括但不限于臭氧、柴油机废气和职业性暴露)的肺病、纤维化、急性肺感染(例如，病毒
(Noah,T.L.等人2014.PLoSONE9(6):e98671)、细菌或真菌)、慢性肺感染、α1抗胰蛋白酶
病和囊性纤维化(CF,Chen,J.等人2008.PLoSOne.2008；3(10):e3367)。
靶向所述Nrf2途经的治疗也在肺和呼吸系统外具有多种潜在用途。Nrf2活化剂可
能对其有用的疾病中的多种为自身免疫疾病(银屑病、IBD、MS)，这表明Nrf2活化剂可大体
上用于自身免疫疾病。
在临床上，靶向Nrf2途径的药物(甲基巴多索隆，bardoxolonemethyl)已在患有
糖尿病性肾病/慢性肾病(CKD)的糖尿病病人中显示效力(Aleksunes,L.M.,等人
2010.J.Pharmacol.Exp.Ther.335:2-12)，但在患有CKD的最严重阶段的患者中用该药物进
行的III期试验已被终止。此外，有证据猜想这样的治疗在败血症-诱导的急性肾损伤、其他
急性肾损伤(AKI)(Shelton,L.M.,等人2013.KidneyInternational.84(6),1090-1095)和
肾病或在肾移植过程中观察到的机能障碍中会是有效的。
在心脏区域中，目前正在患有肺动脉高压的患者中对甲基巴多索隆进行研究，因
此通过其他机制靶向Nrf2的药物也可用在该疾病中。同样，其可用在多种心血管疾病中，包
括但不限于动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭(OxidativeMedicineandCellular
LongevityVolume2013(2013),ArticleID104308,10页)。
激活Nrf2途经的药物也可用于治疗严重的神经变性疾病包括帕金森氏病(PD)、阿
尔兹海默氏病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)(BrainRes.2012Mar29；1446:109-
18.2011.12.064.Epub2012Jan12.)、自闭症(Singh,K.,等人2014.ProcNatlAcadSci
USA111(43):15550-15555.)和多发性硬化(MS)。多个体内模型已证明，Nrf2KO小鼠与它们
相应的野生型相比对神经毒性损伤更敏感。在大脑缺血-再灌注模型中，用Nrf2活化剂叔丁
基氢醌(tBHQ)治疗大鼠降低了大鼠中的皮质损伤，并且在Nrf2野生型而非KO小鼠中，在给
药tBHQ后皮质谷胱甘肽水平增加(Shih,A.Y.,等人2005.J.Neurosci.25:10321–10335)。
TecfideraTM(富马酸二甲酯)(其激活多种靶点，其中包括Nrf2)已被美国批准用于治疗复
发-缓解性多发性硬化(MS)。Nrf2的活化也帮助治疗弗里德赖希氏共济失调病例，其中已报
道有对氧化应激的敏感性增加和Nrf2活化受损(PaupeV.,etal,2009.PLoSOne；4(1):
e4253)。
有临床前证据证明了Nrf途径在炎症性肠病(IBD、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)
和/或结肠癌模型中的特异性保护作用(Khor,T.O.,etal2008.CancerPrev.Res.
(Phila)1:187-191)。
在年龄超过50岁的人中，年龄相关的黄斑变性(AMD)是失明的常见原因。吸烟是非
新生血管型(干型)AMD发展的主要危险因子，并且可能也是新生血管型(湿型)AMD的主要危
险因子。在体外和临床前物种中的发现支持这样的观点，即Nrf2途径牵涉在视网膜上皮细
胞的抗氧化应答和眼损伤临床前模型的炎症的调节中(Schimel,等人，
2011.Am.J.Pathol.178:2032-2043)。Fuchs角膜内皮营养不良(FECD)为进行性致盲疾病，
特征在于角膜内皮细胞凋亡。这是一种老年病并且增加的氧化应激与低水平的Nrf2表达
和/或功能相关(Bitar,M.S.,等人2012.InvestOphthalmol.Vis.Sci.August24,
2012vol.53no.95806-5813)。此外，Nrf2活化剂可用于葡萄膜炎或其他炎症性眼部病症。
非酒精性脂肪肝(NASH)为肝脏中的脂肪沉积、炎症和损伤疾病，其发生在很少饮
酒或不饮酒的患者中。在临床前模型中，当用蛋氨酸-和胆碱-不足的膳食激发时，在缺少
Nrf2的KO小鼠中，NASH的发展被大大加速(ChowdhryS.,等人2010.FreeRad.Biol.&
Med.48:357-371)。在进食胆碱-不足的L-氨基酸-限定的膳食的大鼠中，给药Nrf2活化剂奥
替普拉和NK-252显著削弱组织性异常特别是肝纤维化的进展(ShimozonoR.等人
2012.MolecularPharmacology.84:62-70)。可顺应Nrf2调节的其他肝病为毒素-诱导的肝
病(例如，对乙酰氨基酚-诱导的肝病)、病毒性肝炎和肝硬化(OxidativeMedicineand
CellularLongevityVolume2013(2013),ArticleID763257,第9页)。
近来的研究也已开始阐明ROS在皮肤疾病例如银屑病中的作用。在银屑病患者中
进行的研究显示了血清丙二醛和一氧化氮终产物的增加和红细胞-超氧化物歧化酶活性、
过氧化氢酶活性和总抗氧化剂状态的降低，它们在每种情况下都与疾病的严重指数相关
(DipaliP.K.,等人IndianJClinBiochem.2010October；25(4):388–392)。同样，Nrf2调
节剂可用于治疗皮炎/辐射的局部作用(M.等人2010.Genes&Devl.24:1045-
1058)，以及用于由于辐射暴露导致的免疫抑制(KimJHetal,J.Clin.Invest.2014Feb
3；124(2):730-41)。
还有数据表明，Nrf2活化剂在先兆子痫中可为有益的，所述先兆子痫为2-5％妊娠
人群中发生的疾病并且牵涉高血压和蛋白尿(AnnalsofAnatomy-AnatomischerAnzeigerVolume196,Issue5,2014年9月,第268–277页)。
临床前数据已表明，具有Nrf2活化活性的化合物在逆转高海拔-诱导的损害方面
比不具有Nrf2活性的化合物更好，使用的是急性高山病的动物和细胞模型(LiskC.etal,
2013,FreeRadicBiolMed.Oct2013；63:264–273.)。
技术实现要素：
在本发明的一个方面，其提供式(I)化合物,其药学上可接受的盐和含有它们的药
物组合物。
在第二个方面，本发明提供式(I)化合物作为Nrf2调节剂的用途。
在另一个方面，本发明提供式(I)化合物用于治疗和预防与Nrf2失衡相关的病症
的用途。
在另一个方面，本发明提供治疗呼吸系统和非呼吸系统障碍的方法，包括COPD、哮
喘、纤维化、慢性和急性哮喘、继发于环境暴露的肺病、急性肺感染、慢性肺感染、α1抗胰蛋
白酶病、囊性纤维化、自身免疫疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症-诱导的急性肾损伤、
急性肾损伤(AKI)、肾病或在肾移植过程中观察到的机能障碍、肺动脉高压、动脉粥样硬化、
高血压、心力衰竭、帕金森氏病(PD)、阿尔兹海默氏病(AD)、自闭症、弗里德赖希氏共济失调
(FA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、炎症性肠病、结肠癌、新生血管型(干型)AMD
和新生血管型(湿型)AMD、眼损伤、Fuchs角膜内皮营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎症性
眼病症、非酒精性脂肪肝(NASH)、毒素-诱导的肝病(例如，对乙酰氨基酚-诱导的肝病)、病
毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、由于辐射暴露导致的免疫抑制、先兆子
痫和高原病，所述方法包括向有此需要的人给药式(I)化合物。
在另一个方面，本发明提供式(I)化合物治疗呼吸系统和非呼吸系统障碍的用途，
包括COPD、哮喘、纤维化、慢性和急性哮喘、继发于环境暴露的肺病、急性肺感染、慢性肺感
染、α1抗胰蛋白酶病、囊性纤维化、自身免疫疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症-诱导的
急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾病或在肾移植过程中观察到的机能障碍、肺动脉高压、动
脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金森氏病(PD)、阿尔兹海默氏病(AD)、自闭症、弗里德赖
希氏共济失调(FA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、炎症性肠病、结肠癌、新生血
管型(干型)AMD和新生血管型(湿型)AMD、眼损伤、Fuchs角膜内皮营养不良(FECD)、葡萄膜
炎或炎症性眼病症、非酒精性脂肪肝(NASH)、毒素-诱导的肝病(例如，对乙酰氨基酚-诱导
的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作用、由于辐射暴露导致的免疫抑
制、先兆子痫和高原病。
在另一个方面本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼
吸系统和非呼吸系统障碍的药物中的用途，所述障碍包括COPD、哮喘、纤维化、慢性和急性
哮喘、继发于环境暴露的肺病、急性肺感染、慢性肺感染、α1抗胰蛋白酶病、囊性纤维化、自
身免疫疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、败血症-诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾病
或在肾移植过程中观察到的机能障碍、肺动脉高压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金
森氏病(PD)、阿尔兹海默氏病(AD)、自闭症、弗里德赖希氏共济失调(FA)、肌萎缩侧索硬化
(ALS)、多发性硬化(MS)、炎症性肠病、结肠癌、新生血管型(干型)AMD和新生血管型(湿型)
AMD、眼损伤、Fuchs角膜内皮营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎症性眼病症、非酒精性脂
肪肝(NASH)、毒素-诱导的肝病(例如，对乙酰氨基酚-诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银
屑病、皮炎/辐射的局部作用、由于辐射暴露导致的免疫抑制、先兆子痫和高原病。
在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治
疗。
在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗呼吸
系统和非呼吸系统障碍，包括COPD、哮喘、纤维化、慢性和急性哮喘、继发于环境暴露的肺
病、急性肺感染、慢性肺感染、α1抗胰蛋白酶病、囊性纤维化、自身免疫疾病、糖尿病性肾病、
慢性肾病、败血症-诱导的急性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、肾病或在肾移植过程中观察到的
机能障碍、肺动脉高压、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、帕金森氏病(PD)、阿尔兹海默氏
病(AD)、自闭症、弗里德赖希氏共济失调(FA)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、炎
症性肠病、结肠癌、新生血管型(干型)AMD和新生血管型(湿型)AMD、眼损伤、Fuchs角膜内皮
营养不良(FECD)、葡萄膜炎或其他炎症性眼病症、非酒精性脂肪肝(NASH)、毒素-诱导的肝
病(例如，对乙酰氨基酚-诱导的肝病)、病毒性肝炎、肝硬化、银屑病、皮炎/辐射的局部作
用、由于辐射暴露导致的免疫抑制、先兆子痫和高原病。
在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗
COPD。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用于与一种或多种其他药物组合，所述其
他药物可用于预防或治疗例如过敏性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病；抗原免疫疗法、抗组
胺药、皮质类固醇(例如，丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈
德、糠酸莫米松、曲安西龙、氟尼缩松)、NSAID、白三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普
仑司特)、iNO抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、蛋白酶抑制
剂例如弹性蛋白酶抑制剂、整联蛋白拮抗剂(例如，β-2整联蛋白拮抗剂)、腺苷A2a激动剂、
递质释放抑制剂例如色甘酸钠、5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、PI3Kδ
抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂酸)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂(例如，3-
(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-
吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)、支气管扩张药(例如，毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂)、甲氨蝶
呤和类似的药物；单克隆抗体疗法例如抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-
IL-1和类似药物；细胞因子受体疗法例如依那西普和类似药物；抗原非特异性免疫疗法(例
如，干扰素或其他细胞因子/趋化因子、趋化因子受体调节剂例如CCR3、CCR4或CXCR2拮抗
剂,其他细胞因子/趋化因子激动剂或拮抗剂,TLR激动剂和类似药物)。
所述化合物也可用于与有助于移植的药物组合，包括环孢菌素、他克莫司、麦考酚
酸莫酯、泼尼松、硫唑嘌呤、西罗莫司、达珠单抗、巴利昔单抗或OKT3。
它们也可用于与用于糖尿病的药物组合:二甲双胍(双胍类)、氯茴苯酸、磺酰脲
类、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类、Α-葡糖苷酶抑制剂、Amylin模拟物、肠降血糖素、胰岛素。
所述化合物可用于与抗高血压药物组合，例如利尿药、ACE抑制剂、ARBS、钙通道阻
断剂和β阻断剂。
本发明的其他方面和优点进一步在下面本发明优选实施方案的详细描述中描述。
发明详述
本发明提供式(I)化合物:
其中:
A为-C(O)OR1或四唑基；
R1为氢、-CH2C(O)N(R7)2、-CH2-(4-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮)、-C2-3烷基-OH、
C1-3烷基、-C2-5烷基-N(R7)2、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-呋喃基、-CH2-O-C(O)-C1-5烷基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-吡咯烷基、-(CH2)n-哌啶基或2-氧代四氢呋喃-3-基；其中所述吗啉
基和哌啶基可被一个或两个C1-3烷基取代；和所述吡咯烷基、咪唑基和呋喃基可被一个或两
个取代独立选自C1-3烷基、卤素和-O-C1-3烷基的基团取代；
R2为:
-(CH2)n-苯基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：-CN、-F、-Cl、-C
(O)N(R7)2、-C(O)OH、-C(O)CH3、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、C1-3烷基、-C1-3烷基-N(R7)2、-CF3和-OCF3；
苯并三唑基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷基、-
F、-Cl、-CF3、-OCF3、C1-3烷基和-C2-3烷基-NH-C(O)-O-C1-4烷基，或可被R13取代并且任选地被
一个或两个额外的独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷基、-F、-Cl、-CF3、-OCF3和C1-3烷基；
-(CH2)n-三唑基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基和-CH2-苯
基；
-C3-6环烷基-三唑基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基和-
CH2-苯基；
-(CH2)n-咪唑基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基和-CH2-苯
基；
-(CH2)n-吡唑基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基和-CH2-苯
基；
二氢茚基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基、-F、-OCH3和＝O；
异二氢吲哚基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基、-F、-
OCH3和＝O；
-(CH2)n-吡啶基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基、-
F、-OCH3和＝O；
三唑并吡啶基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷基、-F和
C1-3烷基；
四唑并吡啶基，其可被-O-C1-3烷基、-F或C1-3烷基取代；
1,2,3,4-四氢异喹啉基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷
基、-F、-Cl、-CF3、-OCF3和C1-3烷基；
C1-6烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基或-C1-3烷基-C(O)N(R14)2；
R3为R4-SO2-N(R6)-；
R4为苯基、C5-6环烷基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基、
C1-3烷基或它们各自可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷
基、-NH-C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-C(O)-CH3、＝O和OH；
或者R3为X为CH2、NR9或O；
每个Y独立地为N或CH；条件是不多于一个Y为N；
每个Z独立地为O、CH2或NR10；
R5为氢、-F、-Cl、C1-3烷基或-CF3；
R6为氢、C1-3烷基或-C2-3烷基-OH；
每个R7独立地为氢或C1-3烷基；
每个R8独立地为氢、-NH2或C1-3烷基，条件是至少一个R8为氢或C1-3烷基；
每个R9独立地为氢或C1-3烷基；
或者R9和R13一起表示-CH2-CH＝CH-(CH2)2-或-(CH2)5-；
R10为-C(O)-CH3；
R11为氢、卤素、-CF3、-CN、-C(O)N(R7)2、-C1-3烷基-N(R7)2或-C1-3烷基-NH-C(O)-O-
C1-4烷基；
R12为氢；
或者R5和R12一起表示-CH2CH2-；
每个R14独立地为氢、C1-3烷基或者-CH2-苯基；
每个n独立地为0、1、2或3；和
m为1或2；
或其药学上可接受的盐。
“烷基”是指具有指定碳成员原子数的单价饱和的烃链。例如，C1-4烷基是指具有1
至4个碳成员原子的烷基。烷基可为直链的或支链的。代表性支链烷基具有一个、两个或三
个支链。烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)和丁基(正丁基、异丁基、仲
丁基和叔丁基)。
“环烷基”是指具有指定碳原子数的单价饱和或不饱和烃环。例如，C3-6环烷基是指
具有3至6个碳原子的环烷基基团。不饱和环烷基在所述环内具有一个或多个碳-碳双键。环
烷基不是芳族的。环烷基包括但不限于环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊
烯基、环己基和环己烯基。
当在本申请中使用时，术语'卤素'和'卤代'分别包括氟、氯、溴和碘，和氟代、氯
代、溴代和碘代。
当提到基团时，\取代的\是指在所述基团中与成员原子相连的一个或多个氢原子
被选自所定义的取代基组的取代基替换。应当理解的是，术语\取代的\包括隐含的前提条
件，即所述取代符合被取代原子和所述取代基容许的化合价，并且所述取代得到稳定化合
物(即，该化合物不会自发地经历转化例如通过重排、环化或消除，并且该化合物足够稳健
地经受自反应混合物中分离出来)。当提到基团可含有一个或多个取代基时，在该基团内的
一个或多个(视需要)成员原子可被取代。此外，该在基团内的单个成员原子可被多于一个
的取代基取代，条件是这样的取代符合所述原子允许的化合价。适当的取代基如本申请就
每个取代的或任选取代的基团所定义。
术语“独立地”是指当多于一个取代基选自多个可能取代基时，这些取代基可相同
或不同。换言之，每个取代基分别选自整个所述可能取代基组。
本发明还包括式(I)化合物的各种异构体及其混合物。“异构体”是指具有相同组
成和分子量但具有不同物理和/或化学性质的化合物。结构差异可能在于构造(几何异构
体)或存在于旋转偏振光的平面的能力(立体异构体)。式(I)化合物含有一个或多个不对称
中心(也称作手性中心)，并因此按单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构形式
或它们的混合物存在。所有的这样的异构形式都包括在本发明的范围内，包括它们的混合
物。
手性中心也可存在于取代基例如烷基中。当存在于式(I)中或存在于本申请所述
的任意化学结构中的手性中心的立体化学未具体说明时，该结构意在涵盖任意立体异构体
及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可作为外消旋混合物、富
含对映异构体的混合物或作为对应异构纯的单个立体异构体使用。
含有一个或多个不对称中心的式(I)化合物的单个立体异构体可通过本领域技术
人员已知的方法来拆分。例如，这样的拆分可通过如下方式进行：(1)形成非对映异构体盐、
复合物或其它衍生物；(2)选择性地与立体异构体特异性试剂反应，例如酶性氧化反应或还
原反应；或(3)在手性环境中通过气相-液相或液相色谱法，例如，在手性负载物例如结合手
性配体的硅胶上或在手性溶剂的存在下。本领域技术人员理解的是，当通过上述分离操作
将所需的立体异构体转变成另一种化学实体时，还进一步需要释放所需形式的步骤。可选
择地，具体的立体异构体可通过非对称合成使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂来合
成或通过不对称转化将一种对映异构体转变成其它对映异构体。
本申请使用的“药学上可接受的”是指这样的化合物、物质、组合物和剂型，它们在
合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，无过度的毒性、刺激或其它问题
或并发症，与合理的利益/风险比相称。
技术人员理解的是，可以制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接
受的盐可在所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或分别用适当的碱或酸单独处
理游离酸或游离碱形式的经纯化的化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物可含有酸性官能团并因此能够通过用适当的碱
处理形成药学上可接受的碱加成盐。这样的碱的实例包括a)钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的氢
氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐；和b)伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪族胺、芳族胺、脂肪族二胺和
羟基烷基胺例如甲胺、乙胺、2-羟基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己
基胺。
在一些实施方案中，式(I)化合物可含有碱性官能团并因此能够通过用适当的酸
处理形成药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括药学上可接受的无机酸和有机酸。代表
性的药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、乙酸、羟基乙酸、苯基乙
酸、丙酸、丁酸、戊酸、马来酸、丙烯酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、枸橼酸、水
杨酸、苯甲酸、鞣酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、油酸、月桂酸等
等。
本申请使用的术语“式(I)化合物”或“所述式(I)化合物”是指一种或多种式(I)化
合物。所述式(I)化合物可以固体或液体形式存在。在固态时，其可以结晶或非结晶形式存
在或以它们的混合物形式存在。本领域技术人员理解的是，药学上可接受的溶剂化物可从
结晶化合物形成，其中溶剂分子在结晶过程中结合在晶格中。溶剂化物可包括非水溶剂例
如但不限于乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可包括水作为溶剂，所
述溶剂结合在晶格中。当水为结合在晶格中的溶剂时，这样的溶剂化物通常被称作\水合
物\。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。本发明包括所有这些溶剂
化物。
技术人员还理解的是，按结晶形式存在的本发明的一些化合物，包括其各种溶剂
化物，可按多晶型形式(即，以不同结晶结构出现的能力)存在。这些不同的结晶形式通常被
称作\多晶型物\。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但是在
结晶固态的堆积、几何排列和其他描述性性质方面不同。因此，多晶型物可具有不同的物理
性质例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物通常具有不同的熔点、IR
光谱和粉末X-射线衍射图谱，这些可用于鉴别。技术人员理解的是，不同的多晶型物可例如
通过改变或调整制备所述化合物中使用的反应条件或试剂来生产。例如，温度、压力或溶剂
的变化可导致多晶型物。此外，一种多晶型物在某些条件下可自发地转变成另一种多晶型
物。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I)及其附属式中所示的化合物相同，
差别在于一个或多个原子被所具有的原子量或原子数与天然通常发现的原子量或原子数
不同的原子替换。可结合到本发明化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢
的同位素、碳的同位素、氮的同位素、氧的同位素、磷的同位素、硫的同位素、氟的同位素、碘
的同位素和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和所述化合物的药
学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物，例如其中结合了放射
性同位素例如3H,14C的那些化合物用在药物和/或底物组织分布测定中。氚代的即3H和碳-
14即14C同位素由于其易制备和易检测性是特别优选的。11C和18F同位素在PET(正电子发射
断层成像)中是特别有用的，125I同位素在SPECT(单光子发射计算机断层成像)中是特别有
用的，它们全部都用在脑成像中。此外，用较重的同位素例如氘即2H取代可获得一些治疗优
势，这是由于较高的代谢稳定性例如体内半衰期增加或剂量需求减小，因此在一些情况下
是优选的。同位素标记的本发明的式(I)化合物及其附属化合物通常可通过实施下面方案
和/或实施例中描述的操作来制备，其中用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标
记的试剂。
代表性实施方案
在一个实施方案中:
A为-C(O)OR1或四唑基；
R1为氢、-CH2C(O)N(R7)2、-CH2-(4-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮)、-C2-3烷基-OH、
C1-3烷基、-C2-5烷基-N(R7)2、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-呋喃基、-CH2-O-C(O)-C1-5烷基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-吡咯烷基、-(CH2)n-哌啶基或2-氧代四氢呋喃-3-基；其中所述吗啉
基和哌啶基可被一个或两个C1-3烷基取代；和所述吡咯烷基、咪唑基和呋喃基可被一个或两
个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基、卤素和-O-C1-3烷基；
R2为:
-(CH2)n-苯基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：-CN、-F、-Cl、-C
(O)N(R7)2、-C(O)OH、-C(O)CH3、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、C1-3烷基、-C1-3烷基-N(R7)2、-CF3和-OCF3；
苯并三唑基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷基、-
F、-Cl、-CF3、-OCF3、C1-3烷基和-C2-3烷基-NH-C(O)-O-C1-4烷基，或者可被R13取代并且任选地
被一个或两个额外的独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷基、-F、-Cl、-CF3、-OCF3和C1-3烷
基；
-(CH2)n-三唑基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基和-CH2-苯
基；
-C3-6环烷基-三唑基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基和-
CH2-苯基；
-(CH2)n-咪唑基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基和-CH2-苯
基；
-(CH2)n-吡唑基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基和-CH2-苯
基；
二氢茚基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基、-F、-OCH3和＝O；
异二氢吲哚基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基、-F、-
OCH3和＝O；
-(CH2)n-吡啶基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基、-
F、-OCH3和＝O；
三唑并吡啶基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷基、-F和
C1-3烷基；
四唑并吡啶基，其可被-O-C1-3烷基、-F或C1-3烷基取代；
1,2,3,4-四氢异喹啉基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷
基、-F、-Cl、-CF3、-OCF3和C1-3烷基；
C1-6烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基或-C1-3烷基-C(O)N(R14)2；
R3为R4-SO2-N(R6)-；
R4为苯基、C5-6环烷基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基、
C1-3烷基或它们中的每一个可被一个或两个独立选自以下的基团取代：
C1-3烷基、-NH-C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-C(O)-CH3、＝O和OH；
或者R3为X为CH2、NR9或O；
每个Y独立地为N或CH；条件是不多于一个Y为N；
每个Z独立地为O、CH2或NR10；
R5为氢、-F、-Cl、C1-3烷基或-CF3；
R6为氢、C1-3烷基或-C2-3烷基-OH；
每个R7独立地为氢或C1-3烷基；
每个R8独立地为氢、-NH2或C1-3烷基，条件是至少一个R8为氢或C1-3烷基；
每个R9独立地为氢或C1-3烷基；
或者R9和R13一起表示-CH2-CH＝CH-(CH2)2-或-(CH2)5-；
R10为-C(O)-CH3；
R11为氢、卤素、-CF3、-CN、-C(O)N(R7)2、-C1-3烷基-N(R7)2或-C1-3烷基-NH-C(O)-O-
C1-4烷基；
R12为氢；
或者R5和R12一起表示-CH2CH2-；
每个R14独立地为氢、C1-3烷基或-CH2-苯基；
每个n独立地为0、1、2或3；和
m为1或2；
在另一个实施方案中，A为-C(O)OR1。
在另一个实施方案中，R1为氢、-C1-5烷基-N(R7)2、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-咪唑
基、-(CH2)n-吡咯烷基或-(CH2)n-哌啶基。在具体的实施方案中，R1为氢。
在另一个实施方案中，R2为:
苯基，其被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：-CN、-F、-Cl、C1-3烷基和-
O-C1-3烷基；
苯并三唑基，其被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷基和C1-3烷基；或
-(CH2)2-三唑基，其被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基或-CH2-苯
基；
在另一个实施方案中，R2为:
苯基，其取代有-CN、-F、-Cl、C1-3烷基或-O-C1-3烷基；
苯并三唑基，其取代有-O-C1-3烷基或C1-3烷基；或
-(CH2)2-三唑基，其取代有C1-3烷基或-CH2-苯基；
在另一个实施方案中，R2为苯并三唑基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的
基团取代：-O-C1-3烷基、-F、-Cl、-CF3、-OCF3和C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2为苯并三唑
基，其被一个或两个独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷基和C1-3烷基。在另一个实施方案
中，R2为苯并三唑基，其被一个或两个基团取代，所述基团各自独立地为甲基、乙基或甲氧
基。在另一个实施方案中，R2为苯并三唑基，其被一个或两个基团取代，所述基团各自独立
地为C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2为苯并三唑基，其被一个或两个基团取代，所述基团
各自独立地为甲基或乙基。
在另一个实施方案中，X为CH2、N(CH3)或O。在另一个实施方案中，X为CH2或O。在具
体的实施方案中，X为CH2。在另一个具体实施方案中，X为N(CH3)。在另一个具体实施方案中，
X为O。
在另一个实施方案中，R3为其中X为CH2、N(CH3)或O，和每个Y独立
地为N或CH，条件是不多于一个Y为N。在另一个实施方案中，R3为其中X为CH2或O，和每个Y独立地为N或CH，条件是一个Y为CH。
在具体的实施方案中，R5为氢、-F、-Cl、甲基、乙基或-CF3。在另一个实施方案中，R5为氢、-Cl、C1-3烷基或-CF3。在具体的实施方案中，R5为-Cl、甲基或-CF3。在另一个实施方案
中，R5为氢或C1-3烷基。在具体的实施方案中，R5为甲基。在另一个具体实施方案中，R5为-
CF3。在另一个具体实施方案中，R5为-Cl。
在另一个实施方案中，R6为C1-3烷基。在具体的实施方案中，R6为甲基,乙基或正丙
基。在另一个实施方案中，R6为-C2-3烷基-OH。在具体的实施方案中，R6为2-羟基乙基。
在另一个实施方案中，每个R7独立地为C1-3烷基。
在另一个实施方案中，每个R8独立地为氢或C1-3烷基。在具体的实施方案中，每个R8为氢。在另一个具体实施方案中，每个R8为甲基。在另一个实施方案中，一个R8为氢，和另一
个R8为氢、-NH2或C1-3烷基。在具体的实施方案中，一个R8为氢，和另一个R8为氢、-NH2或甲基。
在另一个具体实施方案中，一个R8为氢和另一个R8为-NH2。在另一个具体实施方案中，一个
R8为氢和另一个R8为甲基。
在另一个实施方案中，R9为C1-3烷基。在另一个实施方案中，R9为甲基或乙基。在具
体的实施方案中，R9为乙基。
在另一个实施方案中，R9和R13一起表示-CH2-CH＝CH-(CH2)2-或-(CH2)5-。
在另一个实施方案中，R12为氢。
在另一个实施方案中，R5和R12一起表示-CH2CH2-。
在另一个实施方案中，每个n独立地为2或3。在另一个实施方案中，每个n为2。在另
一个实施方案中，每个n为0。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物:
其中:
R1为氢、-CH2C(O)N(R7)2、-CH2-(4-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮)、-C1-3烷基-OH、
C1-3烷基、-C1-5烷基-N(R7)2、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-呋喃基、-CH2-O-C(O)-C1-5烷基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-吡咯烷基、-(CH2)n-哌啶基或2-氧代四氢呋喃-3-基；其中所述吗啉
基和哌啶基可被一个或两个C1-3烷基取代；并且所述吡咯烷基、咪唑基和呋喃基可被一个或
两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基、卤素和-O-C1-3烷基；
R2为:
苯基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：-CN、-F、-C(O)NH2、-C
(O)CH3、-O-C1-3烷基、C1-3烷基、-CF3和-OCF3；
苯并三唑基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷基、-
F、-Cl、-CF3、-OCF3和C1-3烷基；
-(CH2)n-三唑基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基和-CH2-苯
基；
吡啶基，其可被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基、-F、-OCH3和
＝O；
或者三唑并吡啶基，其可被一个或两个独立选自以下的基团取代：-O-C1-3烷基、-F
和C1-3烷基；
R3为R4-SO2-N(R6)-；
R4为苯基、C5-6环烷基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基、C1-3烷基
或它们中的每一个可被一个或两个独立选自以下的基团取代：C1-3烷基、-
NH-C(O)-CH3、-O-C1-3烷基、-C(O)-CH3、＝O和OH；
或者R3为X为CH2、NR6或O；
每个Y独立地为N或CH；条件是一个Y为CH；
每个Z独立地为O、CH2或NR10；
R5为氢、C1-3烷基、-Cl、-F或-CF3；
R6为氢或C1-3烷基；
每个R7独立地为氢或C1-3烷基；
R8为氢或C1-3烷基；
R9为氢或C1-3烷基；
R10为-C(O)-CH3；
R11为氢或-F；
每个n独立地为0、1、2或3；和
m为1或2；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ib)化合物:
其中:
W为N或CR2c；
X为CH2、NR9或O；
每个Y独立地为N或CH；条件是不多于一个Y为N；
R2a为甲基或乙基；
R2b为氢、-F、甲基或-CF3；
R2c为氢或甲氧基；
R5为氢、-F、-Cl、甲基、乙基或-CF3；
每个R9独立地为氢、甲基或乙基；和
R11为氢、卤素、-CF3、-CN、-C(O)NH2、-C1-3烷基-NH2、-C1-3烷基-N(C1-3烷基)2或-C1-3烷基-NH-C(O)-O-C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
应理解的是，本发明涵盖本申请上文描述的所述实施方案的所有组合和具体组。
本发明化合物的具体实例包括以下化合物:
3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5-甲基-
1,1-二氧化-4,5-二氢苯并[f][1,2,5]硫杂二氮杂-2(3H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((5-甲基-1,1-二
氧化-4,5-二氢苯并[f][1,2,5]硫杂二氮杂-2(3H)-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧化-3,4-二氢-
2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((3-甲基-
1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((4-甲基-
1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-
基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氨基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-
甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((1,1-二氧化-3,4-二氢-
2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((N-(2-羟基乙基)-2-甲
氧基吡啶-3-磺酰氨基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((4-甲基-1,1-二
氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲基-1,
1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-4-甲基-1,
1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲
基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-4-甲
基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((5-乙基-1,1-二氧化-4,5-二氢苯并[f][1,2,5]硫杂二氮杂-2(3H)-基)
甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((5-乙基-1,1-二氧化-4,
5-二氢苯并[f][1,2,5]硫杂二氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((S)-4-甲
基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)
丙酸；
3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲
基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)
丙酸；
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲
基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲
基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-1,1-二氧化-3,
4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((4-乙基-1,1-二氧化-3,
4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-((4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-
基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂
-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲基-1,
1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-((5-乙基-1,1-二氧化-4,
5-二氢吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂-2(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-((5-乙基-1,1-二氧化-4,5-二氢吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂-2
(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲基-1,1-二
氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲基-1,1-二
氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(3-((5-乙基-1,1-二氧化-4,5-二氢苯并[f][1,2,5]硫杂二氮杂-2(3H)-基)
甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂
-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-
基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((5-乙基-1,1-二氧化-4,5-二氢吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂-2
(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(3R)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-
(((R)-4-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯
基)丙酸；
(3S)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-
(((R)-4-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)
苯基)丙酸；
3-(3-((4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-
基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲
基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)丙酸；
3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(((R)-4-甲
基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)苯基)
丙酸；
3-(3-((4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂
-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((5-乙基-1,1-二氧化-4,5-二氢吡啶并[2,3-f][1,2,5]硫杂二氮杂-2
(3H)-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂
氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙
酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧
化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(1-乙基-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧
化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸；
3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫杂
氮杂-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)
丙酸；
3-(4-乙基-3-(((R)-4-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫
杂氮杂-2-基)甲基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酸；
3-(4-氯-3-((N,4-二甲基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,
2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(4-氯-3-((N,3-二甲基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,
2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(4-氯-3-((N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰氨基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-
苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(3-((3-乙酰氨基-N-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-苯
并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
3-(4-氯-3-((N-甲基环己烷磺酰氨基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,
3]三唑-5-基)丙酸；
3-(4-氯-3-((N-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-磺酰氨基)甲基)
苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)丙酸；
(3R)-3-{4-氯-3-[(N-甲基苯磺酰氨基)甲基]苯基