本申请要求提交于2013年11月8日的美国临时申请61/901,674，和提交于2014年7月11日的美国临时申请62/023,340的权益，所述申请全文以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及用于制备哌甲酯、立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐，更具体地为哌甲酯、di-苏型-哌甲酯和dex-哌甲酯的硫酸盐和盐酸盐的方法。还公开了从上述方法和/或所得产物移除或减少杂质的方法。
背景技术：
哌甲酯(MPH；MPD)是批准用于治疗注意力缺陷多动症(ADHD)、体位性心动过速综合征和发作性睡病的精神刺激药物。通过1948年商标名RITALIN(利他林)而闻名，其是1955年第一个被FDA批准用于治疗ADHD的。
利他林(di-苏型-盐酸哌甲酯)，一种环胺，可通过以下方式制备：在盐酸的存在下，并且进一步在甲醇中使di-苏型-利他林酸的混合物与磺酰氯反应，其中典型产率为约70-75％。然而，用于制备利他林的方法具有多个属性，所述属性使其对于大规模/商业制造不是很有利，包括但不限于(a)甲醇蒸馏期间SO2和HCl的气体排放，这导致制造设备的腐蚀，(b)使用磺酰氯，一种腐蚀性试剂，以及/或者(c)有限的产率和/或纯度。
REKHA等人，Org.Process Res.Dev.，2009年，第769-773页，第13卷公开了用于酯化羧酸的方法。更具体地，Rekha等人公开了这样的方法，其中羧酸与碳酸二甲酯在硫酸的存在下反应。对于含氮羧酸(例如，2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、烟酸和异烟酸)，Rekha等人公开了将羧酸与3.5当量碳酸二甲酯在1.4当量硫酸的存在下反应。对于一元羧酸(例如，2-苯乙酸)，Rekha等人公开了将羧酸与1.8当量碳酸二甲酯在0.1-0.2当量硫酸的存在下反应。然而，如Rekha等人公开的方法不教导或建议使用甲醇/向反应混合物添加甲醇。另外，Rekha等人公开了胺诸如脂族胺“苯基甘氨酸和苯基丙氨酸由于高不溶性而根本不反应。”
BOESTEN,W等人在PCT公布WO 2007/039522 A2中公开了用于酯化有机酸的方法，包括“将有机酸与强酸和包含反应混合物中的碳酸二烷基酯的溶液接触”。然而，BOESTEN等人没有公开用于实现改善产率、可溶性和/或大规模处理的DMC:甲醇和/或DMC:硫酸的特定摩尔比。
仍然需要用于制备哌甲酯的方法，该方法适于大规模/商业制造，其避免使用腐蚀性试剂，诸如磺酰氯，并且/或者导致高产率、短反应时间和/或大规模处理的容易度。
技术实现要素：
在一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I-S)的化合物(哌甲酯的硫酸盐)
或立体异构体、立体异构体的混合物的方法，包括以下步骤：
提供式(I-A)的化合物、或立体异构体、或立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐(如上文示意性地阐述)，并且使式(I-A)的化合物与碳酸二甲酯反应以形成反应混合物，例如，如以上反应方案中所示，其中碳酸二甲酯以约2.5至约8.0摩尔当量范围内的量存在(术语“当量”在本文中也称为“当量(equiv.)”或“当量(eq)”)；
将甲醇添加到反应混合物，其中甲醇以约0.75至约5.0摩尔当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)，其中将甲醇作为单独组分添加，并且其中以一个或多个部分或等份计，最初添加到反应混合物的甲醇的量与稍后可被引入到反应混合物中的任何甲醇无关；
将硫酸添加到反应混合物(任选地，在混合式(I-A)的化合物、碳酸二甲酯和甲醇之后)，其中硫酸以约1.05至约2.5摩尔当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)；
其中反应混合物在约室温至约90℃范围内的温度下，以产生对应的式(I-S)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物
或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
步骤A，包括以下步骤：
i.使式(I-A)的化合物、或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐与碳酸二甲酯反应以形成反应混合物，例如，如以上反应方案中所示，其中碳酸二甲酯以约2.5至约8.0摩尔当量范围内的量存在；
ii.将甲醇添加到反应混合物，其中甲醇以约0.75至约5.0摩尔当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)，其中将甲醇作为单独组分添加，并且其中以一个或多个部分或等份计，最初添加的甲醇的量与稍后可被引入到反应混合物中的任何甲醇无关；
iii.将硫酸添加到反应混合物，其中硫酸以约1.05至约2.5摩尔当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)；
其中反应混合物在约室温至约90℃范围内的温度下，以产生对应的式(I-S)的化合物(即，式(I-A)的化合物的对应的硫酸盐)；
步骤B：
使式(I-S)的化合物反应(例如，如以上反应方案中所示)，以产生对应的式(I)的化合物(例如，通过使式(I-S)的化合物与如适当选择的碱反应，如下文所详述)。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物
或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐(也称为甲基2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸酯或哌甲酯)的方法，包括以下步骤：
步骤A，包括以下步骤：
使式(I-A)的化合物、或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐与碳酸二甲酯反应以形成反应混合物，例如，如以上反应方案中所示，其中碳酸二甲酯以约2.5至约8.0摩尔当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)；
将甲醇添加到反应混合物，其中甲醇以约0.75至约5.0摩尔当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)，其中将所述甲醇作为单独组分添加，并且其中以一个或多个部分或等份计，最初添加的甲醇的量与稍后可被引入到反应混合物中的任何甲醇无关；
将硫酸添加到反应混合物，其中硫酸以约1.05至约2.5摩尔当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)；
其中反应混合物在约室温至约90℃范围内的温度下，以产生对应的式(I-S)的化合物(即，式(I-A)的化合物的对应的硫酸盐)；
步骤B：
使式(I-S)的化合物与碱(例如，无机碱)反应，例如，如以上反应方案中所示，然后添加有机溶剂，以在包含水相和有机相的双相混合物中产生对应的式(I)的化合物；
步骤C：
使双相混合物的相彼此分离(任选地，以产生水层和有机层)，其中式(I)的化合物存在于有机相(或层)中；以及
步骤D：
使有机层(含有式(I)的化合物)与酸任选地在水的存在下反应(例如，如以上反应方案中所示)，以产生式(Ia)的化合物，式(I)的化合物的对应的酸加成盐。
在不受理论限制的情况下，据信如下文所详述添加水通过萃取到水本身中而有助于分离或隔离式(IMP-A)或(IMP-B)或(IMP-C)或(IMP-D)的杂质化合物，或者式(IMP-A)或(IMP-B)或(IMP-C)或(IMP-D)的化合物的盐，并且/或者在作为固体，任选地作为结晶固体隔离时有助于控制式(Ia)的化合物的粒度。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物
或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐的方法，包括
步骤A：
使式(I-A)的化合物、或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐与碳酸二甲酯反应以形成反应混合物，例如，如以上反应方案中所示，其中碳酸二甲酯以约2.5至约8.0摩尔当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)；
其中将甲醇添加到反应混合物，其中甲醇以约0.75至约5.0摩尔当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)，其中将所述甲醇作为反应的单独组分添加，并且其中以一个或多个部分或等份计，最初添加的甲醇的量与稍后可被引入到反应混合物中的任何甲醇无关；
其中将硫酸添加到反应混合物，其中硫酸以约1.05至约2.5摩尔当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)；
在约室温至约90℃范围内的温度下，以产生对应的式(I-S)的化合物(式(I-A)的化合物的对应的硫酸盐)；
步骤B：
使有机层(含有式(I-S)的化合物)与酸任选地在水的存在下反应(例如，如以上反应方案中所示)，以产生式(Ia)的化合物，式(I)的化合物的对应的酸加成盐。
如上所述并且类似地限定，据信添加水(在下文详述)通过萃取到水本身中而有助于分离或隔离式(IMP-A)或(IMP-B)或(IMP-C)或(IMP-D)的杂质化合物，或者式(IMP-A)或(IMP-B)或(IMP-C)或(IMP-D)的化合物的盐，并且/或者在作为固体，任选地作为结晶固体隔离时有助于控制式(Ia)的化合物的粒度。
在其他实施方案中，本发明涉及用于使式(I)的化合物
或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐重结晶的方法，其中重结晶产物包含总共小于约0.1面积％的杂质化合物，所述杂质化合物选自：式(IMP-5)的杂质化合物、式(IMP-6)的杂质化合物、式(IMP-15)的杂质化合物、式(IMP-16)的杂质化合物，以及它们的混合物，如本文所述。
在某些实施方案中，本发明涉及用于使式(I)的化合物或式(Ia)的化合物、或立体异构体、或其立体异构体(例如，di-苏型哌甲酯、di-苏型-盐酸哌甲酯、dex-哌甲酯或dex-盐酸哌甲酯)的混合物重结晶的方法，其中在重结晶期间添加的水的量被选择为控制最终分离固体(任选地为结晶固体)的粒度。
在某些实施方案中，本发明涉及用于使式(I)的化合物或式(Ia)的化合物、或立体异构体、或其立体异构体(例如，di-苏型哌甲酯、di-苏型-盐酸哌甲酯、dex-哌甲酯或dex-盐酸哌甲酯)的混合物重结晶的方法，其中控制从重结晶混合物蒸馏的重结晶溶剂(包括任何添加的水)以使作为固体，任选地作为结晶固体的最终分离产物的产率最大化。
在某些实施方案中，本发明涉及用于使式(I)的化合物或式(Ia)的化合物、或立体异构体、或其立体异构体(例如，di-苏型哌甲酯、di-苏型-盐酸哌甲酯、dex-哌甲酯或dex-盐酸哌甲酯)的混合物重结晶的方法，其中(a)在重结晶期间添加的水的量以及(b)从重结晶混合物蒸馏的重结晶溶剂(包括任何添加的水)的量被各自选择为优化作为固体，任选地作为结晶固体的最终分离产物的粒度和产率两者(或者达到所述粒度和产率两者的所需规格或目标)。
在其他实施方案中，本发明涉及用于使di-苏型-盐酸哌甲酯重结晶的方法；
其中重结晶的di-苏型-盐酸哌甲酯包含总共小于约0.1面积％的杂质化合物中的一种或多种，所述杂质化合物选自：
式(IMP-5)的杂质化合物
式(IMP-6)的杂质化合物
式(IMP-15)的杂质化合物
式(IMP-16)的杂质化合物
所述方法包括以下步骤：
(a)使di-苏型-盐酸哌甲酯溶解于有机溶剂和水的混合物中，其中有机溶剂选自：乙醇和异丙醇，并且其中水以约0.1重量/重量当量至约0.6重量/重量当量范围内的量存在；
(b)将混合物加热至约回流温度；
(c)将混合物冷却至小于约室温的温度；以及
(d)分离di-苏型-哌甲酯作为固体。
在其他实施方案中，本发明涉及用于从di-苏型-哌甲酯的药学上可接受的盐移除或减少杂质化合物中的一种或多种的量的方法，所述杂质化合物选自：
式(IMP-A)的杂质化合物
或其盐；
式(IMP-B)的杂质化合物
或其盐；
式(IMP-C)的杂质化合物
或其盐；
以及式(IMP-D)的杂质化合物
或其盐；
所述方法包括以下步骤：
1.提供以下组分的混合物
i.di-苏型-硫酸哌甲酯；
ii.选自以下项的杂质化合物：式(IMP-A)的杂质化合物的硫酸盐、式(IMP-B)的杂质化合物的硫酸盐、式(IMP-C)的杂质化合物的硫酸盐、式(IMP-D)的杂质化合物的硫酸盐，以及它们的混合物；
2.将有机溶剂添加到步骤1的混合物以产生第二混合物；以及
3.使步骤2的第二混合物与酸在水的存在下反应，其中水以约0.05重量/重量当量至约1.0重量/重量当量范围内的量存在；
以产生在具有对应的杂质化合物的混合物中包含di-苏型-哌甲酯的对应药学上可接受的盐的产物，所述杂质化合物选自：式(IMP-A)的杂质化合物的对应药学上可接受的盐、式(IMP-B)的杂质化合物的对应药学上可接受的盐、式(IMP-C)的杂质化合物的对应药学上可接受的盐、式(IMP-D)的杂质化合物的对应药学上可接受的盐、以及它们的混合物；以及
4.任选地从步骤3的混合物分离(或移除)水；
其中步骤1的混合物根据包括以下步骤的方法制备：
A.提供包含以下组分的组合物：
i.di-苏型-利他林酸或其药学上可接受的盐；以及
ii.选自以下项的杂质前体化合物中的一种或多种：式(IMP-1)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-2)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-11)的杂质化合物
或其盐，以及式(IMP-12)的杂质化合物
或其盐；
B.在以下情况下使步骤A的组合物与碳酸二甲酯反应，其中碳酸二甲酯以约2.5至约8.0摩尔当量范围内的量存在；
在甲醇的存在下，其中甲醇以约0.75至约5.0摩尔当量范围内的量存在，其中所述甲醇作为单独组分添加，其中甲醇以一个或多个部分或等份添加，并且其中甲醇的量与稍后可被引入到反应混合物中的任何甲醇无关；
在硫酸的存在下，其中硫酸以约1.05至约2.5摩尔当量范围内的量存在；
在约室温至约90℃范围内的温度下；以产生包含以下组分的混合物：
i.di-苏型-硫酸哌甲酯；以及
ii.选自以下项的杂质化合物：式(IMP-A)的杂质化合物的硫酸盐、式(IMP-B)的杂质化合物的硫酸盐、式(IMP-C)的杂质化合物的硫酸盐、式(IMP-D)的杂质化合物的硫酸盐，以及它们的混合物。
在其他实施方案中，本发明涉及用于从di-苏型-哌甲酯或di-苏型-哌甲酯的药学上可接受的盐移除或减少杂质化合物中的一种或多种的量的方法，所述杂质化合物选自：
式(IMP-A)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-B)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-C)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-D)的杂质化合物
或其盐；
所述方法包括以下步骤：
1.提供以下组分的混合物
i.di-苏型-硫酸哌甲酯；
ii.选自以下项的杂质化合物：式(IMP-A)的游离碱杂质化合物、式(IMP-B)的游离碱杂质化合物，以及它们的混合物；
iii包含有机溶剂的有机相；
2.使步骤1的混合物与酸在水的存在下反应，其中水以约0.05重量/重量当量至约1.0重量/重量当量范围内的量存在；
以产生在具有对应的杂质化合物的混合物中包含di-苏型-哌甲酯的对应药学上可接受的盐的产物，所述杂质化合物选自：式(IMP-A)的杂质化合物的对应药学上可接受的盐、式(IMP-B)的杂质化合物的对应药学上可接受的盐、式(IMP-C)的杂质化合物的对应药学上可接受的盐、式(IMP-D)的杂质化合物的对应药学上可接受的盐、以及它们的混合物；以及
3.任选地从步骤2的混合物分离(或移除)水；
其中步骤1的混合物根据包括以下步骤的方法制备：
A.提供包含以下组分的组合物：
a.di-苏型-利他林酸或其药学上可接受的盐；以及
b.选自以下项的杂质前体：式(IMP-1)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-2)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-11)的杂质化合物
或其盐，以及式(IMP-12)的杂质化合物
或其盐，以及它们的混合物；
B.在以下情况下使步骤A的组合物与碳酸二甲酯反应，其中碳酸二甲酯以约2.5至约8.0摩尔当量范围内的量存在；
甲醇的存在，其中甲醇以约0.75至约5.0摩尔当量范围内的量存在，其中所述甲醇作为单独组分添加，其中甲醇以一个或多个部分或等份添加，并且其中甲醇的量与稍后可被引入到反应混合物中的任何甲醇无关；
在硫酸的存在下，其中硫酸以约1.05至约2.5摩尔当量范围内的量存在；
在约室温至约90℃范围内的温度下；以产生包含以下组分的混合物：
a.di-苏型-硫酸哌甲酯；以及
b.选自以下项的杂质化合物：式(IMP-A)的杂质化合物的硫酸盐、式(IMP-B)的杂质化合物的硫酸盐、式(IMP-C)的杂质化合物的硫酸盐、式(IMP-D)的杂质化合物的硫酸盐，以及它们的混合物；
C.使步骤B中制备的混合物与碱反应，并且添加有机溶剂，以在包含水相和有机相的双相混合物中产生di-苏型-哌甲酯游离碱和杂质化合物的混合物，所述杂质化合物选自：式(IMP-A)的游离碱杂质化合物、式(IMP-B)的游离碱杂质化合物、式(IMP-C)的游离碱杂质化合物、式(IMP-D)的游离碱杂质化合物，以及它们的混合物；
D.使双相混合物的相彼此分离，其中di-苏型-哌甲酯游离碱和杂质化合物存在于有机相中，所述杂质化合物选自：式(IMP-A)的游离碱杂质化合物、式(IMP-B)的游离碱杂质化合物、式(IMP-C)的游离碱杂质化合物、式(IMP-D)的游离碱杂质化合物，以及它们的混合物。
在其他实施方案中，本发明涉及用于通过以下方法移除或减少以下物质的量的方法：式(IMP-A)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-B)的杂质化合物，
或其盐，式(IMP-C)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-D)的杂质化合物
或其盐，或它们的混合物，所述方法用于制备式(I)的化合物
或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐，包括以下步骤：
a.提供包含以下组分的组合物：
i.式(I-A)的化合物
或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐；
以及
ii.选自以下项的化合物：式(IMP-1)的杂质化合物
式(IMP-2)的杂质化合物
式(IMP-11)的杂质化合物
式(IMP-12)的杂质化合物
或它们的混合物；
b.使步骤a的组合物与碳酸二甲酯反应以形成反应混合物，其中碳酸二甲酯以约2.5至约8.0摩尔当量范围内的量存在；
c.将甲醇添加到反应混合物，其中甲醇以约0.75至约5.0摩尔当量范围内的量存在，其中将所述甲醇作为单独组分添加，并且其中以一个或多个部分或等份计，添加的甲醇的量与稍后可被引入到反应混合物中的任何甲醇无关；
d.将硫酸添加到反应混合物，其中硫酸以约1.05至约2.5摩尔当量范围内的量存在；
其中反应混合物在约室温至约90℃范围内的温度下，以在具有以下物质的混合物中产生对应的式(I-S)的化合物：
式(IMP-A)的杂质化合物的对应硫酸盐、式(IMP-B)的杂质化合物的对应硫酸盐、式(IMP-C)的杂质化合物的对应硫酸盐、式(IMP-D)的杂质化合物的对应硫酸盐，或它们的混合物；
e.使步骤d的混合物与碱反应，然后添加有机溶剂，以在包含水相和有机相的双相混合物中产生对应的式(I)的化合物作为具有以下物质的混合物中的游离碱：式(IMP-A)的游离碱杂质化合物、式(IMP-B)的游离碱杂质化合物、式(IMP-C)的游离碱杂质化合物、式(IMP-D)的游离碱杂质化合物，以及它们的混合物；
f.使双相混合物的相彼此分离，其中：i.式(I)的化合物和ii.式(IMP-A)的游离碱杂质化合物、式(IMP-B)的游离碱杂质化合物、式(IMP-C)的游离碱杂质化合物、式(IMP-D)的游离碱杂质化合物，以及它们的混合物存在于有机相中；
g.使酸与包含以下物质的有机层在水的存在下反应：i.式(I)的化合物和ii.式(IMP-A)的杂质化合物、式(IMP-B)的杂质化合物、式(IMP-C)的杂质化合物、式(IMP-D)的杂质化合物，以及它们的混合物；其中水以约0.05重量/重量当量至约1.0重量/重量当量范围内的量存在；以在具有以下物质的混合物中产生式(I)的化合物的对应酸加成盐：式(IMP-A)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-B)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-C)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-D)的杂质化合物的对应酸加成盐，以及它们的混合物；其中式(IMP-A)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-B)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-C)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-D)的杂质化合物的对应酸加成盐，以及它们的混合物被萃取到水中；以及
h.使包含以下物质的水从来自步骤g的混合物的式(I)的化合物的对应酸加成盐分离：式(IMP-A)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-B)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-C)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-D)的杂质化合物的对应酸加成盐，以及它们的混合物。
在其他实施方案中，本发明涉及用于通过以下方法移除或减少以下物质的量的方法：式(IMP-A)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-B)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-C)的杂质化合物
或其盐，式(IMP-D)的杂质化合物
或其盐，或它们的混合物，所述方法用于制备式(I)的化合物
或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐，包括以下步骤：
a.提供包含以下组分的组合物：
i.式(I-A)的化合物
或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐；
以及
ii.选自以下项的杂质化合物：式(IMP-1)的杂质化合物
式(IMP-2)的杂质化合物，
式(IMP-11)的杂质化合物
式(IMP-12)的杂质化合物
或它们的混合物。
b.使步骤a的组合物与碳酸二甲酯反应以形成反应混合物，其中碳酸二甲酯以约2.5至约8.0摩尔当量范围内的量存在；
c.将甲醇添加到反应混合物，其中甲醇以约0.75至约5.0摩尔当量范围内的量存在，其中将所述甲醇作为单独组分添加，并且其中以一个或多个部分或等份计，添加的甲醇的量与稍后可被引入到反应混合物中的任何甲醇无关；
d.将硫酸添加到反应混合物，其中硫酸以约1.05至约2.5摩尔当量范围内的量存在；
其中反应混合物在约室温至约90℃范围内的温度下，以在具有以下物质的混合物中产生对应的式(I-S)的化合物：
式(IMP-A)的杂质化合物的对应硫酸盐、式(IMP-B)的杂质化合物的对应硫酸盐、式(IMP-C)的杂质化合物的对应硫酸盐、式(IMP-D)的杂质化合物的对应硫酸盐，以及它们的混合物；
e.将有机溶剂添加到步骤d的混合物以形成第二混合物；
f.使步骤e的第二混合物与酸在水的存在下反应；其中水以约0.05重量/重量当量至约1.0重量/重量当量范围内的量存在；以在具有以下物质的混合物中产生式(I)的化合物的对应酸加成盐：式(IMP-1)的化合物的对应酸加成盐、式(IMP-2)的化合物的对应酸加成盐、式(IMP-11)的化合物的对应酸加成盐、式(IMP-12)的化合物的对应酸加成盐，以及它们的混合物；其中式(IMP-A)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-B)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-C)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-D)的杂质化合物的对应酸加成盐，以及它们的混合物被萃取到水中；以及
g.使包含以下物质的水从来自步骤f的混合物的式(I)的化合物的对应酸加成盐分离：式(IMP-1)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP2)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-11)的杂质化合物的对应酸加成盐、式(IMP-12)的杂质化合物的对应酸加成盐，以及它们的混合物。
在某些实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物、式(Ia)的化合物、以及立体异构体或其立体异构体的混合物的方法，其中一个或多个方法参数(例如，在方法的任何步骤期间添加的水的量)改变或受控以产生所需产物作为固体，任选地作为结晶固体。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物、式(Ia)的化合物、或者立体异构体或其立体异构体(例如，di-苏型-哌甲酯、di-苏型-盐酸哌甲酯、dex-哌甲酯或dex-盐酸哌甲酯)的混合物以以下形式被分离为固体、任选地为结晶固体，所述形式表现出满足以下规格的粒度分布(当使用空气喷射筛法测量时)：(a)约51％至约86％保留在325目筛上，(b)约35％至约75％保留在200目筛上，(c)小于约30％保留在80目筛上，以及(d)小于约1％保留在20目筛上。
在另一个实施方案中，固体，任选结晶固体以以下形式分离，所述形式表现出满足以下规格的粒度分布(当使用空气喷射筛法测量时)：(a)约65％至约95％保留在325目筛上，(b)约50％至约85％保留在200目筛上，(c)小于约20％保留在80目筛上，以及(d)小于约1％保留在20目筛上。
在另一个实施方案中，固体，任选结晶固体以以下形式分离，所述形式表现出满足以下规格的粒度分布(当使用空气喷射筛法测量时)：(a)大于86％保留在325目筛上，(b)大于约75％保留在200目筛上，(c)小于约30％保留在80目筛上，以及(d)小于约1％保留在20目筛上。
在其他实施方案中，本发明涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物。
本发明示出了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和根据本文所述方法中的任一种制备的产物。本发明示出了通过将根据本文所述方法中的任一种制备的产物与药学上可接受的载体混合而制备的药物组合物。进一步说明的是本发明为用于制备药物组合物的方法，该方法包括将根据所述方法中的任一种制备的产物与药学上可接受的载体混合。
例示使用本发明的化合物和/或组合物的方法是治疗中枢神经系统疾病(包括但不限于发作性睡病或注意力缺乏症(也称为儿童轻微脑功能障碍、儿童多动综合征、轻微脑损伤、轻微脑机能障碍或微细脑机能障碍))的方法，包括向需要其的受试者施用治疗有效量的任何上述的产物或药物组合物。
在实施方案中，本发明涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物，用作药物。在另一个实施方案中，本发明涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物，用于治疗中枢神经系统疾病(包括但不限于发作性睡病或注意力缺乏症)。
本发明的另一个实施例是根据任何本文所述方法制备的产物在制备用于在需要其的受试者中治疗中枢神经系统疾病(包括但不限于(a)注意力缺乏症或(b)发作性睡病)的药物中的用途。又如，本发明涉及本文所述的用于在需要其的受试者中治疗中枢神经系统疾病(包括但不限于选自注意力缺乏症和发作性睡病的疾病)的方法中使用的化合物。
具体实施方式
本发明的方法可包含本文所述的步骤、要素及限制，或由本文所述的步骤、要素及限制组成或基本上由本文所述的步骤、要素及限制组成，以及任何本文所述的另外或可任选的成分、组分或限制。本文所用的术语“包含(及其语法上的变型)”是以“具有”或“包括”的涵括意义而非以“仅包含”的排他意义使用。
本文所用的术语“一种”和“所述”应该理解为涵盖复数形式以及单数形式。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“C1-4烷基”应包括具有1-4个碳原子的直链组合物和支链组合物，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在实施方案中，C1-4烷基选自：甲基、乙基和异丙基。
除非另外指明，否则将所有引用的文献的相关部分以引用的方式并入本文；对任何文献的引用不应该理解为是承认就本发明而言其为现有技术。此外，以引用方式并入本文的所有文档仅以它们与该说明书一致的程度并入本文。
在某些实施方案中，如本文所公开的本发明可在不存在本文未具体公开的任何化合物或元素(或者化合物或元素的组)的情况下实施。
在实施方案中，本发明涉及制备以下物质的改进方法：式(I)的化合物
也称为甲基2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸酯或哌甲酯、或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐，任选地为盐酸盐、任选地为异构体的di-苏型混合物的盐酸盐、任选地为dex-异构体的盐酸盐，如本文所详述。
在某些实施方案中，本发明的方法对于式(I)的化合物(任选地为式(I)的化合物的立体异构体的di-苏型混合物或式(I)的化合物的dex-异构体)的大规模、商业和/或连续制造特别有利。在一个实施方案中，本发明的方法相对于用于制备式(I)的化合物中的减少的溶剂量是有利的，从而导致更容易的处理以及更高的吞吐量(每单位体积的产物流更多的产物)。在另一个实施方案中，本发明的方法产生产物流(例如，双相混合物的有机相/层)，其中产物流包含所需产物，基本上不含未反应的起始材料和副产物。因此，本发明的方法有利地产生基本上纯的产物，而无需额外的纯化步骤。
在实施方案中，本发明涉及用于制备以下物质的方法：式(I)的化合物、或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐，任选地为盐酸盐、任选地为式(I)的化合物的立体异构体的di-苏型混合物的盐酸盐或式(I)的化合物的dex-异构体的盐酸盐，如本文所述，其中式(I)的化合物、或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐以大于约60％的计算产率，任选地以大于约70％的计算产率，任选地以大于约75％的计算产率，任选地以大于约80％的计算产率，任选地以大于约85％的计算产率，任选地以大于约90％的计算产率，任选地以大于约95％的计算产率，最任选地以大于约97％的计算产率制备。
在实施方案中，本发明涉及用于制备以下物质的方法：式(I)的化合物、或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐，任选地为盐酸盐、任选地为式(I)的化合物的立体异构体的di-苏型混合物的盐酸盐或式(I)的化合物的dex-异构体的盐酸盐，如本文所述，其中式(I)的化合物、或立体异构体、立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐以大于约60％、任选地大于约70％、任选地大于约75％、任选地大于约80％、任选地大于约85％、任选地大于约90％、任选地还大于约95％、最任选地大于约97％的纯度制备，如通过例如HPLC、LCMS或其他合适的方法所测量。
本领域的技术人员将认识到，式(I)的化合物包含两个立构中心(或立体中心)，如本文中由星号(“*”)表示。因此，式(I)的化合物可以四种非对映体形式存在。更具体地，式(I)的化合物以两种赤型形式：
和两种苏型形式：
如本文所用，除非另外指明，否则术语“di-苏型-利他林酸”和“di-苏型-2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸”应指(2R,2R)-苏型-利他林酸和(2S,2S)-苏型-利他林酸的50/50混合物(或约50/50混合物)。如本文所用，除非另外指明，否则术语“dex-利他林酸”应指(2R,2R)-利他林酸非对映体。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“di-赤型-利他林酸”和“di-赤型-2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸”应指(2S,2R)-苏型-利他林酸和(2R,2S)-苏型-利他林酸的50/50混合物(或约50/50混合物)。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“di-苏型-哌甲酯”应指(2R,2R)-苏型-哌甲酯和(2S,2S)-苏型-哌甲酯的50/50混合物(或约50/50混合物)。如本文所用，除非另外指明，否则术语“dex-哌甲酯”应指(2R,2R)-苏型-哌甲酯非对映体。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“di-赤型-哌甲酯”应指(2S,2R)-赤型-哌甲酯和(2R,2S)-赤型-哌甲酯的50/50混合物(或约50/50混合物)。
在一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中式(I)的化合物为di-苏型-哌甲酯。在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中式(I)的化合物为(2R,2R)-苏型-哌甲酯(也称为dex-哌甲酯)。在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中式(I)的化合物为(2S,2S)-苏型-哌甲酯。在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的混合物(例如，外消旋混合物)的方法，其中式(I)的化合物为(2R,2R)-苏型-哌甲酯和(2S,2S)-苏型-哌甲酯的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中式(I)的化合物为di-赤型-哌甲酯和di-苏型-哌甲酯的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物(任选地为di-苏型-哌甲酯、任选地为dex-哌甲酯、任选地为di-苏型-哌甲酯的盐酸盐、任选地为dex-哌甲酯的盐酸盐)的方法，其中产物(即，式(I)的化合物)被制备为晶体形式。
虽然不旨在权威性地作为可存在的任何杂质的标识并且不受任何提出理论的约束，但从理论上讲，式(IMP-1)、式(IMP-2)、式(IMP-11)和式(IMP-12)的前体杂质化合物
可作为di-苏型-利他林酸的合成的副产物存在。式(IMP-1)、式(IMP-2)、式(IMP-11)和式(IMP-12)的前体杂质化合物可例如以小于约0.5面积％(如通过HPLC测得)的量，任选地以小于约0.2面积％的量，任选地以小于约0.15面积％的量，任选地以小于约0.1面积％的量，任选地以小于约0.05面积％的量存在于di-苏型-利他林酸起始材料中。
如上所限定，进一步从理论上讲，在本发明的方法中，式(IMP-1)、式(IMP-2)、式(IMP-11)和式(IMP-12)的前体杂质化合物与di-苏型-利他林酸和di-苏型-哌甲酯经历相同的化学转化(如下文所详述)，使得当di-苏型利他林酸与式(IMP-1)、式(IMP-2)、式(IMP-11)和式(IMP-12)的杂质化合物中的一种或多种的混合物与碳酸二甲酯在甲醇的存在下、在硫酸的存在下反应时，如本文所述，所得产物包含di-苏型-哌甲酯硫酸盐与式(IMP-3)、式(IMP-4)、式(IMP-13)和式(IMP-15)的对应硫酸盐杂质化合物的混合物。
如上所限定，进一步从理论上讲，在本发明的方法中，例如，在di-苏型-盐酸哌甲酯的制备中，如下文所详述，式(IMP-1)、式(IMP-2)、式(IMP-11)和式(IMP-12)的前体杂质化合物(存在于具有di-苏型-利他林酸起始材料的混合物中)转化(在本文所述的反应条件下)以产生式(IMP-5)、式(IMP-6)、式(IMP-15)和式(IMP-16)的对应杂质化合物，其中所述化合物分别为式(IMP-A)和(IMP-B)的杂质化合物的盐酸盐。
如上所限定，进一步从理论上讲，其中最终di-苏型哌甲酯转化为其对应的游离碱，然后式(IMP-1)、式(IMP-2)、式(IMP-11)和式(IMP-12)的前体杂质化合物转化为式(IMP-A)、式(IMP-B)、式(IMP-C)和式(IMP-D)的对应杂质化合物。
如上所限定，进一步从理论上讲，其中最终di-苏型哌甲酯转化为其对应的盐，任选地为其对应的药学上可接受的盐，然后式(IMP-1)、式(IMP-2)、式(IMP-11)和式(IMP-12)的前体杂质化合物转化为式(IMP-A)、式(IMP-B)、式(IMP-C)和式(IMP-D)的杂质化合物的对应盐。
在实施方案中，本发明涉及用于制备di-苏型-哌甲酯的方法，包括提供di-苏型-利他林酸(作为起始材料)的步骤，该di-苏型-利他林酸包含小于约0.2重量/重量％的式(IMP-1)的杂质化合物、式(IMP-2)的杂质化合物、式(IMP-11)的杂质化合物、式(IMP-12)的杂质化合物或它们的混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备di-苏型-哌甲酯的方法，包括提供di-苏型-利他林酸(作为起始材料)的步骤，该di-苏型-利他林酸包含小于约0.1重量/重量％的式(IMP-1)的杂质化合物、式(IMP-2)的杂质化合物、式(IMP-11)的杂质化合物、式(IMP-12)的杂质化合物或它们的混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备di-苏型-哌甲酯的方法，包括提供di-苏型-利他林酸(作为起始材料)的步骤，该di-苏型-利他林酸包含小于约0.05重量/重量％的式(IMP-1)的杂质化合物、式(IMP-2)的杂质化合物、式(IMP-11)的杂质化合物、式(IMP-12)的杂质化合物或它们的混合物。
在实施方案中，本发明涉及用于制备di-苏型-哌甲酯或其药学上可接受的盐的方法，其中最终di-苏型-哌甲酯或其药学上可接受的盐包含小于约0.2重量/重量％、任选地小于约0.15重量/重量％、任选地小于约0.1重量/重量％、任选地小于约0.05重量/重量％的量的杂质化合物，所述杂质化合物选自式(IMP-5)、式(IMP-6)、式(IMP-15)、式(IMP-16)、式(IMP-A)、式(IMP-B)、式(IMP-C)、式(IMP-D)的化合物(或由所述项组成的组的化合物)，以及式(IMP-A)、式(IMP-B)、式(IMP-C)和式(IMP-D)的化合物的盐。
在实施方案中，本发明涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物。在另一个实施方案中，本发明涉及根据本文所述的方法制备的产物，其中所述产物选自：di-苏型-哌甲酯、di-苏型-盐酸哌甲酯、dex-哌甲酯和dex-盐酸哌甲酯。在另一个实施方案中，本发明涉及根据本文所述的方法制备的产物，其中所述产物选自：di-苏型-哌甲酯、di-苏型-盐酸哌甲酯、dex-哌甲酯和dex-盐酸哌甲酯，任选地，所述产物选自：di-苏型-哌甲酯和di-苏型-盐酸哌甲酯，或任选地，所述产物选自：dex-哌甲酯和dex-盐酸哌甲酯；并且其中在每种情况下，所述产物包含总共小于约0.1面积％，任选地总共小于约0.075面积％，任选地总共小于约0.05面积％(如通过如本文所述的HPLC所测定)的杂质化合物，所述杂质化合物选自式(IMP-5)、式(IMP-6)、式(IMP-15)、式(IMP-16)、式(IMP-A)、式(IMP-B)、式(IMP-C)、式(IMP-D)的化合物(或由所述项组成的组的化合物)以及式(IMP-A)、式(IMP-B)、式(IMP-C)和式(IMP-D)的化合物的盐。
在本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，则它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。任选地，如果化合物作为对映体存在，则该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，任选地以大于或等于约90％的对映体过量存在，任选地以大于或等于约95％的对映体过量存在，任选地以大于或等于约98％的对映体过量存在，任选地以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，在其中化合物作为非对映体存在的那些实施方案中，非对映体任选地以大于或等于约80％的非对映体过量存在，任选地以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还任选地以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还任选地以大于或等于约98％的非对映体过量存在，任选地以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明的化合物的晶体形式中的一些可任选地作为多晶型存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，本发明的化合物中的一些可任选地与水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
进一步预期在本发明的范围内，任何元素，特别是当关于式(I)的化合物提及时，应任选地包含天然存在的或合成制备的，具有天然丰度或呈同位素富集形式的所有同位素以及所述元素的同位素混合物。例如，对氢的提及在其范围内任选地包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的提及分别在其范围内任选地包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可以为放射性或非放射性的。式(I)的放射性标记化合物可任选地包括选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。任选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
在本说明书中，具体地方案和实施例中所用的缩写如下：
DMC ＝碳酸二甲酯
IPA ＝异丙醇
IpOAc ＝乙酸异丙酯
HPLC ＝高效液相色谱
MeOH ＝甲醇
MPH或MPD ＝哌甲酯
OSA ＝1-辛磺酸钠
Tea ＝三乙胺
如本文所用，除非另外指明，否则术语“分离的形式”应意指该化合物以与和另一化合物的任何固体混合物、与溶剂系统或与生物环境分开的形式存在。在本发明的实施方案中，根据本文所述的方法中的任一种制备的产物(例如，di-苏型-哌甲酯、dex-哌甲酯、di-苏型-哌甲酯的盐酸盐或dex-哌甲酯的盐酸盐)以分离的形式存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的”应指分离化合物中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％、任选地小于约2摩尔％、任选地小于约0.5摩尔％、或任选地小于约0.1摩尔％。在本发明的实施方案中，根据本文所述的方法中的任一种制备的产物(例如，di-苏型-哌甲酯、dex-哌甲酯、di-苏型-哌甲酯的盐酸盐或dex-哌甲酯的盐酸盐)作为基本上纯的形式存在。
如本文所用，除非另外指明，否则当提及产物样品或产物流时，术语“基本上不含未反应的起始材料和副产物”应指存在于产物样品或产物中的未反应的起始材料和(不期望的)副产物的摩尔百分数小于约10摩尔％、任选地小于约5摩尔％、任选地小于约2摩尔％、任选地小于约1摩尔％。
如本文所用，除非另外指明，否则当用于描述式(I)的化合物时，术语“基本上不含对应盐形式”应表示在分离的式(I)碱中相应盐形式的摩尔％小于约5摩尔％，任选地小于约2摩尔％，任选地小于约0.5摩尔％，或任选地小于约0.1摩尔％。在本发明的实施方案中，根据本文所述的方法中的任一种制备的产物(例如，di-苏型-哌甲酯、dex-哌甲酯、di-苏型-哌甲酯的盐酸盐或dex-哌甲酯的盐酸盐)以基本上不含对应盐形式的形式存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(任选地为哺乳动物，任选地为人)进行管理和护理，还包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
除非另有指明，否则本申请所用的术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免额外症状的发展；和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展。
本领域技术人员将认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对其有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出待预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(任选地为哺乳动物，任选地为人)。此外，对其有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症中的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为具有罹患所述障碍、疾病或病症的风险的受试者(任选地为哺乳动物，任选地为人)。例如，由于受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为具有罹患障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
如本文所用，术语“受试者”是指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，任选地为哺乳动物，最任选地为人。任选地，受试者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人体中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”意指元素、化学品、化合物、组分和/或成分的比例和/或组合，不论是活性、非活性还是两者皆是，并且不论是化学和/或非化学的，其都用于通过例如结合、混合、共混等形成液体、半液体、半固体或固体的物质或材料，诸如包含如本文所述制备的产物的片剂或溶液。
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表达没有用术语“约”来限制。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的此类给定值的近似值，包括此类给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或者其中的任何量或范围。
如在本书面说明书中更广泛提供的，诸如“反应”和“反应的”的术语在本文中用于提及以下中的任一种化学实体：(a)此类化学实体的实际述及的形式，和(b)此类化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。
本领域技术人员将认识到，在不另外指明的情况下，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需产物。本领域技术人员进一步将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(例如，碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，其中方法的两个步骤列举了有机碱或无机碱作为试剂时，则选择用于第一步骤的有机碱或无机碱可以与第二步骤的有机碱或无机碱相同或不同。
本领域技术人员将会认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域技术人员进一步将认识到，如果两个相继的反应或工序在不分离中间产物(即两个相继的反应或工艺步骤中的第一个反应或工艺步骤的产物)情况下运行，则第一个和第二个反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂系统中运行；或者可在进行溶剂交换(可按照已知的方法完成)后在不同的溶剂或溶剂系统中进行。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的示例在下文的详细说明中给出。本领域技术人员将认识到，列举所述实施例并非意在且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。
如本文所用，“回流温度”意指本文所述的反应混合物在该温度下在大气压力下回流或沸腾的温度。
在用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术诸如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。另选地，可使用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，还可使用手性HPLC与标准物对比来确定对映体过量百分率(％ee)。对映体过量可根据如下公式计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S的摩尔份数，使得R摩尔+S摩尔＝1。另选地，也可如下所述由所需的对映体和所制备的混合物的比旋光度来计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
本发明对例如di-苏型-利他林酸立体异构体(不含或基本上不含di-赤型-利他林酸立体异构体)的应用将导致对应的di-苏型-哌甲酯立体异构体(不含或基本上不含di-赤型-哌甲酯立体异构体)的产生。本发明对例如di-赤型-利他林酸立体异构体(不含或基本上不含di-苏型-利他林酸立体异构体)的应用将导致对应的di-赤型-哌甲酯立体异构体(不含或基本上不含di-苏型-哌甲酯立体异构体)地产生。因此本领域的技术人员将认识到，本发明的方法不产生显著或可测量量的立体中心外消旋作用。
本发明对例如dex-利他林酸立体异构体(不含或基本上不含其他非对映体或利他林酸的非对映体的混合物)的应用将导致对应的dex-哌甲酯(不含或基本上不含其他非对映体或哌甲酯的非对映体的混合物)的产生。
除了杂质化合物的盐之外，根据本发明的方法制备的化合物的盐是药学上可接受的盐。然而，在某些实施方案中，如本文中参考杂质化合物所用的“盐”也意指“药学上可接受的盐”。如本文所用，“药学上可接受的”意指可用于制备通常为安全、无毒并且不是生物学或其他方面不期望的药物化合物或组合物，而且对于兽用以及人类药用是可接受的。然而，其他盐也可用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可(例如)通过将该化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括但不限于以下物质：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于以下物质：酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于以下物质：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
本领域的技术人员将认识到，如本文所用，术语“或其药学上可接受的盐”应包括立体异构体或所述药学上可接受的盐的立体异构体的混合物。
合成方法细节
本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，例如，如以下方案1中所示。
方案1
步骤A：
因此，在实施方案中，使式(I-A)的化合物(即，2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸(也称为利他林酸))、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐与碳酸二甲酯反应以形成反应混合物，例如，如以上反应方案中所述；
其中碳酸二甲酯以约2.5至约8.0摩尔当量(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)范围内的量或其中的任何量或范围，任选地以约3.5至约6.5摩尔当量范围内的量或其中的任何量或范围，任选地以约4.0至约5.5摩尔当量或其中的任何量或范围，例如以约4.25摩尔当量的量存在；
将甲醇添加到反应混合物，其中甲醇以约0.75至约5.0摩尔当量(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)范围内的量或其中的任何量或范围，任选地以约0.9至约4.0摩尔当量范围内的量或其中的任何量或范围，任选地以约1.0至约1.5摩尔当量或其中的任何量或范围，例如以约1.25摩尔当量的量存在；
将硫酸添加到反应混合物，其中硫酸以约1.05至约2.5摩尔当量(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)范围内的量或其中的任何量或范围，任选地以约1.2至约2.0摩尔当量范围内的量或其中的任何量或范围，任选地以约1.4至约1.6摩尔当量或其中的任何量或范围，例如以约1.5摩尔当量的量存在；
其中反应混合物在约22℃至约90℃范围内的温度下，任选地在约50℃至约90℃范围内的温度下，任选地在约70℃至约85℃范围内的温度下，例如在约回流温度下；以在产物混合物中产生对应的式(I-S)的化合物(即，式(I-A)的化合物的对应硫酸盐)。
本发明人已经发现，在式(I-A)的化合物与碳酸二甲酯在硫酸的存在下的反应中，可能发生碳酸二甲酯的一些分解，从而导致甲醇的产生。本发明的方法旨在，将列出的甲醇添加到反应混合物作为单独组分。本发明的方法进一步旨在，以一个或多个部分或等份计(如本文所列出)，添加到反应混合物的甲醇的摩尔量相对于式(I-A)的化合物的摩尔数计算，并且另外，所添加的甲醇的量与可存在于反应混合物中并且/或者由于碳酸二甲酯的分解而形成于反应混合物中的任何甲醇无关。
本领域的技术人员将认识到，除了包含式(I-S)的化合物之外，产物混合物可另外包含以下物质中的一种或多种：硫酸钠、甲醇、未反应的利他林酸、未反应的碳酸二甲酯以及未反应的硫酸。本领域的技术人员将进一步认识到，上述反应将另外导致二氧化碳的形成，其任选地从反应混合物中排出。
在实施方案中，甲醇:DMC的摩尔比在约0.094(MeOH):1.0(DMC)至约2.0(MeOH):1.0(DMC)的范围内，或其中的任何量或范围。在另一个实施方案中，甲醇:DMC的比率在约0.138:1.0至约1.14:1.0的范围内，或其中的任何量或范围。在另一个实施方案中，甲醇:DMC的比率在约0.20:1.0至约0.375:1.0的范围内，或其中的任何量或范围。
在实施方案中，硫酸(H2SO4):DMC的摩尔比在约0.131(H2SO4):1.0(DMC)至约1.0(H2SO4):1.0(DMC)的范围内，或其中的任何量或范围。在另一个实施方案中，H2SO4:DMC的比率在约0.185:1.0至约0.571:1.0的范围内，或其中的任何量或范围。在另一个实施方案中，H2SO4:DMC的比率在约0.8:1.0至约0.375:1.0的范围内，或其中的任何量或范围。
在实施方案中，甲醇:硫酸(H2SO4)的摩尔比在约0.3(MeOH):1.0(H2SO4)至约4.76(MeOH):1.0(H2SO4)的范围内，或其中的任何量或范围。在另一个实施方案中，甲醇:H2SO4的比率在约0.45:1.0至约3.33:1.0的范围内，或其中的任何量或范围。在另一个实施方案中，甲醇:H2SO4的比率在约0.67:1.0至约1.07:1.0的范围内，或其中的任何量或范围。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中DMC:甲醇:硫酸的摩尔比(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)如下：约2.5至约8.0摩尔当量DMC:约0.75至5.0摩尔当量MeOH:约1.05至约2.5摩尔当量的硫酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中DMC:甲醇:硫酸的摩尔比(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)如下：约3.5至约6.5摩尔当量DMC:约0.90至4.0摩尔当量MeOH:约1.2至约2.0摩尔当量的硫酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中DMC:甲醇:硫酸的摩尔比(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)如下：约4.0至约5.0摩尔当量DMC:约1.0至1.5摩尔当量MeOH:约1.4至约1.6摩尔当量的硫酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中DMC:甲醇:硫酸的摩尔比(相对于式(I-A)的化合物的摩尔数)为约4.5摩尔当量DMC:约1.25摩尔当量甲醇:约1.5摩尔当量硫酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其中DMC以约1.75重量/重量当量的量存在，甲醇以约0.175重量/重量当量的量存在，并且硫酸以约1.5重量/重量当量的量存在。
在本发明的实施方案中，将硫酸添加到式(I-A)的化合物(即，利他林酸)、DMC和甲醇的反应混合物中。在本发明的另一个实施方案中，将硫酸添加到式(I-A)的化合物(即，利他林酸)、DMC和甲醇的反应混合物中，其中反应混合物在约20℃至约回流温度范围内的温度下。任选地，在约回流温度下混合式(I-A)的化合物(即，利他林酸)、DMC和甲醇之后添加硫酸。
虽然不旨在权威性地作为反应的参数，但可以观察到将硫酸在约回流温度下添加到式(I-A)的化合物(即，利他林酸)、DMC和甲醇的反应混合物导致对反应放热的更好控制以及反应的二氧化碳释放。
步骤B：
使包含式(I-S)的化合物的产物混合物与适当选择的碱反应，任选地为适当选择的无机碱，诸如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸钾等，任选地为氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠或碳酸钾，任选地为氢氧化钠，例如18％氢氧化钠；其中碱的量至少足以中和任何剩余的硫酸并且释放式(I)的化合物作为游离碱；任选地，碱的量足以将所得混合物的pH提高到pH>约8，任选地pH>9，任选地在约pH 9至约pH 10范围内的pH；(并且其中，在本发明的实施方案中，碱的摩尔量任选地等于约最初添加到利他林酸的硫酸的摩尔量)；
并且然后任选地以约2.5至约10摩尔当量范围内的量(相对于利他林酸的摩尔数)，任选地以约4.0至约6.0摩尔当量范围内的量，任选地以约4.3摩尔当量至约5.3摩尔当量范围内的量向所得混合物添加适当选择的有机溶剂，诸如乙酸异丙酯、甲苯、乙酸乙酯、苯、己烷、二甲苯、环己烷等，任选地为乙酸异丙酯、乙酸乙酯或甲苯，任选地为乙酸异丙酯；以产生具有包含式(I)的化合物的有机层和水层的双相混合物。
任选地，有机溶剂被选择用以产生包含水相和有机相的清洁的双相混合物(在双相层的两层之间不具有或基本上不含异质层或乳液层的双相混合物)以有利于相从彼此的分离。任选地(并且对于大规模/商业和/或连续制造特别任选地)，有机溶剂被选择用以产生双相混合物，其中有机层为顶层。
本领域的技术人员将认识到，当与双相混合物一起工作时，水相从有机相的分离(在中和以及/或者后续洗涤步骤之后)可通过第三相(也称为异质或异质层)的形成而受损。该第三相/异质层通常为稳定的、可能是大体积的、中间相，其通常通过悬浮颗粒(固体或液体)的存在而表征，其通常在水相和有机相之间出现，并且使相从彼此的分离变得困难。在极端的情况下，该第三相或异质层甚至可防止相从彼此的分离。在最恶劣的情况下(这对制造规模特别不利)，受第三相或异质层的存在影响的一个或多个相分离罐必须完全清空并且清洁。一个或多个相分离罐的内容物然后必须以极大的努力，并且通常以相当大的相关成本处理(即，萃取处理)或设置。此外，在某些情况下，第三相或异质层的存在可导致生产(特别是连续生产)的中断，以及产物产率的潜在损失。
本领域的技术人员将进一步认识到，如果数量足够低以允许进行所需分离，则在分离阶段相对少量的颗粒的存在从工厂操作(大规模制造)的角度来看可被容忍。在连续处理下，固体累积以形成第三相或异质层的速率也可足够低，以允许生产在中断工序之前持续一段时间。
因此，有利的是发展间歇式或连续工序以采用溶剂体系和不形成或基本上不含第三相或异质层的相分离。
双相混合物根据已知方法分离，以产生对应的有机层和对应的水层。本领域的技术人员将认识到，在双相混合物中，有机层包含有机溶剂、式(I)的化合物和甲醇。
在本发明的实施方案中，有机层溶剂被选择用以产生基本上不含起始材料和/或副产物的有机层。任选地，有机层包含小于约5摩尔％、任选地小于3摩尔％、任选地小于1摩尔％、任选地小于0.75摩尔％、任选地小于约0.5摩尔％的起始材料和/或副产物。
本领域的技术人员将认识到，水层包含水，并且还可包含以下物质中的一种或多种：未反应的利他林酸、未反应的DMC、未反应的MeOH、未反应的硫酸和/或硫酸钠。
本领域的技术人员将进一步认识到，除了释放式(I)的化合物的游离碱之外，与适当选择的碱(任选地为无机碱)的反应以及所得双相混合物的相的分离用作产物流(或包含由本文所述的方法形成的产物的有机相)的纯化步骤。
有机相/层进一步任选地根据已知方法，例如通过抛光过滤器纯化。
步骤C：
式(I)的化合物(在有机相/层中)任选地用适当选择的有机溶剂(诸如异丙醇(IPA)、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇等)稀释；
然后与适当选择的酸(诸如盐酸(HCl)、硫酸、磷酸、乙酸、氢溴酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸等，任选地为HCl，例如HCl气体(HCl(g))、HCl水溶液、或适当选择溶剂中的HCl的摩尔溶液)在以下情况下反应；
任选地在水的存在下，任选地在水以约0.05至约1.0重量/重量当量范围内的量(相对于式(I-A)的化合物的重量)存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.8重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.6重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.2重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.1至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.3至约0.6重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.2至约0.4重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.2至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.4重量/重量当量的量存在的情况下，任选地在水以约0.3重量/重量当量的量存在的情况下，任选地在水以约0.1重量/重量当量的量存在的情况下；以产生对应的酸加成盐，式(Ia)的化合物。
将所得混合物任选地冷却并且根据已知方法，例如通过溶剂的结晶或蒸发来分离式(I)的化合物的酸加成盐。
在本发明的实施方案中，将适当选择的酸(任选地，HCl作为气体、水溶液或摩尔溶液)添加到含有式(I)的化合物的有机相/层。在本发明的另一个实施方案中，将含有式(I)的化合物的有机层用适当选择的有机溶剂(诸如异丙醇、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇等)稀释，然后添加到HCl的摩尔溶液。
在本发明的实施方案中，适当选择的酸为HCl水溶液。在本发明的另一个实施方案中，适当选择的酸为异丙醇中的HCl气体。
在本发明的实施方案中，将异丙醇中的HCl气体的混合物在约15分钟至约3小时范围内的时间段(或其中的任何时间量或时间范围)内添加到反应混合物。在本发明的另一个实施方案中，将异丙醇中的HCl气体的混合物在约15分钟至约1小时范围内的时间段内，例如在约15分钟内、在约20分钟内、在约30分钟内、在约15至约45分钟内、在约20至约40分钟内或在约45至约60分钟内添加到反应混合物。
在本发明的实施方案中，将反应混合物(包含哌甲酯和有机溶剂)添加到异丙醇中的HCl水溶液的混合物。在本发明的另一个实施方案中，将反应混合物包含哌甲酯和有机溶剂)任选地在约15分钟至约3小时范围内的时间段内、更任选地在约30分钟至约2小时范围内的时间段内、任选地在约45分钟至约75分钟范围内的时间内、任选地在约1小时至2小时范围内的时间内，或其中的任何时间量或范围内连续地或通过多个批次添加到异丙醇中的HCl水溶液的混合物。
式(I)的化合物或式(Ia)的化合物(例如，式(I)的化合物的盐酸盐)可在以下情况下根据已知方法进一步纯化，例如通过适当选择的溶剂或溶剂的混合物(诸如C1-4烷基醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、乙酸异丙酯、C1-4烷基醇和乙酸异丙酯的混合物(例如，甲醇和乙酸异丙酯的混合物、乙醇和乙酸异丙酯的混合物、异丙醇和乙酸异丙酯的混合物等)等)的重结晶；任选地在水的存在下，其中水以例如约0.05和约1.0重量/重量当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的重量)，任选地在水以约0.05至约0.8重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.6重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.2重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.1至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.3至约0.6重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.2至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.2至约0.4重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.4重量/重量当量的量存在的情况下，任选地在水以约0.3重量/重量当量的量存在的情况下，任选地在水以约0.1重量/重量当量的量存在的情况下。
在某些实施方案中，式(Ia)的化合物(例如，式(I)的化合物的盐酸盐、任选地为di-苏型-哌甲酯的盐酸盐、任选地为dex-哌甲酯的盐酸盐)任选地在水的存在下从适当选择的溶剂或溶剂的混合物重结晶，如上所述，其中重结晶还任选地包括重结晶混合物在约回流温度下(例如，在约30℃至约85℃范围内的温度下，任选地在约45℃至约65℃范围内的温度下，任选地在约55℃下)的蒸馏，以移除约20％和约65％的重结晶溶剂体积或其中任何量或范围，任选地移除约30％和约50％之间的重结晶溶剂体积，任选地移除约35％至约40％之间的重结晶溶剂体积。
虽然不旨在权威性地作为任何给定反应或重结晶参数对分离产物的物理特性或产率的影响，并且不受任何提出理论的约束，但从理论上讲，将更高量的水添加到重结晶混合物导致作为固体(例如，作为结晶固体)的分离化合物的较大粒度。然而，添加更高量的水也可导致降低的产率，因为产物在水中的溶解度可导致剩余的大量剩余的产物溶解在重结晶溶剂混合物中，而不是沉淀为固体(任选地为结晶固体)。因此，在本发明的某些实施方案中，将重结晶混合物蒸馏以移除重结晶溶剂混合物的一部分(包括水的一部分)，以产生产物作为固体，任选地作为结晶固体，其中将产率和/或粒度优化和/或平衡以满足任何所需的规格。在本发明的另一个实施方案中，将重结晶混合物蒸馏以移除重结晶溶剂的一部分(包括水的一部分)，如本文所述，以产生产物作为固体，任选地作为结晶固体，而不影响(例如，降低或增加)分离产物的粒度。
本发明还涉及用于制备式(IA)的化合物的方法，例如，如以下方案2中所示。
方案2
步骤A：
因此，根据如例如以上方案1中所述的方法，在约22℃至约90℃范围内的温度(或其中的任何量或范围)下使式(I-A)的化合物(即，2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸(也称为利他林酸))、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其药学上可接受的盐与碳酸二甲酯反应以形成反应混合物，向该混合物添加甲醇，并且向该混合物添加硫酸；以在产物混合物中产生对应的式(I-S)的化合物(即，式(I-A)的化合物的对应硫酸盐)。
步骤B：
首先向产物混合物(由利他林酸与DMC在甲醇和硫酸的存在下的反应制得)任选地以约4.0至约25.0摩尔当量范围内的量(相对于利他林酸的摩尔数)、任选地以约5.5至约15.0摩尔当量范围内的量、任选地以约7.0摩尔当量至约12.0摩尔当量范围内的量添加适当选择的有机溶剂，诸如乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、甲醇等或它们的混合物，任选地为乙酸异丙酯；
然后与适当选择的酸(诸如盐酸(HCl)、硫酸、磷酸、乙酸、氢溴酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸等，任选地为HCl，例如HCl气体、HCl水溶液、或适当选择溶剂中的HCl的摩尔溶液)在以下情况下反应；
任选地在水的存在下，任选地在水以约0.05至约1.0重量/重量当量范围内的量(相对于式(I-A)的化合物的重量)存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.8重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.1至约0.6重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.2重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.1至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.3至约0.6重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.2至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.2至约0.4重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.4重量/重量当量的量存在的情况下，任选地在水以约0.3重量/重量当量的量存在的情况下，任选地在水以约0.1重量/重量当量的量存在的情况下；以产生对应的酸加成盐，式(Ia)的化合物。
任选地，式(I)的化合物的酸加成盐根据已知方法，例如通过溶剂的结晶或蒸发来分离。
在本发明的实施方案中，将反应混合物(包含哌甲酯硫酸盐和有机溶剂)添加到异丙醇中的HCl水溶液的混合物。在本发明的另一个实施方案中，将反应混合物包含哌甲酯硫酸盐和有机溶剂)任选地在约15分钟至约3小时范围内的时间段内、更任选地在约30分钟至约2小时范围内的时间段内、任选地在约45分钟至约75分钟范围内的时间内、任选地在约1小时至2小时范围内的时间内，或其中的任何时间量或范围内连续地或通过多个批次添加到异丙醇中的HCl水溶液的混合物。
式(I)的化合物或式(Ia)的化合物(例如，式(I)的化合物的盐酸盐)可在以下情况下根据已知方法进一步纯化，例如通过适当选择的溶剂或溶剂的混合物(诸如C1-4醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、乙酸异丙酯、C1-4烷基醇和乙酸异丙酯的混合物(例如，甲醇和乙酸异丙酯的混合物、乙醇和乙酸异丙酯的混合物、异丙醇和乙酸异丙酯的混合物等))的重结晶；任选地在水的存在下，其中水以例如约0.05和约1.0重量/重量当量范围内的量存在(相对于式(I-A)的化合物的重量)，任选地在水以约0.05至约0.8重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.6重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.05至约0.2重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.1至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.3至约0.6重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.2至约0.5重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.2至约0.4重量/重量当量范围内的量存在的情况下，任选地在水以约0.4重量/重量当量的量存在的情况下，任选地在水以约0.3重量/重量当量的量存在的情况下，任选地在水以约0.1重量/重量当量的量存在的情况下。
在某些实施方案中，式(Ia)的化合物(例如，式(I)的化合物的盐酸盐、任选地为di-苏型-哌甲酯的盐酸盐、任选地为dex-哌甲酯的盐酸盐)任选地在水的存在下从适当选择的溶剂或溶剂的混合物重结晶，如上所述，其中重结晶还任选地包括重结晶混合物在约回流温度下(例如，在约30℃至约85℃范围内的温度下，任选地在约45℃至约65℃范围内的温度下，任选地在约55℃下)的蒸馏，以移除约20％和约65％的重结晶溶剂体积或其中任何量或范围，任选地移除约30％和约50％之间的重结晶溶剂体积，任选地移除约35％至约40％之间的重结晶溶剂体积。
在本发明的实施方案中，适当选择的酸为HCl水溶液。在本发明的另一个实施方案中，适当选择的酸为异丙醇中的HCl气体。
虽然不旨在权威性地作为反应的机制或反应的任何关键参数的标识，但碳酸二甲酯与甲醇的比率和硫酸的量各自被确定以影响产物和起始材料的产物产率、反应速率和物理操纵。从理论上讲，在无论如何都不由此限制的情况下，结合硫酸使用甲醇也增加反应转化的速率。另外，结合硫酸使用甲醇产生反应混合物，该反应混合物表现出有利的搅拌特性，同时使反应容器中的吞吐量最大化并且避免起始材料和/或产物的自发结晶或沉淀。因此，本发明的方法有利地适于大规模和/或商业制造。
在实施方案中，本发明涉及用于使di-苏型-盐酸哌甲酯重结晶的方法；
其中重结晶的di-苏型-盐酸哌甲酯包含总共小于约0.1面积％的杂质化合物，所述杂质化合物选自：式(IMP-5)的杂质化合物、式(IMP-6)的杂质化合物、式(IMP-15)的杂质化合物、式(IMP-16)的杂质化合物，以及它们的混合物，所述方法包括以下步骤：
(a)使di-苏型-盐酸哌甲酯溶解于有机溶剂和水的混合物中，其中有机溶剂选自：乙醇和异丙醇，并且其中水以约0.05重量/重量当量至约0.6重量/重量当量范围内的量，或其中任何量或范围(任选地以约0.1重量/重量当量至约0.5重量/重量当量范围内的量，任选地以约0.2重量/重量当量至约0.4重量/重量当量范围内的量，任选地以约0.3重量/重量当量的量)存在；
(b)将混合物加热至约回流温度；
(c)以体积计，任选地蒸馏出约20％和约65％之间(任选地在约30％和约50％之间，任选地在约35％和约40％之间)，或其中任何量或范围的有机溶剂与水的混合物；
(d)将混合物冷却至小于约室温的温度；以及
(e)分离di-苏型-哌甲酯作为固体。
在实施方案中，本发明涉及用于使di-苏型-盐酸哌甲酯重结晶的方法，包括以下步骤：
(a)使di-苏型-盐酸哌甲酯溶解于有机溶剂和水的混合物中，其中有机溶剂选自：乙醇和异丙醇，并且其中水以约0.1重量/重量当量至约0.6重量/重量当量范围内的量，或其中任何量或范围(任选地以约0.1重量/重量当量至约0.5重量/重量当量范围内的量，任选地以约0.2重量/重量当量至约0.4重量/重量当量范围内的量，任选地以约0.3重量/重量当量的量)存在；
(b)将混合物加热至约回流温度；
(c)以体积计，任选地蒸馏出约20％和约65％之间(任选地在约30％和约50％之间，任选地在约35％和约40％之间)，或其中任何量或范围的有机溶剂与水的混合物；
(d)将混合物冷却至小于约室温的温度；以及
(e)分离di-苏型-哌甲酯作为固体。
在实施方案中，本发明涉及用于使di-苏型-盐酸哌甲酯重结晶的方法，其中(a)水的量和/或(b)蒸馏出的有机溶剂与水的混合物(即，重结晶溶剂)的量被控制以使分离的di-苏型-哌甲酯地产率最大化并且/或者控制作为固体，任选地作为结晶固体的分离的di-苏型-哌甲酯的粒度。
在实施方案中，本发明涉及用于使dex-盐酸哌甲酯重结晶的方法，包括以下步骤：
(a)使dex-盐酸哌甲酯溶解于有机溶剂和水的混合物中，其中有机溶剂选自：乙醇和异丙醇，并且其中水以约0.05重量/重量当量至约0.6重量/重量当量范围内的量，或其中任何量或范围(任选地以约0.1重量/重量当量至约0.5重量/重量当量范围内的量，任选地以约0.2重量/重量当量至约0.4重量/重量当量范围内的量，任选地以约0.3重量/重量当量的量)存在；
(b)将混合物加热至约回流温度；
(c)以体积计，任选地蒸馏出约20％和约65％之间(任选地在约30％和约50％之间，任选地在约35％和约40％之间)，或其中任何量或范围的有机溶剂与水的混合物；
(d)将混合物冷却至小于约室温的温度；以及
(e)分离dex-哌甲酯作为固体。
在实施方案中，本发明涉及用于使dex-盐酸哌甲酯重结晶的方法，如本文所述，其中(a)水的量和/或(b)蒸馏出的有机溶剂与水的混合物(即，重结晶溶剂)的量被控制以使分离的dex-哌甲酯地产率最大化并且/或者控制作为固体，任选地作为结晶固体的分离的dex-哌甲酯的粒度。
药物组合物
本发明还包括含有根据本文所述的方法中的任一种制备的产物与药学上可接受的载体的药物组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将一种或多种化合物与药用载体混合而制备含有本文所述的本发明化合物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。取决于期望的给药途径(如口服给药、非肠道给药)，载体可采取多种形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，诸如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可包覆有物质诸如糖或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道给药，载体将通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或防腐。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂来制备。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将根据本文所述的方法中的任一种制备的作为活性成分的产物与药用载体混合，该载体取决于给药(例如，口服给药或诸如肌内注射之类的非肠道给药)所期望的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何可用的药用介质。因此，对于液体口服制剂诸如例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂诸如例如散剂、胶囊剂、囊片、剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于非胃肠给药，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(例如，每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含递送上述有效剂量必需的活性成分的量。本文的药物组合物每单元剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.5mg至约100mg，或其中的任何量或范围，并且可以约5mg/天至约100mg/天，或其中的任何量或范围，优选约5.0mg/天至约60mg/天，或其中的任何量或范围的剂量给药。然而，根据患者的需要、所治疗的病症的严重程度和所采用的化合物，剂量可以有所不同。可采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。
任选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、肠胃外用无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于经口给药、非肠道给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于通过吸入或吹入给药。另选地，组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性盐，诸如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。为制备固体组合物诸如片剂，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物细分成含有约0.5mg至约100mg或者其中的任何量或范围(例如，5mg、10mg、20mg、30mg等)的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该组合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式配混，以提供具有长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂型组分和外剂型组分，后者为在前者上面的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，并且使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的材料一起的多种聚合酸材料。
本发明的组合物可掺入其中以用于经口给药或通过注射给药的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水混悬剂或油混悬剂和用食用油类(诸如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳液，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
治疗本发明所述的疾病的方法也可用包含根据本文所述的方法中的任一种制备的产物和药学上可接受的载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.5mg至约100mg的化合物或其中的任何量或范围，任选地约5mg至约30mg的化合物或其中的任何量或范围，并且可构造成任何适于所选的给药模式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各自包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂，以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳液和混悬剂。可用于非肠道给药的形式包括无菌溶液剂、乳液和混悬剂。
有利的是，本发明的化合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮贴剂施用。以透皮递送体系的形式施用，在整个给药方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等或它们的混合物)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的胶(如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等或它们的混合物。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式在经适当矫味的悬浮剂或分散剂中，该悬浮剂或分散剂诸如合成树胶和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等或它们的混合物。对于非肠道给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将根据本文所述的方法中的任一种制备的作为活性成分的产物与药用载体混合，该载体取决于给药(例如，口服给药或非肠道给药)所期望的制剂形式可采取多种形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。有关这些药学上可接受的载体中的一些的描述可在American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbookof Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，诸如PharmaceuticalDosage Forms:Tablets，第二修订增发版，第1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1-2卷，Avis等人编辑；以及Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等人编辑；Marcel Dekker,Inc.出版。
每当需要治疗本文所公开的疾病时，可将根据本文所述的方法中的任一种制备的产物以任何前述组合物和按照本领域确立的剂量方案来施用。
产物的日剂量可在每个成人每天约5mg至约100mg的宽范围(任选地为每天约5mg至约60mg)内，或者其中的任何量或范围内变化。对于口服给药，组合物任选地以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式提供，用于根据待治疗患者的症状来调节剂量。有效量的药物通常以约5mg/天至约100mg/天或其中的任何量或范围的剂量水平供应。任选地，该范围为约5mg/天至约60mg/天或其中的任何量或范围。任选地，约10mg/天至约60mg/天或其中的任何量或范围(例如，以约5mg/天、10mg/天、20mg/天、30mg/天、60mg/天或其中的任何量供应)。可以将化合物按每天1至4次的方案施用。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度、施用方式和疾病病症的进展而变化。此外，与接受治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员会认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验，均能预测受试化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域的技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定病症的那些中的人类临床试验(包括人体首次、剂量范围和功效试验)可以根据临床和医学领域熟知的方法来完成。
实施例
以下实施例是为了帮助理解本发明而示出的，并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实施例之后的权利要求书中所示出的本发明。
在以下实施例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员会理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实施例1：Di-苏型-盐酸哌甲酯的合成
向反应器中装入di-苏型-利他林酸(25.0g，0.114mol，1.0当量)、碳酸二甲酯(43.75g，0.486mol，4.26当量)和甲醇(4.38g，0.137mol，1.20摩尔当量)。然后在22℃下向所得悬浮液添加硫酸(16.77g，0.171mol，1.44当量)。允许系统在添加期间自然放热至约60℃。然后将悬浮液加热至并且维持回流温度18小时40分钟。悬浮液在加热时快速变成浅黄色均匀溶液。在反应完成后，将溶液冷却至室温(约22℃)并且将乙酸异丙酯(50.0g，0.490mol，4.30当量)装入到该溶液中。然后添加18％氢氧化钠以将混合物的pH调整到pH≥9，同时维持≤20℃的内部反应温度。然后将内部反应温度调整到约22℃并且将混合物搅拌约10分钟。搅拌停止并且允许所得双相混合物在20分钟内分离。移除水层并弃去。将水(37.5g，2.08mol，18.25当量)添加到有机层并且将所得混合物搅拌20分钟。搅拌停止并且允许所得双相混合物沉淀20分钟。移除水层并且丢弃以产生有机层(含有di-苏型-哌甲酯碱)。
在单独的反应器中，将IPA(50.0g，0.832mol，7.30当量)冷却至≤20℃并且将HCl(g)(4.16g，0.114mol，1.0当量)缓慢添加到IPA，同时维持≤20℃的内部温度。然后将IPA/HCl溶液温热至室温并且将有机相(含有di-苏型-哌甲酯碱)通过加料漏斗添加到IPA/HCl溶液。乙酸异丙酯(6.25g，0.061mol，0.54当量)用于将加料漏斗冲洗到混合物中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃并且搅拌17.5小时。将所得混合物过滤并且用异丙醇(25g，0.416mol，3.65当量)洗涤。将所得固体在真空下在40℃下干燥至恒重以产生di-苏型-盐酸哌甲酯作为白色结晶固体。(28.86g，94.2％产率)
实施例2：Di-苏型-哌甲酯硫酸盐的合成
Di-苏型-哌甲酯根据本发明的方法制备，变化的反应参数包括DMC的量、硫酸的量、MeOH的量、反应时间、反应温度等，以及测量未反应的di-苏型-利他林酸％，如下表1所详述。
本领域的技术人员将认识到，如下表1中列出的未反应的di-苏型-利他林酸％提供了产物产率的间接测量。本领域的技术人员将进一步认识到，100％-(未反应的di-苏型-利他林酸％)的计算对所需di-苏型-哌甲酯提供了最大理论产率。
在下表1列出的每个实验中，所述实验基本上根据实施例1中概述的程序来进行，并且其中添加顺序如下：(1)di-苏型-利他林酸、(2)碳酸二甲酯、(3)甲醇、(4)硫酸；然后用无机碱处理并且与HCl反应。
表1：代表性合成实施例
a虽然对于该实验的未反应的di-苏型-利他林酸％小于5％，但是在反应开始时试剂的最初溶解度非常差，从而产生在合成过程中难以处理的反应混合物，因此这些条件被认为是不适于商业/大规模制造。当在作为起始材料的非液体胺上进行反应时，该结果与REKHA等人一致。REHKA等人注意到苯基甘氨酸和苯基丙氨酸(两者均为结晶固体)“由于高不溶性而根本不反应”。
实施例3：假想例
Di-苏型-盐酸哌甲酯的合成
向适当大小的反应器中装入di-苏型-利他林酸(25.0g，0.114mol，1.0当量)、碳酸二甲酯(43.75g，0.486mol，4.26当量)和甲醇(4.38g，0.137mol，1.20摩尔当量)。然后在20℃至回流温度范围内的温度下向所得悬浮液添加硫酸(16.77g，0.171mol，1.44当量)。然后将悬浮液加热至维持回流温度12-22小时。在反应完成后(如通过合适的分析方法，诸如HPLC所测得)，将溶液冷却至室温(约22℃)并且将乙酸异丙酯(50.0g，0.490mol，4.30当量)加入到该溶液中。然后添加18％氢氧化钠以将混合物的pH调整到约pH≥9，同时维持≤20℃的(反应混合物的)内部反应温度。然后将内部反应温度根据需要调整到15-25℃并且将所得混合物搅拌至少10分钟。搅拌停止并且允许所得双相混合物在至少20分钟内分离。移除水层并弃去。将水(37.5g，2.08mol，18.25当量)添加到有机层并且将所得混合物搅拌20分钟。搅拌停止并且允许所得双相混合物沉淀至少20分钟。移除水层并弃去。将有机溶液抛光过滤并且转移到新的反应容器中。乙酸异丙酯(6.25g，0.061mol，0.54当量)用于冲洗原始反应器并且也抛光过滤。然后将IPA(50.0g，0.832mol，7.30当量)添加到有机溶液(其含有乙酸异丙酯中的di-苏型-哌甲酯碱)。然后在0℃至回流温度范围内的温度下在5-60分钟之间(例如在约45分钟内)添加HCl(4.16g，0.114，1.0当量)。
另选地，IPA和HCl的溶液通过将HCl添加到IPA，同时维持≥25℃的内部温度来制备。然后将有机溶液(含有乙酸异丙酯中的di-苏型-哌甲酯碱)在0℃至回流温度范围内的温度下在5-60分钟之间(例如在约45分钟内)添加到IPA/HCl溶液。
一旦添加完成，将所得混合物在添加温度下搅拌1小时，然后冷却至10℃。然后将混合物过滤并且将残留物在真空下干燥至恒重，以产生所需di-苏型-盐酸哌甲酯。预期/期望产率＝90-95％
实施例4：dex-盐酸哌甲酯的制备和结晶
乙酸异丙酯溶液中的dex-哌甲酯由dex-利他林酸HCl(25g规模)制备，如前所述。
向异丙醇(50.0g)中的HCl(4.57)的混合物添加水(10.0g)，并且将所得溶液加热到40℃。乙酸异丙酯溶液中的dex-哌甲酯在60分钟内添加。将所得溶液在40℃下保持30分钟，在30分钟内冷却至15℃，然后在该温度下保持30分钟。将所得固体过滤并且用乙酸异丙酯洗涤以产生dex-盐酸哌甲酯作为白色结晶固体(24.3g，78.9％产率)。
分离固体的杂质水平为来自0.19面积％的原位HPLC测量的0.05面积％(在重结晶之前)。
实施例5：Di-苏型-盐酸哌甲酯的制备，水％和IPA％对产率和杂质的影响，DoE实验
Di-苏型-盐酸哌甲酯根据如下所详述的程序制备，当di-苏型-哌甲酯与HCl反应时改变所使用的异丙醇和水的量；并且通过HPLC来测量存在于分离的di-苏型盐酸哌甲酯盐产物中的式(IMP-5)和式(IMP-6)的杂质化合物的面积％。来自这些实验的参数和结果在下表2中列出。
程序：
向250mL 4颈夹套反应器中装入di-苏型-利他林酸(25mg)、di-苏型-利他林酸(包括式(IMP-1)和式(IMP-2)的杂质化合物)。然后向反应器中装入碳酸二甲酯(5.0摩尔当量，2.05重量/重量当量)和甲醇(1.5摩尔当量，0.219重量/重量当量)。然后在约20℃下以一个部分向反应器中装入硫酸(1.6摩尔当量，0.72重量/重量当量)。夹套温度设置在85℃下，并且将混合物保持在该温度下16小时。然后将所得混合物冷却15-20℃并且添加乙酸异丙酯(1.75重量/重量当量)。将混合物冷却至15℃，并且以使反应混合物的温度维持在<30℃下的速率添加18％NaOH(相对于H2SO4为1.05摩尔当量，相对于di-苏型-利他林酸为1.68摩尔当量)。将所得混合物搅拌20分钟，然后静置以允许所得层沉淀。排出较低水层并弃去。然后向有机层添加去离子水(1.5重量/重量当量)，将混合物搅拌25-30分钟，然后静置以允许所得层沉淀。排出较低水层并弃去。将含有乙酸异丙酯中的di-苏型-哌甲酯的有机层冷藏储存。
异丙醇中的HCl气体(1.05mol当量，0.175重量/重量当量)的溶液在<30℃下制备。然后向溶液添加水(以下表2列出的量)并且将混合物加热到43-47℃。然后在约45-60分钟之间向混合物添加含有乙酸异丙酯中的di-苏型-哌甲酯的有机层。将所得混合物保持在该温度下30分钟，然后在30分钟内冷却到15℃，并且将所得悬浮液在15℃下保持30分钟。过滤悬浮液，将湿滤饼用乙酸异丙酯(5重量/重量当量)洗涤，并且将固体在40℃下在真空下干燥至恒重。
如上所制备的分离固体的样品根据HPLC方法来评价，该HPLC方法之后测定所需产物以及式(IMP-5)和式(IMP-6)的杂质化合物的面积％，如下表2中所示。
表2：实验参数和产物杂质结果
HPLC方法：
式(IMP-5)和式(IMP-6)的杂质化合物的面积％使用Agilent 1100系列HPLC，用四联梯度泵、在220nm下的UV检测、Waters Symmetry C8.5μm 3.9×150mm，用C18保护柱(或等同物)、40℃柱温、2.75mL/min的流动速率(总运行时间16分钟)和15μL的注入体积，以及如下所列出的流动相梯度来测定：
未调整的缓冲溶液通过混合水(3440mL)、NH4·H2PO4和1-辛磺酸钠(OSA)(5.53g)来制备。流动相A通过以下方法制备：混合未调整的缓冲溶液(3000mL)和TEA(12.0mL)，用85％H3PO4将混合物调整至pH 2.90±0.02，然后添加乙腈(490mL)并且充分混合。流动相B通过混合乙腈(1600mL)和未调整的缓冲溶液(400mL)并且充分混合来制备。测试样品通过将流动相A中的50mg分离产物溶解至75mL的最终体积来制备。
在上述条件下，相对保留时间对于利他林酸盐酸而言为0.54；对于盐酸哌甲酯而言为1.00并且对于式(IMP-5)和式(IMP-6)的杂质化合物而言为0.87。
实施例6：Di-苏型-盐酸哌甲酯的制备，水％、HCl％和温度对产率和杂质的影响，DoE实验
Di-苏型-盐酸哌甲酯根据如下所详述的程序制备，当di-苏型-哌甲酯与HCl反应时改变HCl的量，所使用的水的量以及反应温度；并且通过HPLC来测量存在于分离的di-苏型盐酸哌甲酯盐产物中的式(IMP-5)和式(IMP-6)的杂质化合物的面积％。来自这些实验的参数和结果在下表3中列出。
程序：
向250mL 4颈夹套反应器中装入di-苏型-利他林酸(25mg)、di-苏型-利他林酸(包括式(IMP-1)和式(IMP-2)的杂质化合物)。然后向反应器中装入碳酸二甲酯(5.0摩尔当量，2.05重量/重量当量)和甲醇(1.5摩尔当量，0.219重量/重量当量)。将所得混合物加热到约70℃并且通过加料漏斗向反应器中装入硫酸(1.6摩尔当量，0.72重量/重量当量)。将夹套温度设置在85℃下，并且将混合物保持在该温度下16小时。然后将所得混合物冷却15-20℃并且添加乙酸异丙酯(1.75重量/重量当量)。将混合物冷却至15℃，并且以使反应混合物的温度维持在<30℃下的速率添加18％NaOH(相对于H2SO4为1.05摩尔当量，相对于di-苏型-利他林酸为1.68摩尔当量)。将所得混合物搅拌10-20分钟，然后静置以允许所得层沉淀。排出较低水层并弃去。然后向有机层添加去离子水(1.50重量/重量当量)，将混合物搅拌20-30分钟，然后静置以允许所得层沉淀。排出较低水层并弃去。将含有乙酸异丙酯中的di-苏型-哌甲酯的有机层冷藏储存。
异丙醇中的HCl气体(以下表3中列出的量)的溶液在<30℃下制备。然后向溶液添加水(以下表3列出的量)并且将混合物加热到一定温度(如下表3中列出)。然后在约45-60分钟之间向混合物添加含有乙酸异丙酯中的di-苏型-哌甲酯的有机层。将所得混合物保持在该温度下30分钟，然后在30分钟内冷却到15℃，并且将所得悬浮液在15℃下保持30分钟。过滤悬浮液，将湿滤饼用乙酸异丙酯(5重量/重量当量)洗涤，并且将固体在40℃下在真空下干燥至恒重。
式(IMP-5)和式(IMP-6)的杂质化合物的面积％使用HPLC方法测定，如以上实施例5中所述。
表3：实验参数和产物杂质结果
实施例7：Di-苏型-盐酸哌甲酯的制备
步骤1：Di-苏型-哌甲酯的制备
向500mL反应器中装入di-苏型-利他林酸(50g，0.228mol)、碳酸二甲酯(102.7g，5.0摩尔当量，2.054重量/重量当量)和甲醇(11.0g，1.5摩尔当量，0.219重量/重量当量)；di-苏型-利他林酸包括式(IMP-1)和式(IMP-2)的杂质化合物。夹套温度增加至85℃(目标内部温度为约70℃)。在68-73℃下通过加料漏斗向反应器添加硫酸(35.8g，1.6摩尔当量，0.715重量/重量当量)，同时将温度维持在<80℃。将反应在85℃的夹套温度下搅拌过夜(约16小时)并且搅拌过夜。
然后将所得混合物冷却至15-20℃(夹套温度约12℃)。然后向所得混合物添加乙酸异丙酯(100.0g，2.00重量/重量当量)，随后通过加料漏斗添加18％NaOH(85.0g，1.68摩尔当量，1.70重量/重量当量)，同时将温度维持在≤30℃。将内部反应混合物温度调整到20-25℃并且将混合物搅拌约15分钟。允许层沉淀约20分钟，并且使较低苛性层分离并弃去。然后向有机层添加去离子水(75.0g，1.50重量/重量当量)并且将所得混合物搅拌约20分钟。允许层沉淀约20分钟，并且使较低水层分离并弃去。将含有di-苏型-哌甲酯的有机层转移到聚氨酯瓶并保留。
步骤2：IPA溶液中的HCl的制备
在约20℃下向反应器中装入IPA(500.0g)和水(25.0g，0.1重量/重量当量)。将气态HCl(43.75g，1.05摩尔当量，0.175重量/重量当量)在≤30℃下以NMT 0.7g/min的速率装入到反应器中。所得混合物用于实验7-1中。
另选地，装入(约37重量％)HCl水溶液(118.25g，1.05摩尔当量，0.473重量/重量当量)以达到0.4重量/重量当量水。在使用前将溶液冷藏储存。所述混合物用于实验7-2中。
步骤3：Di-苏型-盐酸哌甲酯的制备
向第二反应器中装入上述步骤2中制备的HCl/IPA/水的溶液(128.65g，含有100g IPA(2.00重量/重量当量)、23.6g 37重量％HCl水溶液(1.05摩尔当量，0.175重量/重量当量)和5.0g水(0.1重量/重量当量)。将溶液的内部温度调整到40℃并且将混合物在该温度下保持约30分钟。然后通过加料漏斗在45-75分钟之间(就表4中的批次ID 7-1而言为约49分钟；并且就表4中的批次ID 7-2而言为约54分钟)向反应器添加含有在上述步骤1中制备的di-苏型-哌甲酯的有机层，同时将温度维持在40℃(±5℃)。将聚氨酯容器用IpOAc(12.5g，0.25重量/重量当量)冲洗，并且将冲洗液转移到反应器。将所得混合物在40℃下保持30分钟，然后在30分钟内冷却至10-15℃(夹套温度约12℃)，然后在10-15℃下搅拌30分钟。将所得悬浮液通过布氏漏斗过滤，并且湿滤饼用IpOAc(100.0g，2.0重量/重量当量)洗涤。将固体在完全真空下在40℃下干燥>15小时直到恒重。
正如所指出的，上述程序用于制备以上所指定的两批di-苏型-盐酸哌甲酯，从di-苏型-利他林酸开始，就批次ID 7-1而言该di-苏型-利他林酸含有0.11重量/重量％的式(IMP-1)和(IMP-2)的杂质化合物，就批次ID 7-2而言其含有0.13重量/重量％的式(IMP-1)和(IMP-2)的杂质化合物。然后对每种di-苏型-盐酸哌甲酯产物的样品进行测试以根据HPLC方法测定每个批次中式(IMP-5)和(IMP-6)的杂质化合物的面积％，如以上在实施例5中所述。批次ID 7-1和7-2的产率和杂质水平如下表4中列出。
表4：实验参数和产物杂质结果
实施例8：Di-苏型-盐酸哌甲酯从乙醇/水的重结晶
向反应器中装入di-苏型-盐酸哌甲酯(50g)，其中di-苏型-盐酸哌甲酯含有约0.1面积％的式(IMP-5)和(IMP-6)的杂质化合物。然后向反应器添加EtOH(4.2重量/重量当量)和水(0.12重量/重量当量)，并且将所得混合物加热到回流温度(约80℃)。将混合物保持在回流温度下直到观察到所有di-苏型-哌甲酯都溶解。将所得混合物在1.5小时内冷却至10℃，然后在10℃下保持30分钟。将所得悬浮液过滤，将滤饼用乙醇(1.0重量/重量当量)洗涤并且将所得固体在真空下在40℃下干燥>15小时直到恒重(产率40.75g，81.5％)，杂质面积％<0.05％。
实施例9：Di-苏型-盐酸哌甲酯从异丙醇/水的重结晶
向反应器中装入di-苏型-盐酸哌甲酯(50g)，其中di-苏型-盐酸哌甲酯含有约0.1面积％的式(IMP-5)和(IMP-6)的杂质化合物。然后向反应器添加异丙醇(4.2重量/重量当量)和水(0.51重量/重量当量)，并且将所得混合物加热到回流温度(约80℃)。将混合物保持在回流温度下直到观察到所有di-苏型-哌甲酯都溶解。将所得混合物在1.5小时内冷却至10℃，然后在10℃下保持30分钟。将所得悬浮液过滤，将滤饼用异丙醇(1.0重量/重量当量)洗涤并且将所得固体在真空下在40℃下干燥>15小时直到恒重(产率40.29g，80.6％)，杂质面积％<0.05％。
实施例10：Di-苏型-盐酸哌甲酯的制备
步骤1：Di-苏型-哌甲酯的制备
向1L反应器中装入di-苏型-利他林酸(125g，0.570mol)、碳酸二甲酯(256.7g，5.0摩尔当量，2.054重量/重量当量)和甲醇(27.5g，1.5摩尔当量，0.219重量/重量当量)。夹套温度增加至85℃(目标内部温度为约70℃)。在68-73℃下通过加料漏斗向反应器添加硫酸(89.5g，1.6摩尔当量，0.716重量/重量当量)，同时将温度维持在<80℃。将反应在85℃的夹套温度下搅拌过夜(约16小时)并且搅拌过夜。
然后将所得混合物冷却至15-20℃(夹套温度约12℃)。然后向所得混合物添加乙酸异丙酯(250.0g，2.00重量/重量当量)，随后通过加料漏斗添加18％NaOH(212.5g，1.68摩尔当量，1.70重量/重量当量)，同时将温度维持在≤30℃。将内部反应混合物温度调整到20-25℃并且将混合物搅拌约15分钟。允许层沉淀约20分钟，并且使较低苛性(水性)层分离并弃去。然后向有机层添加去离子水(187.5g，1.50重量/重量当量)并且将所得混合物搅拌约20分钟。允许层沉淀约20分钟，并且使较低水层分离并弃去。将含有di-苏型-哌甲酯的有机层转移到聚氨酯瓶并保留。
步骤2A：Di-苏型-盐酸哌甲酯的制备(约50％溶剂体积的蒸馏)
向第二反应器中装入37％HCl(59.0g，1.05摩尔当量，0.47重量/重量当量)和IPA(250.0g，2.00重量/重量当量)的溶液。将溶液的内部温度调整到55℃。然后通过加料漏斗在90分钟(在下表5中指定为批次ID2A)内向该反应器添加含有在上述步骤1中制备的di-苏型-哌甲酯的有机层，同时将温度维持在55℃(±5℃)。将聚氨酯容器用IpOAc(31.25g，0.25重量/重量当量)冲洗，并且将冲洗液转移到反应器。将真空控制器附接到反应器并且通过在50-55℃和320-345mbar下蒸馏来移除大约50％的体积。将所得浓缩混合物在30分钟内冷却至10-15℃(夹套温度约12℃)，然后在10-15℃下搅拌30分钟。将所得悬浮液通过布氏漏斗过滤，并且湿滤饼用IpOAc(125.0g，1.0重量/重量当量)洗涤。将固体在完全真空下在40℃下干燥>15小时直到恒重(87.2％产率)。
步骤2B：Di-苏型-盐酸哌甲酯的制备(约30％溶剂体积的蒸馏)
向第二反应器中装入37％HCl(23.6g，1.05摩尔当量，0.47重量/重量当量)和IPA(100.0g，2.00重量/重量当量)的溶液。将溶液的内部温度调整到55℃。然后通过加料漏斗在28分钟(指定为表5的批次ID 2B)内向该反应器添加含有在步骤1中制备的di-苏型-哌甲酯(50g规模利他林酸)的有机层，同时将温度维持在55℃(±5℃)。将聚氨酯容器用乙酸异丙酯(12.5g，0.25重量/重量当量)冲洗，并且将冲洗液转移到反应器。将真空控制器附接到反应器并且通过在50-55℃以及在回流下蒸馏来移除大约30％的体积。将所得浓缩混合物在30分钟内冷却至10-15℃(夹套温度约12℃)，然后在10-15℃下搅拌30分钟。将所得悬浮液通过布氏漏斗过滤，并且湿滤饼用IpOAc(50.0g，1.0重量/重量当量)洗涤。将固体在完全真空下在40℃下干燥>15小时直到恒重(88.9％产率)。
以下呈现于表5中的是上述批次ID 2A和2B的实验参数以及产物产率和杂质结果。
表5：实验参数和产物杂质
制剂实施例1：假想例
固体，口服剂型
作为口服组合物的具体实施方案，将100mg如实施例1中制备的化合物与足够细的乳糖一起配制，以提供总量580至590mg来填充O号硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实施例，但应当理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及其等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。