本申请要求于2014年3月3日提交的美国临时申请第61/947,286号的优先权，其整体并入本文，用于任何和所有目的。
技术领域
本发明技术总体上涉及肽、包含所述肽的药学上可接受的盐以及生成所述肽的方法。
技术实现要素：
在一方面，本发明提供了一种方法，其包括将化学式VIII化合物
与氢源和过渡金属催化剂化合，形成化学式II的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R22和R23各自独立地为
(i)氢；
(ii)取代或未取代的C1-C6烷基；
(iii)取代或未取代的芳烷基；
(iv)取代或未取代的环烷基烷基；
(v)取代或未取代的C2-C6烯基；
(vi)氨基保护基团；
或者R22和R23共同形成一个3元、4元、5元、6元、7元或8元取代或未取代的杂环基环；
R24和R25各自独立地为
其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和R38各自独立地为氢或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯基、酰胺基、硝基、羟基、卤素或全卤代烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代的或未取代的；并且R57和R58各自独立地为氢或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羟基、卤素或全卤代烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代的或未取代的；R26为OR39或NR39R40；R39在每次出现时独立地为氢、或取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；R40为氢、或取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；p为1、2、3、4或5；q为1、2、3、4或5；X1在每次出现时独立地为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团耐酸介导的脱除，而易于被氢介导脱除；X2在每次出现时独立地为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团耐酸介导的脱除，而易于被氢介导脱除；X3为X1或R23；X4在每次出现时独立地为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团耐酸介导的脱除，而易于被氢介导脱除；Z3和Z4各自独立地为氢、–C(NH)-NH2、或取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基；并且Z5和Z6各自独立地为氢、–C(N-X4)-NH-X2、或取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基；其中，X1、X2、X3和X4中的至少一个为氨基保护基团，所述氨基保护基团耐酸介导的脱除，而易于被氢介导脱除；在一些实施方式中，X3和X1、X2和X4中的至少一个独立地为氨基保护基团，所述氨基保护基团耐酸介导的脱除，而易于被氢介导脱除；在其它一些实施方式中，X3和X1、X2和X4中的至少两个独立地为氨基保护基团，所述氨基保护基团耐酸介导的脱除，而易于被氢介导脱除；
在一些实施方式中，化学式VIII化合物的形成可包括将化学式VI的化合物
与化学式VII的化合物
在一定条件下化合来形成化学式VIII的化合物。
在以上任一实施方式中，化学式VI的化合物的形成可包括将化学式V的化合物
与裂解酸化合，生成化学式VI的化合物；其中Y1为易被酸介导脱除的氨基保护基团。
在以上任一实施方式中，化学式V的化合物的形成可包括将化学式III的化合物
与化学式IV的化合物
在一定条件下化合来形成化学式V的化合物。
在以上任一实施方式中，Y1可为叔丁氧羰基(Boc)；X1在每次出现时可独立地为氢、烯丙基氧羰基、苄基氧羰基(Cbz)或2-氯苄基氧羰基；X2在每次出现时可独立地为氢、烯丙基氧羰基、苄基氧羰基(Cbz)或2-氯苄基氧羰基；并且X4在每次出现时可独立地为氢、硝基、烯丙基氧羰基、苄基氧羰基(Cbz)或2-氯苄基氧羰基；
在以上任一实施方式中，R24和R25可各自独立地为
Z3和Z5为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2，其中X2和X4中的至少一个不为氢；p为4；并且q为3。
在以上任一实施方式中，R24和R25可各自独立地为
X2不为氢；X4不为氢；Z3和Z5为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2；p为4；并且q为3。
在以上任一实施方式中，
R24可为
R25可为
Z3和Z5为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2，其中X2和X4中的至少一个不为氢；p为4；并且q为3。
在以上任一实施方式中，
R24可为
R25可为
X2不为氢；X4不为氢；Z3和Z5为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2；p为4；并且q为3。
在以上任一实施方式中，氢源可包括氢气、甲酸、甲酸盐、二酰亚胺、环己烯、环己二烯、或其中任意两个或两个以上的组合；并且过渡金属催化剂可包括Co、Ir、Mo、Ni、Pt、Pd、Rh、Ru、W或其中任意两个或两个以上的组合；在以上任一实施方式中，过渡金属催化剂可包括支撑材料。在这种实施方式中，所述支撑材料可包括碳、碳酸盐、二氧化硅、硅、硅酸盐、氧化铝、粘土或其中任意两个或两个以上的混合物。在以上任一实施方式中，过渡金属催化剂可为炭载钯或硅载钯。
在以上任一实施方式中，除了氢源和过渡金属催化剂之外还可包括溶剂。这种溶剂包括但不限于醇(例如甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、卤代溶剂(例如二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3))、醚(例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、苄腈(PhCN))、亚砜(例如二甲亚砜)、砜(例如环丁砜)、水或其中任意两个或两个以上的混合物。在这种实施方式中，所述溶剂可包括甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、苄腈(PhCN))、二甲亚砜、环丁砜、水或其中任意两个或两个以上的混合物。在以上任一实施方式中，所述溶剂还可进一步包括一种酸。所述酸可以合适的量存在，包括催化量。这种酸包括但不限于无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、高氯酸)、羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、硬脂酸、脱氧胆酸、谷氨酸、糖醛酸)、硼酸、亚磺酸、氨基磺酸、或其中任意两个或两个以上的混合物。在以上任一实施方式中，所述溶剂可进一步包括氢氯酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、硬脂酸、脱氧胆酸、谷氨酸、糖醛酸、硼酸、亚磺酸、氨基磺酸、或其中任意两个或两个以上的混合物。在以上任一实施方式中，化学式VIII的化合物、氢源和过渡金属催化剂的化合可在约-20℃至约150℃下进行。
在任一上面的实施方式中，形成化学式VIII的化合物的条件可包括偶联剂。如在文中描述的各个方面和实施方式任何一个中使用的这类偶联剂可以包括水溶性碳二亚胺类，比如：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或EDC的盐酸盐(EDC-HCl)。该偶联剂可以包括(7-偶氮苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-双(五亚甲基)脲六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳鎓六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐(BOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、溴代三吡咯烷基膦六氟磷酸盐、溴代三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-六氟磷酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-四氟硼酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-氯化物、1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺鎓六氟磷酸盐、氯代三吡咯烷膦六氟磷酸盐、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基氨氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰氧基)碳鎓六氟磷酸盐、邻-[(乙氧基羰基)氰基亚氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸盐、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(吗啉)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5--b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸盐(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、硫-(1-氧-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲六氟磷酸盐、N,N'-二环已基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二-叔丁基碳二亚胺、N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢醌、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、二(4-硝基苯基)碳酸酯、4-硝基苯基氯甲酸苄酯、二(N-琥珀酰亚胺)碳酸酯、1-(2-均三甲苯磺酰基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑或者其任意两种或更多种的组合。在上述任一实施方式中，形成化学式VIII的化合物的条件包括一种偶联剂，其中该偶联剂包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、HOBT、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP、PyBOP或者其任意两种或更多种的组合。在上述任一实施方式中，形成化学式VIII的化合物的条件可包括EDC和HOBT、EDC-HCl和HOBT、BOP和HOBT、或HATU和HOAT。
在上述任一实施方式中，形成化学式VIII的化合物的条件可进一步包括一种溶剂。这类溶剂包括，但不限于，醇类(例如：甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、卤代溶剂类(例如：二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3))、醚类(例如：四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷)、酯类(例如：乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、酮类(例如：丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、胺类(例如：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈类(例如：乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、苄腈(PhCN))、亚砜类(例如：二甲基亚砜)、砜类(例如：环丁砜)、水或者其任意两种或更多种的混合物。在这样的实施方式中，该溶剂可包括甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3))、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、苄腈(PhCN)、二甲基亚砜、环丁砜、水或者其任意两种或更多种的混合物。在上述任一的实施方式中，该溶剂可包括二甲基甲酰胺、CH2Cl2、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、水或者其任意两种或更多种的混合物。
在上述任一实施方式中，形成化学式VIII的化合物的条件可进一步包括碱。在上述任一实施方式中，形成化学式VIII的化合物的条件可在从约-40℃到约150℃的温度下发生。
在上述任一实施方式中，用于产生化学式VI的化合物的裂解酸包括卤酸、羧酸、膦酸、磷酸、亚磺酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、硼酸、亚硼酸、酸性树脂或者其任意两种或更多种的组合。在上述任一实施方式中，用于产生化学式VI的化合物的裂解酸可包括氢氟酸、盐酸(HCl)、氢溴酸、氢碘酸、乙酸(AcOH)、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、氯乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或者其任意两种或更多种的组合。在上述任一实施方式中，与该裂解酸的化合(反应)可在从约-40℃到约150℃的温度下发生。在上述任一实施方式中，与该裂解酸的化合可进一步包括质子溶剂、极性非质子溶剂、或这两者的混合物。如文中使用的质子溶剂包括，但不限于，醇类(例如：甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、羧酸类(例如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、十八酸、脱氧胆酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸)、水或者其任意两种或更多种的混合物。如文中使用的极性非质子溶剂包括卤代溶剂类(例如：二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3))、醚类(例如：四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷)、酯类(例如：乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、酮类(例如：丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、胺类(例如：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈类(例如：乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、苄腈(PhCN))、亚砜类(例如：二甲基亚砜)、砜类(例如：环丁砜)、水或者其任意两种或更多种的混合物。在上述任一实施方式中，与该裂解酸的化合可进一步包括甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3))、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、苄腈(PhCN)、二甲基亚砜、环丁砜、水或者其任意两种或更多种的混合物。
在上述任一实施方式中，形成化学式V的化合物的条件可包括偶联剂，其中该偶联剂包(7-偶氮苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-双(五亚甲基)脲六氟磷酸盐、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳碳鎓六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸盐(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐(BOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、溴代三吡咯烷基膦六氟磷酸盐、溴代三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-六氟磷酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-四氟硼酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-氯化物、1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺鎓六氟磷酸盐、氯代三吡咯烷膦六氟磷酸盐、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基氨氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰氧基)碳鎓六氟磷酸盐、邻-[(乙氧基羰基)氰基亚氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸盐、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、1-[(双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(吗啉)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5--b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸盐(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、硫-(1-氧-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲六氟磷酸盐、N,N'-二环已基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二-叔丁基碳二亚胺、N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢醌、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、二(4-硝基苯基)碳酸酯、4-硝基苯基氯甲酸苄酯、二(N-琥珀酰亚胺)碳酸酯、1-(2-均三甲苯磺酰基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑或者其任意两种或更多种的组合。在上述任一实施方式中，形成化学式V的化合物的条件可进一步包括溶剂。在这样的实施方式中，该溶剂可包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、CH2Cl2或者其任意两种或更多种的混合物。在上述任一实施方式中，形成化学式V的化合物的条件进一步包括碱。
在上述任一实施方式中，很可能是：Y1为叔丁氧基羰基(Boc)；X1每次出现时独立地为氢、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基；X2每次出现时独立地为氢、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基；并且X4每次出现时独立地为氢、硝基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基。
在上述任一实施方式中，R24和R25各自可为
Z3和Z5为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2，其中X2和X4中至少一者不为氢；p为4；并且q为3。在以上任一实施方式中，R24和R25各自可为
X2不为氢；X4不为氢；Z3和Z5为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2；p为4；并且q为3。在以上任一实施方式中，很可能是：
R24为
R25为
Z3和Z5为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2，其中X2和X4中至少一者不为氢；p为4；并且q为3。在以上任一实施方式中，很可能是：
R24为
R25为
X2不为氢；X4不为氢；Z3和Z5为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2；p为4；并且q为3。在以上任一实施方式中，R26可为NH2。
具体实施方式
术语释义
下面给出了如本说明书中所使用的某些术语的释义。除非另有说明，本文所使用的所有技术和科学术语一般具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
除非内容中另外明确说明，说明书和所附权利要求中所使用的“一”、“一种”和“所述”包括了复数形式。例如，提到“一个单元”，其包括了两个或更多个单元的组合等等。
如本文所使用，本领域普通技术人员理解“大约”将被并会根据其所使用的上下文发生一定程度的变化。如果鉴于其所使用的上下文，该术语的使用对于本领域普通技术人员而言是不明确的，那么“大约”将意味着达到特定范围的正负10％。
如本领域技术人员将会理解，对于任何及所有目的而言，特别是就提供书面说明书而言，本文所公开的所有范围也涵盖了任何和所有可能的子范围及其组合。任何所列的范围都可以很容易地被认为是充分地描述并使同一范围被至少分成二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等等。作为非限制性例子，本文所公开的每个范围都可以很容易地拆分为下三分之一、中三分之一和上三分之一等等。如本领域技术人员将会理解的，所有用语，例如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等等都包括所提及的数值并且指的是可以接着被拆分为如上所述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将会理解的，范围包括每个独立的个体。因此，例如，具有1～3个原子的基团指的是具有1、2或3个原子的基团。同样，具有1～5个原子的基团指的是具有1、2、3、4或5个原子的基团，以此类推。
如本文所使用的，“给药”给受试者的试剂、药物或肽包括任何将化合物引入或递送给受试者以发挥其预定功能的途径。可以通过任何合适的途径进行给药，包括口服、经鼻、胃肠外(静脉内、肌肉内、腹膜内、或皮下)或局部的方式。给药包括自己给药和由另一个人给药。
通常，提到某种元素(例如氢或H)意味着包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，那么它还包括氘和氚。因此，包含诸如氚、C14、P32和S35等放射性同位素的化合物也在本发明的保护范围内。根据本文的公开内容，将这些标记插入本发明的化合物的过程对于本领域技术人员来说将会是显而易见的。
通常，“取代的”是指如下所定义的有机基团(例如烷基)，其中连接到其所包含的氢原子的一个或多个键被连接到非氢或非碳原子的键取代。取代的基团还包括其中连接到碳原子或氢原子的一个或多个键被连接到杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)取代的基团。因此，取代的基团被一个或多个取代基取代，除非另有说明。在一些实施方式中，取代的基团被1个、2个、3个、4个、5个或6个取代基取代。取代基的例子包括：卤素(即，F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、烯基氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、杂环氧基、和杂环烷基氧基；羰基(羰基氧)；羧基；酯；聚氨酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸盐(酯)；异硫代氰酸盐(酯)；氰酸盐(酯)；硫氰酸盐(酯)；亚胺；硝基；腈(例如CN)等等。
取代的环基团(例如取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基)还包括其中连接到氢原子的键被连接到碳原子的键取代的环和环系。因此，取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基还可以被如下所定义的取代或未取代的烷基、烯烃基和炔基取代。
烷基包括直链和支链烷基，其具有1～12个碳原子，通常1～10个碳原子，或者在一些实施方式中，1～8、1～6或1～4个碳原子。直链烷基的例子包括诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正苯基、正己基、正庚基和正辛基等基团。支链烷基的例子包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基、和2,2-二甲基丙基。烷基可以是取代或未取代的。代表性的取代的烷基可以被如上所列的取代基取代了一次或多次，包括但不限于卤代烷基(例如三氟代甲基)、羟基烷基、硫代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧烷基等等。
环烷基包括单环、双环或三环烷基，其在具有3～12个碳原子，或者在一些实施方式中，3～10、3～8、或3～4、3～5、3～6个碳原子。示例性单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。在一些实施方式中，环烷基具有3～8个环成员，然而在其他实施方式中，环碳原子数的范围是3～5、3～6、或3～7。双环和三环环系既包括桥接环烷基也包括稠环，例如，但不限于，双环[2.1.1]己烷、金刚烷基、十氢萘基等等。环烷基可以是取代或未取代的。取代的环烷基可以被如上所定义的非氢和非碳基团取代一次或多次。然而，取代的环烷基还可以包括那些被如上所定义的直链或支链烷基取代的环。代表性的取代的环烷基可以是单取代的或者是取代一次以上的，例如但不限于，2,2-，2,3-，2,4-，2,5-，或2,6-二取代的环己基，其可以被诸如如上所列的取代基取代。
环烷基烷基是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被连接到如上所定义的环烷基的键取代。在一些实施方式中，环烷基烷基具有4～16个碳原子，4～12个碳原子，通常具有4～10个碳原子。环烷基烷基可以是取代或未取代的。取代的环烷基烷基可以在基团的烷基部分、环烷基部分或烷基及环烷基两个部分进行取代。代表性的取代的环烷基烷基可以是单-取代的或者是取代一次以上的，例如但不限于，被诸如如上所列的取代基取代的单-、二-或三-取代的环烷基烷基。
烯基包括如上所定义的直链和支链烷基，不同的是两个碳原子之间至少有一个双键。烯基具有2～12个碳原子，通常具有2～10个碳原子，或者在一些实施方式中，2～8、2～6、或2～4个碳原子。在一些实施方式中，烯基包括一个、两个、或三个碳-碳双键。例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2等等。烯基可以是取代或未取代的。代表性的取代的烯基可以是单-取代的或者是取代一次以上的，例如但不限于，被诸如如上所列的取代基取代的单-，二-或三-取代的烯基。
环烯基包括如上所定义的环烃基，其在两个碳原子之间具有至少一个双键。在一些实施方式中，环烯基可具有一个、两个或三个双键，但不包括芳族化合物。环烯基具有4～14个碳原子，或者在一些实施方式中，具有5～14个碳原子、5～10个碳原子或甚至5、6、7或8个碳原子。环烯基的例子包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯、丁二烯基、戊二烯基、和己二烯基。环烯基可以是取代或未取代的。
环烯基烷基是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被连接到如上所定义的环烯基烷基的键取代。环烯基烷基可以是取代或未取代的。取代的环烯基烷基可以在基团的烷基部分、环烯基部分或烷基及环烯烷基两个部分进行取代。代表性的取代的环烯基烷基可以被诸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。
炔基包括如上所定义的直链和支链烷基，不同在于两个碳原子之间具有至少一个三键。炔基具有2～12个碳原子，通常具有2～10个碳原子，或者在一些实施方式中，具有2～8、2～6、或2～4个碳原子。在一些实施方式中，炔基包括一个、两个、或三个碳-碳三键。例子包括但不限于–C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH(CH2CH3)2等等。炔基可以是取代或未取代的。代表性的取代的炔基可以是单-取代的或者是取代一次以上的，例如但不限于，被诸如如上所列的取代基等取代基取代的单-，二-或三-取代的炔基。
芳基为不含杂原子的环芳香烃。本文所述的芳基包括单环、双环和三环体系。因此，芳基包括但不限于，苯基、薁基、庚搭基、二苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、二氢茚基、并环戊二烯基、和萘基。在一些实施方式中，芳基在基团的环部分含有6-14个碳原子，在其他实施方式中，含有6～12个碳原子或者甚至是6～10个碳原子。在一些实施方式中，芳基为苯基和萘基。“芳基”一词包括那些含有稠环的基团，例如稠合芳-脂族环体系(例如，二氢茚基、四氢萘基等等)。“芳基”一词还包括取代的芳基。诸如甲苯基等基团被称为取代的芳基。代表性的取代的芳基可以是单取代的和取代一次以上的。例如，单取代的芳基包括但不限于，2-取代的、3-取代的、4-取代的、5-取代的、或6-取代的苯基或萘基，其可以被诸如如上所列的取代基等取代基取代。在一些实施方式中，芳基是苯基，其可以是取代或未取代的。在一些实施方式中，取代的苯基具有一个或两个取代基。在一些实施方式中，取代的苯基具有一个取代基。
芳烷基是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被连接到如上所定义的芳基的键取代。在一些实施方式中，芳烷基具有7～16个碳原子，7～14个碳原子，或7～10个碳原子。芳烷基可以是取代或未取代的。取代的芳烷基可以在基团的烷基部分、芳基部分或烷基及芳基两个部分进行取代。代表性的芳烷基包括但不限于，苄基和苯乙基，以及诸如4-二氢化茚基乙基等稠合(环烷基芳基)烷基。代表性的取代的芳烷基可以被诸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。
杂环基是含有3个或3个以上环原子的非芳香环化合物，这些环原子中的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。在一些实施方式中，杂环基含有1、2、3或4个杂原子。在一些实施方式中，杂环基含包括单-、双-和三环环系，其具有3～16个环原子，而其他这些基团具有3～6、3～10、3～12或3～14个环原子。杂环基包括部分不饱和的和饱和的环系，例如，咪唑啉基和咪唑烷基。杂环基一词还包括含有杂原子的桥式多环环系，例如但不限于，奎宁环基。杂环基一词还包括具有键合到环原子中的一个上的其他基团(例如烷基、氧代基或卤代基等)的杂环基，被称为“取代的杂环基”。杂环基包括但不限于，氮丙啶基、氮杂环丁烷基、哌咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代码啉基、四氢吡喃基、和四氢噻吩基。代表性的取代的杂环基可以是单-取代的或者取代一次以上的，例如但不限于吗啉基，其是2-、3-、4-、5-、或6-取代的，或者被诸如如上所列的各种取代基等取代基二取代的。如果化学上允许，杂原子可以是氧化形式的。
杂芳基是含有5个或5个以上环原子的芳香环化合物，这些环原子中的一个或多个是杂原子，例如但不限于，N、O、和S。杂芳基包括但不限于，诸如以下等基团：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑吡啶基、硫茚基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。杂芳基包括其中所有环是芳香环(例如吲哚基)的稠合环化合物，并且包括其中只有一个环是芳香环(例如2,3-二氢吲哚基)的稠合环化合物。“杂芳基”一词包括稠合环化合物，也包括具有键合到环原子中的一个上的其他基团(例如烷基)团的杂芳基，被称为“取代到杂芳基”。代表性的取代的杂芳基可以被诸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。如果化学上允许，杂原子可以是氧化形式的。
杂环烷基是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被连接到如上所定义的杂环基的键取代。杂环烷可以是取代或未取代的。取代的杂环烷基可以在基团的烷基部分、杂环基部分或烷基及杂环基两个部分进行取代。代表性的杂环烷基包括但不限于，吗啉-4-基-乙基，和四氢呋喃-2-基-乙基。代表性的取代的杂环烷基可以被诸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。如果化学上允许，杂原子可以是氧化形式的。
杂芳烷基是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被连接到如上所定义的杂芳基的键取代。杂芳烷基可以是取代或未取代的。取代的杂芳烷基可以在基团的烷基部分、杂芳基部分或烷基及杂芳基两个部分进行取代。代表性的取代的杂芳烷基可以被诸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。如果化学上允许，杂原子可以是氧化形式的。
本文所述的具有两个或两个以上连接在本发明化合物内的点位(即二价、三价或多价)的基团通过使用后缀“ene”来指示。例如，二价烷基是亚烷基，二价芳基是亚芳基，二价杂芳基是团二价杂亚芳基，诸如此类。具有单个连接到本发明化合物的单个点位的取代的基团未使用“ene”指示。因此，例如，氯乙基在本文未被称为氯乙烯。
烷氧基是羟基(-OH)，其中连接到氢原子的键被连接到如上所定义的取代或未取代的烷基的碳原子的键取代。类似于烷基，烷氧基可以是直链或支链的。直链烷氧基的例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等等。支链烷氧基的例子包括但不限于，异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等等。环烷氧基的例子包括但不限于，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等等。代表性的取代的烷氧基可以被诸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。
本文所使用的术语“烷酰基”和“烷酰氧基”可以分别指–C(O)–烷基和–O–C(O)–烷基，每个都含有2～5个碳原子。
术语“芳氧基”和“芳烷氧基”分别指的是，在取代或未取代的芳基键合到烷基上的氧原子和取代或未取代的芳烷基键合到在烷基上的氧原子。例子包括但不限于，苯氧基、萘氧基、和苄氧基。代表性的取代的芳氧基和芳烷氧基可以被诸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。
本文所使用的术语“羧基”指的是–C(O)OH基或其离子化形式：–C(O)O–。
如在此使用的术语“酯”指的是–C(O)OR60基团。R60是如在此所定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基团。术语酯还指的是–OC(O)R60基团。例如，酯可以是–OC(O)-烷基、–OC(O)-芳基或–OC(O)-芳烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基团是一种被取代或未被取代。
术语“胺基”(或“氨基”)包括C-和N-胺基基团，即：分别地-C(O)NR61R62和–NR61C(O)R62基团。R61和R62独立地是氢，或者如在此所定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基团。胺基基团因而包括但不限于氨基甲酰基团(-C(O)NH2)和甲胺基基团(NHC(O)H)。在一些实施方式中，该胺基是–NR61C(O)-(C1-5烷基)，且该基团被称作“羰氨基”，并且在其它实施方式中该胺基是–NHC(O)-烷基，且该基团被称作“链烷酰氨基”。
如在此使用的术语“腈基”或“氰基”指的是–CN基团。
氨基甲酸酯基团包括N-和O-氨基甲酸酯基团，即：分别地-NR63C(O)OR64和OC(O)NR63R64基团。R63和R64独立地是如在此所定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基团。R63还可以是H。
如在此使用的术语“胺基”(或“氨基”)指的是–NR65R66基团，其中R65和R66独立地是氢、或者如在此所定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基团。在一些实施方式中，该胺基是烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、或烷基芳基氨基。在其它实施方式中，该胺基是-NH2、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、异丙氨基、苯胺基或苄胺基。
术语“磺酰氨基”包括S-和N-磺酰胺基团，即：分别地-SO2NR68R69和–NR68SO2R69基团。R68和R69独立地是氢、或者如在此所定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基团。磺酰氨基团因此包括但不限于氨磺酰基团(-SO2NH2)。在此处的一些实施方式中，磺酰氨基是–NHSO2-烷基，且被称作为“烷基磺酰基氨基”基团。
术语“硫醇基”指的是–SH基团，而硫化物类包括–SR70基团，亚砜类包括–S(O)R71基团，砜类包括-SO2R72基团，并且磺酰基类包括–SO2OR73。R70、R71、R72、以及R73独立地是如在此所定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基团。在一些实施方式中该硫化物是一种烷硫基团-S-烷基。
术语“脲基”指的是–NR74-C(O)-NR75R76基团。R74、R75、以及R76独立地是氢、或者如在此所定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基基团。
术语“脒基”指的是–C(NR77)NR78R79和–NR77C(NR78)R79，其中R74、R75、以及R76独立地是氢、或者如在此所定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基团。
术语“胍基”指的是–NR80C(NR81)NR82R83，其中R80、R81、R82、以及R83独立地是氢、或者如在此所定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基团。
术语“烯胺基”指的是–C(R84)＝C(R85)NR86R87和––NR84C(R85)＝C(R86)R87，其中R84、R85、R86、以及R87独立地是氢、或者如在此所定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基团。
如在此使用的术语“卤素”或“卤代”指的是溴、氯、氟、或碘。在一些实施方式中，该卤素为氟。在其它实施方式中，该卤素为是氯或溴。
如在此使用的术语“羟基”可以指的是–OH或其离子化形式–O–。
术语“酰亚胺基”指的是–C(O)NR88C(O)R89，其中R88和R89彼此独立地是氢、或者如在此所定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基团。
术语“亚胺基”指的是–CR90(NR71)和–N(CR90R91)基团，其中R90和R91彼此独立地是氢、或者如在此所定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基团，前提条件是R90和R91两者不同时是氢。
术语“硝基”指的是-NO2基团。
如在此使用的术语“全卤代烷基”指的是如上面所定义的烷基基团，其中每一个与氢结合的键被与卤素结合的键取代。全卤代烷基基团的实例是三氟甲基基团。如在此使用的术语“三氟甲基”指的是-CF3。
如在此使用的术语“三氟甲氧基”指的是-OCF3。
本领域的技术人员将会理解到本发明的化合物可以展现出互变异构、构象异构、几何异构和/或立体异构的现象。由于本说明书和权利要求书范围内的分子式图只能表示一种可能的互变异构、构象异构、立体化学或几何异构的形式，因此应当理解本发明包括具有一种或多种在此描述的用途的化合物的任何互变异构、构象异构、立体化学和/或几何异构的形式。
“互变异构体”指的是一种化合物的多种异构形式，这些异构形式彼此之间处于平衡中。这些异构形式的存在和浓度将取决于该化合物所存在的环境，并且可能不同地取决于，例如，该化合物是否是一种固体或者是否是在一种有机溶液或水溶液中。例如，在水溶液中咪唑类可以呈现出以下的异构形式，这些异构形式被称作为彼此的互变异构体。
如本领域技术人员很容易理解的，广泛多样的官能团和其它结构可以呈现出互变异构，并且如在此所描述的化合物的所有互变异构体都在本发明的范围内。
除非明确指明特定的立体化学特征，否则化合物的立体异构体(也被称为旋光异构体)包括一个结构的所有手性的、非对映异构的、以及外消旋的形式。因此，如从描述中显而易见的，本发明中使用的化合物包括在任一个或所有的不对称原子处富集的或拆分的旋光异构体。外消旋体和非对映异构体的混合物以及单独的旋光异构体两者都可以被分离或者合成，因而基本上不含它们的对映异构体或非对映异构体的配偶体，并且这些立体异构体全部在本发明的范围内。
本发明的化合物可以作为溶剂化物存在，尤其是水合物。水合物可以在这些化合物或包括这些化合物的组合物的制造过程中形成，或者水合物可以由于这些化合物的吸湿性而随着时间形成。本发明的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，这些有机溶剂化物包括DMF、醚、和醇以及其它溶剂化物。任一具体的溶剂化物的鉴定和制备都在合成有机化学或药物化学的普通技术人员的技能范围之内。
如在此所用的，术语“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成的氨基酸，以及以与天然存在的氨基酸相似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是那些被遗传密码编码的氨基酸，以及那些随后被修饰的氨基酸，例如：羟基脯氨酸、γ-羰基谷氨酸盐、以及O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物指的是与天然存在的氨基酸一样具有相同的基本化学结构的化合物，即：结合到氢、羧基、氨基和R基团的α碳(例如：高丝氨酸、原亮氨酸、蛋氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍)。这种类似物具有修饰了的R基团(例如：原亮氨酸)或者修饰了肽骨架，但保留了与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物指的是具有不同于氨基酸的一般化学结构的结构的化学制品化合物，但这些化合物以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用。氨基酸在此可以被它们通常已知的三个字母符号或被IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号所指代。
如本文所使用的，术语“保护基团”是指表现出以下特性的化学基团：1)以良好的产率与所期望的官能团选择性反应，生成受保护底物，该受保护底物对需要保护的预定反应是稳定的；2)可选择性地从被保护基团上脱除，从而生成所期望的官能团；以及3)可以被与这些预定反应中存在或生成的其他官能团相容的试剂以良好的产率脱除。合适的保护基团的实例可以在Greene等人，(1991)有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第三版，JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)中找到。氨基保护基团包括但不限于，均三甲苯磺酰基(Mts)、苄氧基羰基(Cbz或Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、甲苯磺酰基、苯磺酰基、2-吡啶基磺酰基，或合适的光敏性保护基团，例如6-硝基藜芦基氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧基羰基、硝基苄基、α-,α-二甲基二甲氧基苄氧基羰基(DDZ)、5-溴-7-硝基二氢吲哚基等等。易于酸介导脱除的氨基保护基团包括但不限于Boc和TBDMS。对酸介导脱除具有抗性且易于被氢介导脱除的氨基保护基团包括但不限于，烯丙氧基羰基、Cbz、硝基以及2-氯苄氧基羰基。羟基保护基团包括但不限于，Fmoc、TBS、光敏性保护基团(例如硝基藜芦基氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)，以及Mem(甲氧基乙氧基)、NPEOC(4-硝基苯乙基氧基羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙基氧基甲基氧基羰基)。在已公布的美国专利申请号20070225261A1中公开了用于合成以上磷酸盐取代的和/或硫酸盐取代的RPBQ化合物的实例和方法。
如本文所使用的，“被分离的”或“被纯化的”多肽或肽基本上不含其他污染多肽，例如那些衍生出试剂的肽或多肽，或者当化学合成时基本上不含化学前体或其他化学制品。例如，被分离的芳香族阳离子肽不含有会干扰试剂的诊断或治疗使用的材料。这些干扰材料可以包括其他蛋白质和非蛋白质溶质。
如本文所使用的，术语“净电荷”是指由存在于肽中的氨基酸所携带的正电荷数和负电荷数的差值。在本说明书中，应当理解的是，净电荷是在生理pH下测量的。在生理pH下具有正电荷的天然存在的氨基酸包括L-赖氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸。在生理pH下具有负电荷的天然存在的氨基酸包括L-天门冬氨酸和L-谷氨酸。
如本文所使用的，在本文中可以互换使用的术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”是指含有相互间以肽键或修饰肽键(即肽等排物)连接的两个或以上氨基酸的聚合物。多肽既指短链(通常被称为肽、糖肽或寡聚体)，又指较长的链(通常被称为蛋白质)。多肽可以含有除了20种基因编码的氨基酸以外的氨基酸。多肽包括通过天然过程(如翻译后修饰)或者通过本领域中熟知的化学修饰技术修饰的氨基酸序列。
本技术的肽和方法
在一方面，肽(如本文所公开的)还包括肽的所有立体异构体和几何异构体，包括非对映异构体、对映异构体和顺式/反式(E/Z)异构体。在一些实施方式中，肽的氨基酸为D氨基酸。
在一些实施方式中，肽由化学式I限定。
其中R1和R2各自独立地选自
(i)氢；
(ii)取代或未取代的C1-C6烷基；
(iii)取代或未取代的芳烷基；
(iv)取代或未取代的环烷基烷基；
(v)取代或未取代的C2-C6烯基；
(vi)氨基保护基团；
或者R1和R2一起形成3、4、5、6、7或8元的取代或未取代的杂环；
R3、R4、R6和R7各自独立地选自氢，或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羟基、卤素或全卤代烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；
R5选自氢、或者C1-C6烷基、芳烷基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基或–C(O)-芳烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；
R8为
或者
其中R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21各自独立地选自氢，或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羟基、卤素或全卤代烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；R55和R56各自独立地选自H，或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羟基、卤素或全卤代烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；
R9为OR'或者NR'R”；
R'在每次出现时独立地为氢，或者取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R”为氢，或者取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Z1和Z2各自独立地为氢、–C(NH)-NH2，或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基；
n为1、2、3、4或5；以及
m为1、2、3、4或5。
在一些实施方式中，R1、R2、R4、R5和R6各自为氢；R3和R7各自为甲基；R8为其中R10、R11、R12、R13和R14都为氢；R9为NH2；Z1为氢，Z2为–C(NH)-NH2；n为4；以及m为3。
在一些实施方式中，肽由化学式II限定：
其中R22和R23各自独立地为
(i)氢；
(ii)取代或未取代的C1-C6烷基；
(iii)取代或未取代的芳烷基；
(iv)取代或未取代的环烷基烷基；
(v)取代或未取代的C2-C6烯基；
(vi)氨基保护基团；
或者R22和R23一起形成3、4、5、6、7或8元的取代或未取代的杂环；
R24和R25各自独立地为
或者
其中，R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和R38各自独立地为氢，或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羟基、卤素或全卤代烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；并且R57和R58各自独立地为氢，或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羟基、卤素或全卤代烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；
R26为OR39或者NR39R40；
R39在每次出现时独立地为氢，或者取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R40为氢，或者取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Z3和Z4各自独立地为氢、–C(NH)-NH2，或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基；
p为1、2、3、4或5；以及
q为1、2、3、4或5。
在特定的实施方式中，R22和R23各自为氢，R24和R25各自为R26为NH2，Z3为氢，Z4为–C(NH)-NH2，p为4，以及q为3。在另一个实施方式中，R22和R23各自为氢；R24为R25为R26为NH2；Z3为氢；Z4为–C(NH)-NH2；p为4；以及q为3。
在一些实施方式中，肽包括表A中的一种或多种肽：
2’,6’-二甲基酪氨酸(2’6’-Dmt或Dmt)
2’,6’-二甲基苯丙氨酸(2’6’-Dmp或Dmp)
在一些实施方式中，肽包括氨基酸序列2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2、Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或者D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2。在一些实施方式中，肽包括氨基酸序列Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或者2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
本文所公开的肽可以被配制成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指给予患者(例如哺乳动物)所能接受的由碱或酸制备而成的盐(例如对给定的剂量方案具有对哺乳动物可接受的安全性的盐)。然而，应该理解的是，盐并不要求是药学上可接受的盐，例如并不打算给予患者的中间体化合物的盐。药学上可接受的盐可以由药学上可接受的无机碱或有机碱衍生以及由药学上可接受的无机酸或有机酸衍生。另外，当肽含有碱性部分(例如胺、吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如羧酸或四唑)，可以形成两性离子并且其被包括在本文所用的术语“盐”内。由药学上可接受的无机碱衍生的盐包括铵、烷基铵、钙、铜、亚铜、镍、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌盐等等。由药学上可接受的有机碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等等的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组胺酸、海巴明、咪唑、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌嗪、哌啶、吡啶、二甲基吡啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等的盐。由药学上可接受的无机酸衍生的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、亚磷酸、氨基磺酸和硫酸的盐。由药学上可接受的有机酸衍生的盐包括脂肪族羟基酸(例如柠檬酸、葡糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族一元羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如天门冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸和3-羟基萘-2-羧酸)、抗坏血酸、二元羧酸(例如反丁烯二酸、马来酸、草酸和琥珀酸)、脂肪酸(月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸)、葡糖醛酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟脑磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸和对甲苯磺酸)、昔萘酸等等的盐。在一些实施方式中，盐是醋酸盐。另外或可选地，在其他实施方式中，盐是三氟醋酸盐。在一些实施方式中，盐是酒石酸盐。
在一些实施方式中，提供了包括化学式I和/或II的肽以及药学上可接受的酸的药用盐。药学上可接受的酸包括但不限于，1-羟基-2-萘甲酸、2，2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰胺基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天门冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、羊脂酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、亚羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)、以及十一碳烯酸。在一些实施方式中，药学上可接受的酸为酒石酸。
在一些实施方式中，肽为化学式I，R1、R2、R4、R5和R6为氢；R3和R7为甲基；R8为R8为其中R10、R11、R12、R13和R14都为氢；R9为NH2；Z1为氢，Z2为–C(NH)-NH2；n为4；m为3，并且药学上可接受的酸为酒石酸。在特定的实施方式中，肽为化学式II，R22和R23各自为氢，R24和R25各自为R26为NH2，Z3为氢，Z4为–C(NH)-NH2，p为4，以及q为3，并且药学上可接受的酸为酒石酸。在另一个实施方式中，肽为化学式II，R22和R23各自为氢；R24为R25为R26为NH2；Z3为氢；Z4为–C(NH)-NH2；p为4；以及q为3；并且药学上可接受的酸为酒石酸。
在另一方面，提供了一种用于合成本技术的化合物的方法。在一些实施方式中，所述方法涉及生产作为终产物的一种或多种中间产物；在一些实施方式中，所述方法涉及生产作为所述方法的终产物的本技术的化合物。每个实施方式可以独立于任何其他实施方式或与其他实施方式结合执行。在以上实施方式中的任何一个中，所述方法可以是溶液相方法而不是固相方法。在实施方式中的任何一个中，可以通过高效液相色谱法(HPLC)测定的所述方法的产物的纯度为至少大约95％。纯度可以是大约98.2％、大约98.4％、大约98.6％、大约98.8％、大约99.0％、大约99.2％、大约99.4％、大约99.6％、大约99.8％，或者包括并在这些值中的任何两个之间或大于这些值中的任何一个的任何范围。在实施方式中的任何一个中，可以是这样的：通过气相色谱分析测定的所述方法的产物的纯度可以是至少大约98.0％。纯度可以是大约98.2％、大约98.4％、大约98.6％、大约98.8％、大约99.0％、大约99.2％、大约99.4％、大约99.6％、大约99.8％，或者包括并在这些值中的任何两个之间或大于这些值中的任何一个的任何范围。在本文的实施方式的任何一个中，产物可以具有小于大约55ppm的重金属。重金属可以为大约45ppm、大约40ppm、大约35ppm、大约30ppm、大约25ppm、大约20ppm、大约15ppm、大约10ppm、大约5ppm、大约1ppm，或者在这些值中的任何两个之间并包括或小于这些值中的任何一个的任何范围。
在一些实施方式中，提供了一种制备化学式II的化合物
或其药学上可接受的盐的方法。制备化学式II的化合物的方法可以包括本文所公开的任何一个或多个实施方式和方面中。
在一些实施方式中，所述方法包括使化学式III的化合物与化学式IV的化合物：
在一定条件下化合以形成化学式V的化合物：
其中X1在每次出现时独立地为氢或不易于被酸介导脱除但易于被氢介导脱除的氨基保护基团(例如分子氢)；X2和X4在每次出现时各自独立地为氢或不易于被酸介导脱除但易于被氢介导脱除的氨基保护基团；Y1为易于被酸介导脱除的氨基保护基团；并且Z5和Z6各自独立地为氢、–C(N-X4)-NH-X2，或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基；其中X1、X2、X3和X4中的至少一个为不易于被酸介导脱除但易于被氢介导脱除的氨基保护基团。在以上实施方式的任一个中，Y1可以为叔丁氧基羰基(Boc)；X1在每次出现时独立地为氢、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基；X2在每次出现时独立地为氢、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基；并且X4在每次出现时独立地为氢、硝基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基。在一些实施方式中，当Z5为–C(NH)-NH-X2时，X1为氢。在一些实施方式中，当Z6为–C(N-X4)-NH-X2时，X1为氢，并且X2和X4中的至少一个不为氢。在以上实施方式的任一个中，当X2可以为不易于被酸介导脱除但易于被氢介导脱除的氨基保护基团时，X1为氢。在以上实施方式的任一个中，当X1可以为不易于被酸介导脱除但易于被氢介导脱除的氨基保护基团时，X2为氢。在以上实施方式的任一个中，R22和R23可以各自为氢，R24和R25各自为R26为NH2，Z3为氢，Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2，其中X2和X4中的至少一个不为氢；p为4，以及q为3。在以上实施方式的任一个中，R22和R23可以各自为氢；R24为R25为R26为NH2；Z3和Z5各自为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2，其中X2和X4中的至少一个不为氢；p为4；以及q为3。在以上实施方式的任一个中，R24和R25可以各自为X2不为氢；X4不为氢；Z3和Z5为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2；p为4；以及q为3。在以上实施方式的任一个中，R24可以为R25为X2不为氢；X4不为氢；Z3和Z5为氢；Z4为–C(NH)-NH2；Z6为–C(N-X4)-NH-X2；p为4；以及q为3。在以上实施方式的任一个中，R26可以为NH2。在一些实施方式中，所述方法进一步包括分离化学式V的化合物。
在以上实施方式的任一个中，形成化学式V的化合物的条件可以包括偶联剂。本技术的偶联剂可以为用于通过伯胺和羧酸形成酰胺键的任何合适的化学制品。如在本文描述的任一方面和实施方式中使用的这类偶联剂可以包括水溶性碳二亚胺，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或EDC的盐酸盐(EDC-HCl)。代表性偶联剂包括但不限于，(7-偶氮苯并三氮唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸盐(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-二(五亚甲基)脲六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)二吡咯烷基碳六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸盐(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐(BOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、溴代三吡咯烷膦六氟磷酸盐、溴三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉四氟硼酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-氯化物、氯代二吡咯烷基碳六氟磷酸盐、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺六氟磷酸盐、氯代三吡咯烷膦六氟磷酸盐、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基氨氧基)二甲氨基-吗啉-碳六氟磷酸盐(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰亚胺氧基)碳六氟磷酸盐、邻-[(乙氧基羰基)氰基亚氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)甲酰胺六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、1-[(二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(吗啉)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸盐(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、硫-(1-氧化-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲六氟磷酸盐、N,N'-二环已基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二-叔丁基碳二亚胺、N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸酯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢醌、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、二(4-硝基苯基)碳酸酯、4-硝基苯基氯甲酸苄酯、二(N-琥珀酰亚胺)碳酸酯、1-(2-均三甲苯磺酰基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑、或者其任意两种或多种的组合。在一些实施方式中，偶联剂包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP或者PyBOP。在以上实施方式的任一个中，偶联剂可以为EDC，且条件可选地包括HOBT。在以上实施方式的任一个中，偶联剂可以包括BOP，且条件可选地包括HOBT。在以上实施方式的任一个中，偶联剂可以包括HATU，且条件可选地包括HOAT。
在以上实施方式的任一个中，形成化学式V的化合物的条件可以进一步包括合适的溶剂。这类溶剂包括但不限于，醇(例如甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、卤代溶剂(例如二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3))、醚(例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二烷))、酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、苄腈(PhCN))、亚砜(例如二甲基亚砜)、砜(例如环丁砜)、水或者其任何两种或多种的混合物。在以上实施方式的任一个中，溶剂可以包括CH3OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH2Cl2、CHCl3、PhCF3、THF、2Me-THF、DME、二氧六环、乙基乙酸酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲亚砜、环丁砜、水或者其任意两种或多种的混合物。在一些实施方式中，溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)或CH2Cl2。在以上实施方式的任一个中，条件可以进一步包括碱。碱可以是无机碱(例如Na2CO3或NaHCO3)或者有机碱(例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三烷基胺)。合适的三烷基胺包括但不限于，三甲胺、三乙胺、二甲基乙基胺，以及二异丙基乙基胺。当碱包括无机碱时，合适的溶剂可以进一步包括水。
在以上实施方式的任一个中，形成化学式V的化合物的条件可以在大约-40℃至大约150℃的温度下发生。这种实施方式可以在大约-40℃、大约-35℃、大约-30℃、大约-25℃、大约-20℃、大约-15℃、大约-10℃、大约-5℃、大约-0℃、大约5℃、大约10℃、大约15℃、大约20℃、大约25℃、大约30℃、大约35℃、大约40℃、大约45℃、大约50℃、大约55℃、大约60℃、大约65℃、大约70℃、大约75℃、大约80℃、大约85℃、大约90℃、大约95℃、大约100℃、大约105℃、大约110℃、大约115℃、大约120℃、大约125℃、大约130℃、大约135℃、大约140℃、大约145℃、大约150℃，以及包括这些值的任何两个并在其之间的任何范围下进行。
在以上实施方式的任一个中，所述方法可以包括酸切割步骤，其中化学式V的化合物暴露于裂解酸以产生化学式VI的化合物：
在一些实施方式中，所述方法进一步包括分离化学式VI的化合物。
裂解酸包括卤酸、羧酸、膦酸、磷酸、亚磺酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、硼酸、硼酸化物(Boronic Acids)、酸性树脂、或者其任意两种或多种的组合。代表性实例包括但不限于，氢氟酸、盐酸(HCl)、氢溴酸、氢碘酸、乙酸(AcOH)、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、氯乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸和硫酸。在一些实施方式中，该工艺可包括任意两种或更多种前述裂解酸。与裂解酸的化合可在约-40℃至约150℃的温度下发生。这种实施方式可以在约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约-0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃、约150℃，和包括这些值中的任意两个值以及这些值中的任意两个值之间的任意范围下进行。在任意上述实施方式中，与裂解酸化合之后，温度可被升高到约10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或包括这些值中的任意两个值以及这些值中的任意两个值之间的任意范围的温度。
在一些实施方式中，酸裂解是在质子溶剂、极性非质子溶剂或两者的混合物的存在下进行。如本文中所使用的质子溶剂包括但不限于，醇类(例如，甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、羧酸类(例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、十八酸、脱氧胆酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸)、水、或者其任意两种或多种的混合物。如本文所使用的极性非质子溶剂包括卤代溶剂类(例如，二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3))、醚类(例如，四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环)、酯类(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、酮类(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、酰胺类(例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈类(例如，乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、苄腈(PhCN))、亚砜类(例如，二甲基亚砜)、砜类(例如，环丁砜)、水、或者其任意两种或多种的混合物。
在任一上述实施方式中，该工艺可以包括将式VI的化合物与式VII的化合物：
在形成式VIII的化合物的条件下化合：
其中X3为X1或R23。在一些实施方式中，该工艺进一步包括分离式VIII的化合物。在一些实施方式中，如果X3为R23，则R22不为氢。在一些实施方式中，如果X3为R23，则R22和R23都不是氢。在一些实施方式中，当Z5和/或Z6为–C(N-X4)-NH-X2时，X1为氢，且X2和X4中的至少一个不为H。在一些实施方式中，当X2是不易被酸介导脱除和且易于被氢介导脱除的氨基保护基团时，X1为氢。在任一上述实施方式中，Y1可为叔丁氧基羰基(Boc)；X1在各种情况下独立地为氢、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基；X2在各种情况下独立地为氢、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基；且X4在各种情况下独立地为氢、硝基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基。在任一上述实施放肆中，用以形成式VIII的化合物的条件可以进一步包括合适的溶剂。这类溶剂包括但不限于，醇类(例如，甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、卤代溶剂(例如，二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF；PhCF3))、醚类(例如，四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环)、酯类(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、酮类(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、酰胺类(例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈类(例如，乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、苄腈(PhCN))、亚砜类(例如，二甲基亚砜)、砜类(例如，环丁砜)、水、或者其任意两种或多种的混合物。在任一上述实施方式中，溶剂可以包括CH3OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH2Cl2、CHCl3、PhCF3、THF、2Me-THF、DME、二氧六环、乙基乙酸酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲基亚砜、环丁砜、水或者其任意两种或更多种的混合物。在一些实施方式中，适合的溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方式中，适合的溶剂包括二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施方式中，适合的溶剂包括CH2Cl2。
在任一上述实施方式中，形成式VIII的化合物的条件可以包括前述的偶联剂。在这种实施方式中，包括在用以形成式VIII的化合物的条件中的偶联剂可以与包括在用以形成式V的化合物的条件中的偶联剂相同或不同。在一些实施方式中，偶联剂包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP或者PyBOP。在一些实施方式中，偶联剂与活化化合物例如HOBT联合使用。在一些实施方式中，偶联剂为EDC，且条件任选地包括HOBT。在任一上述实施方式中，偶联剂可以包括BOP且条件任选地包括HOBT。在一些实施方式中，偶联剂为HATU且条件任选地包括HOAT。
在上面所述的任何一种实施方式中，所述方法包括把化学式Ⅷ的化合物和氢源以及过渡金属催化剂化合，以生成化学式Ⅱ的化合物。术语“氢源”是指提供两个氢原子的来源。这里的任何一个实施方式与描述方面中，氢源可包括分子氢、甲酸、甲酸盐、二酰亚胺、环己烯或环己二烯。甲酸盐类包括但不限于NH4OC(O)H和可能表示为(M)x(OCHO)y，其中M是碱金属或碱土金属，x是1、2或3，并且y是1、2或3。在一些实施方式中，氢源是氢气。这里任何一实施方式和描述方面中，过渡金属催化剂包括钴(Co)、铱(Ir)、钼(Mo)、镍(Ni)、铂(Pt)、钯(Pd)、铑(Rh)、钌(Ru)、钨(W)及其任意两种或更多种的组合。在一些实施方式中过渡金属催化剂包括钯。在以上任一实施方式和描述方面中，过渡金属催化剂包括载体材料。载体材料包括碳、碳酸盐、二氧化硅、硅、硅酸盐、氧化铝、粘土、或者其任意两种或两种以上的混合物。例如在一些实施方式中过渡金属催化剂为炭载钯(Pd/C)。在一些实施方式中，过渡金属催化剂为硅载钯。在一些过渡金属催化剂的实施方式中包括负载材料，过渡金属在组合的过渡金属/负载材料质量中的量可为约0.01％到约80％。过渡金属的重量百分含量量可以是0.01wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.5wt％、1wt％、5wt％、10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、65wt％、70wt％、75wt％、80wt％或包括在这些值的任意两个且在这些值的任意两个之间的范围内。在一些实施方式中，过渡金属催化剂为炭负载钯，过渡金属的量为5wt％，例如5％Pd/C。在一些实施方式中，过渡金属催化剂为炭负载钯，过渡金属的量为10wt％，例如10％Pd/C。在一些实施方式中，过渡金属催化剂为硅负载钯，过渡金属的量为5wt％，例如5％Pd/Si。在一些实施方式中，过渡金属催化剂为硅负载钯，过渡金属的量为10wt％，例如10％Pd/Si。在以上任一实施方式和所述方面中，除了氢源和过渡金属催化剂之外，还可包括溶剂。代表性的溶剂包括但不限于醇、卤化溶剂、醚、酯、酮、酰胺、腈、亚砜、砜、水和其中任意两种或更多种的混合物。在上述任何一个实施方式中，溶剂可包括甲醇、乙醇、iPrOH、全铁、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、PhCF3、四氢呋喃、2Me-THF、DME、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲亚砜、环丁砜、水或其中任意两种或更多种的混合物。这里所描述的任何一个实施方式中，溶剂还可以包括一种酸。酸是适量的，如催化量。这样的酸包括但不限于矿物酸(例如HCl、HBr、HF、H2SO4、H3PO4、HClO4)、羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、硬脂酸、脱氧胆酸、谷氨酸、葡糖醛酸)、硼酸、亚磺酸、氨基磺酸或者其任意两种或更多种的混合物。上述任意方式中，所述溶剂还包括HCl、HBr、HF、H2SO4、H3PO4、HClO4、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、硬脂酸、脱氧胆酸、谷氨酸、葡糖醛酸、硼酸、亚磺酸、氨基磺酸或者其任意两种或更多种的混合物。需要指出的是当蚁酸用作酸时，蚁酸也可以作为氢源。在一些方式中，该方法进一步将式Ⅱ的化合物分离。在一些实例方式中，所述方法包括制备了式Ⅱ的化合物的药学可接受盐。
在上述任一实施方式中，化学式Ⅷ的化合物、所述氢源以及所述过渡金属催化剂的化合是在从约-20℃到约150℃的温度下进行的。该实例方式可在约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃、约150℃中进行，也可以包括这些值的任两个以及这些值的任两个之间的范围内。
在以上任一实施方式中，式Ⅳ的化合物可用混合式IX的化合物和文中羧酸的裂解酸的方法来制备。
式Ⅳ的化合物，其中Y2是易于被酸介导脱除的氨基保护基团。虽然之前这里已经描述了裂解酸，但是用于制备式Ⅳ的化合物的裂解酸可能包括或不包括在文中描述的其他方面和实施方式中使用的裂解酸或其任意两种或更多种的组合。在以上任一实施方式中，Y1可能为叔丁氧基羰基(Boc)。在以上任一实施方式中，R26可能为NH2。在上述任一方案中该方法进一步将式Ⅳ的化合物分离。
在以上任一实施方式中，可通过包括化合式X化合物、式XI的化合物和偶联剂生成式IX的化合物的方法来制备式IX的化合物。
虽然之前这里已经描述了偶联剂，用来制备用来制备式IX的化合物可包括或不包括在文中描述的其他方面和实施方式中使用的偶联剂物质或其组合。在某些实施方式中Y2是叔丁氧羰基(Boc)。在某些实施方式中，当Z5是–C(NH)-NH-X2，X1是氢。在某些实施方式中，当X2是不易被酸介导脱除而易于被氢介导脱除的氨基保护基团时，X1是氢。在某些实施方式中，当X1是不易被酸介导脱除而易于被氢介导脱除的氨基保护基团时，X2是氢。在上述任一实施方式中，X1每次出现时独立地为氢、烯丙氧羰基、苄氧羰基或2-氯苄氧基。X2每次出现时独立地为氢、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基。并且X4每次出现时独立地为氢、硝基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基。在以上任一实施方式中，R26可能为NH2。在上述任一方式中，该方法是进一步包括将式IX的化合物分离。
另一方面，提供制备式X的化合物的方法，其中，R25是并且R29是羟基，C1-C6烷氧基、–OC(O)-烷基,–OC(O)-芳基或–OC(O)-芳烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基是取代或未取代的；或者式Ⅶ的化合物，其中R24是并且R29是羟基、C1-C6烷氧基、–OC(O)-烷基、–OC(O)-芳基或–OC(O)-芳烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基是取代或未取代的；或制备化合物(a)和(b)两者的方法包括式XII的化合物，
其中R41是氢，C1-C6烷基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基或–C(O)-芳烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都取代或未取代的。因此，在一些实施方式中，提供了一种制备式XII的化合物的方法。
制备式XII化合物的方法包括式XIII的化合物
与式XIV的化合物或其盐(例如盐酸盐)化合
在一定条件下形成式XV的化合物
其中R50和R51各自独立地是氢或取代或未取代的C1-C6烷基、芳基、或环烷基。在一些实施方式中，R28和R30分别为氢。在一些实施方式中，R27、R31、R50和R51分别为甲基。在一些实施方式中，该方法是进一步包括分离式XV的化合物。
在一些实施方式中，生成式XV的化合物的条件包括一锅合成。一锅合成指的是一种工艺，在该工艺中，一系列连续的化学反应在一个反应容器中进行，而且在最后的反应之前，不会分离在该系列反应中生成的中间产物。在一些实施方式中，生成式XV的化合物的条件包括一锅合成，所述一锅合成包括(1)使式XIII的化合物和式XIV的化合物与(R51CO)2O(例如乙酸酐)和有机碱(例如三乙胺(Et3N)、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶和4-二甲基氨基吡啶(DMAP))进行化合来生成混合物，以及(2)将过渡金属源和PR523添加至(1)的混合物中，其中每个R52都独立地为C1-C6烷基、未取代苯基或具有1-5个C1-C6烷基取代的苯基。在一些实施方式中，一锅合成包括合适的溶剂。本文中的合适溶剂包括溶解或悬浮一种或多种反应物从而使反应得以进行的溶剂。此类溶剂包括，但不限于：二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环或它们任意两种或更多种的混合物。在一些实施方式中，PR523为三甲苯基膦(P(tolyl)3)。过渡金属源包括过渡金属，并且可包括或可不包括其他元素或化合物。在一些实施方式中，过渡金属源为Pd化合物，例如Pd(OAc)2。
在一些实施方式中，生成式XV的化合物的条件包括不超过约60℃的温度。在一些实施方式中，温度在约0℃至约60℃之间。温度可为约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃，或包括所述温度值的任意两个值或在所述温度值的任意两个值之间或低于所述温度值的任一个的任何范围内。在一些实施方式中，温度在约50℃至约60℃之间。在一些实施方式中，温度约为55℃。
出人意料的是，可在一个锅内通过式XIII的化合物和式XIV的化合物制备式XV的化合物，原因在于该制备过程包括三个转化步骤。更出人意料的是，该三个转化步骤可在一锅反应中完成，从而以高产率制得式XV的化合物。在一些实施方式中，产率至少约为50％、至少约为60％、至少约为70％、至少约为75％或至少约为80％。在一些实施方式中，分离出的式XV的化合物的纯度至少约为90％、至少约为95％、至少约为98％或至少约为99％。在一些实施方式中，分离出的式XV的化合物的(a)纯度至少约为90％、至少约为95％、至少约为98％或至少约为99％，并且(b)产率至少约为50％、至少约为60％、至少约为70％、至少约为75％或至少约为80％。
在可选的方面中，式XIV的化合物的生成可涉及使式A的化合物
与式B的化合物或其盐在一定条件下进行化合，
以生成式XIV的化合物，其中R”’每次出现时都独立地为取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。
在上述实施方式的任一个中，生成式XIV的化合物的条件可涉及一锅合成。在上述实施方式的任一个中，一锅合成可涉及使式A的化合物与式B的化合物或其盐进行化合，并进一步涉及碱的化合。所述碱可包括前述有机碱或无机碱中的任意一种或多种。在上述实施方式的任一个中，所述碱可包括有机碱。在上述实施方式的任一个中，有机碱可为三乙胺(Et3N)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或它们任意两种或更多种的组合。在上述实施方式的任一个中，有机碱可为DBU或DIPEA。在上述实施方式的任一个中，R”’可为甲基。在式B的上述实施方式的任一个中，R51可为甲基。在上述实施方式的任一个中，R27、R31、R50和R51可各自为甲基，R28和R30可各自为氢。在上述实施方式的任一个中，式A的化合物与式B的化合物或其盐之间的化合可进一步涉及合适的溶剂。此类溶剂包括，但不限于：醇类(例如，甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)和丁醇(BuOH))、卤化溶剂(例如，二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)和三氟甲苯(BTF；PhCF3))、醚类(例如，四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)和二氧六环)、酯类(例如，乙酸乙酯和乙酸异丙酯)、酮类(例如，丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮)、胺类(例如，二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA))、腈类(例如，乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)和苄腈(PhCN))、亚砜类(例如，二甲基亚砜)、砜类(例如，环丁砜)水或它们任意两种或多种的混合物。在上述实施方式的任一个中，溶剂可包括CH3OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH2Cl2、CHCl3、PhCF3、THF、2Me-THF、DME、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲基异丁基甲酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲基亚砜、环丁砜、水或它们任意两种或多种的混合物。
在上述实施方式的任一个中，式A的化合物与式B的化合物或其盐之间的化合可涉及范围在约-40℃至约150℃之间的温度。该实施方式可在约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃和约150℃的温度下进行，也可在位于这些值的任意两个值的任意范围内的温度下进行。
在一些实施方式中，式XV的化合物为式XV-A：
的化合物。
在一些实施方式中，制备式XII的化合物的方法进一步包括将式XV的化合物转化成式XVI的化合物或其对映体：
在一些实施方式中，式XIV的化合物在一定条件下转化成式XV的化合物，其中所述条件包括氢源(例如，氢气(H2)、二酰亚胺、甲酸、甲酸盐、环己烯或环己二烯)、过渡金属源、手性配体和合适的溶剂(例如，CH3OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH2Cl2、CHCl3、PhCF3、THF、2Me-THF、DME、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲基异丁基甲酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲基亚砜、环丁砜、水或它们任意两种或更多种的混合物)。过渡金属源包括过渡金属，并且可包括或可不包括其他元素或化合物。过渡金属包括，但不限于：钴(Co)、铱(Ir)、钼(Mo)、镍(Ni)、铂(Pt)、钯(Pd)、铑(Rh)、钌(Ru)、钨(W)或它们任意两种或更多种的组合。在一些实施方式中，过渡金属为Rh。在一些实施方式中，过渡金属源为Rh(I)(COD)2BF4(COD＝1,5-环辛二烯)。在一些实施方式中，手性配体为手性有机二茂铁基化合物，例如，(S)-MeBoPhos或(R)-MeBoPhos(分别为(S)-(N-甲基-N-二苯膦基-1-[(R)-2-二苯膦基)二茂铁基]乙胺和(R)-(N-甲基-N-二苯膦基-1-[(S)-2-二苯膦基)二茂铁基]乙胺)。在一些实施方式中，式XV的化合物在包括H2、Rh(I)(COD)2BF4、(S)-MeBoPhos和THF的条件下转化成式XVI的化合物。可选地，可使用(R)-MeBoPhos及相同或类似的条件来制备其对映体。
在一些实施方式中，式XV的化合物转化成式XVI的化合物的产率至少约为50％、至少约为60％、至少约为70％、至少约为80％、至少约为90％或至少约为95％。在一些实施方式中，分离出的式XVI的化合物的纯度至少约为90％、或至少约为95％、或至少约为98％或至少约为99％，产率至少约为50％、或至少约为60％、或至少约为70％、或至少约为80％、或至少约为90％或至少约为95％。在一些实施方式中，方法进一步包括分离式XVI的化合物。
该工艺为式XVI的化合物在所示的立体中心处提供了在其相应的异构体上的高对映异构选择性。在一些实施方式中，以至少50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或至少约95％、或至少99％的a％的对映异构体过量(％ee)提供式XVI的化合物。在一些实施方式中，以至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或至少约95％的产率分离至少约90％、或至少约95％、或至少约98％、或至少约99％的纯度中的式XVI的化合物。
在一些实施方式中，式XVI的化合物是一种式XVI-A的化合物XVI-A：
在一些实施方式中，制备式XII的化合物的方法进一步包括将式XVI的化合物转化成一种式XII的化合物。在一些实施方式中，在以下条件下将式XVI的化合物被转化成式XII的化合物，这些条件包括：(1)将式XVI的化合物与Y1-Lv、有机碱、以及合适的溶剂化合，其中Lv是离去基团，比如：卤原子、-O-Y1、或者–O-C(O)Cl，以及(2)酯水解条件。在一些实施方式中，Y1是Boc且Y1-Lv是Boc2O。在一些实施方式子，该碱是三乙胺(Et3N)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或者其任意两种或更多种的组合。在一些实施方式中，该碱是DMAP。该溶剂可包括醇、卤代溶剂、醚、酯、酮、酰胺、腈、亚砜、砜、水或者其任意两种或更多种的组合。在任何上面的实施方式中，该溶剂可包括CH3OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH2Cl2、CHCl3、PhCF3、THF、2Me-THF、DME、二氧六环、乙基乙酸酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲基亚砜、环丁砜、水或者其任意两种或更多种的混合物。在一些实施方式中，该溶剂是二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环或者其任意两种或更多种的混合物。在一些实施方式中，该溶剂是二氯甲烷。酯水解条件是酯被水解成羧酸和醇的条件。这样的条件通常是本领域中所熟知的。在一些实施方式中，这些酯水解条件包括碱金属氢氧化物(例如LiOH、NaOH或KOH)或者碱土金属氢氧化物(例如Ca(OH)2或Mg(OH)2)的水溶液。在一些实施方式中，这些酯水解条件包括NaOH的水溶液。在一些实施方式中，该方法进一步包括分离式VII的化合物。
在一些实施式中，将式XVI的化合物转化成式XII的化合物的产率是至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或至少约95％。在一些实施方式中，以至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或至少约95％的产率分离至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约99％的纯度的式XII的化合物。
在一些实施方式中，式XII的化合物是式XII-A的化合物。
在另一个方面中，通过使用R29为羟基的式XII的化合物提供了肽的制备。R29为羟基的式XII的化合物在下面被显示为式XVII。
令人惊奇的是，这样一种化合物在没有保护酚环上的羟基基团的情况下可以被结合到肽中。在一些实施方式中，使用式XVII的化合物包括将式XVII的化合物与氨基化合物偶联以形成一种具有酰胺键的偶联产物。在一些实施方式中，该氨基化合物是氨基酸衍生物，其中用合适的羧酸保护基团对羧酸基团进行保护。这样的羧酸保护基团在本领域通常是熟知的，比如：T.中所描述的那些。W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第三版，Wiley，纽约，1999。羧酸保护基团的非限制性实例包括烷基酯，比如：甲基酯、乙基酯或叔丁基酯、或者苄基酯。在一些实施方式中，氨基酸是具有游离氨基末端的肽。在一些实施方式中，式XVII的化合物用在式II的化合物或者如在此所描述的式IV、V、VII、VIII、IX、X以及XII的化合物的任意一种的制备中。
实施例
通过以下的实施例被进一步说明本发明技术，不应该以任意方式将这些实施例理解为限制本发明。对于每一个下面的实施例，可使用在此描述的任何一种芳族阳离子肽。通过实施例，但并不被限制，下面实施例中所使用的芳族阳离子肽可以是2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2、Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2、或者D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2。在一个实施方式中，该芳族阳离子肽是药用盐，例如：但不限于，如酒石酸盐、乙酸盐、或三氟乙酸盐。
术语和缩写：
ACN＝乙腈，
Atm＝大气压，
Bn＝苯甲基，
BOC＝Boc＝叔丁氧基羰基，
BOP试剂＝苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)膦六氟磷酸酯
br＝宽峰，
t-BuOH＝叔丁醇，
Cat.＝催化的，
Conc.＝conc＝浓缩的，
d＝双峰，
dd＝两个双峰，
ddd＝二双二重峰，
dt＝两个三重峰，
DCM＝二氯甲烷(CH2Cl2)，
Dess-Martin高碘烷＝1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰基-3-(1H)-酮
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，
DIEA＝N,N-二异丙基乙基胺，
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，
DMSO＝二甲基亚砜，
EDC＝N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Et2O＝二乙醚，
Et3N＝三乙胺，
EtOAc＝乙酸乙酯，
EtOH＝乙醇
equiv.＝等同物，
h＝小时，
HATU＝N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
H2O＝水，
HCl＝盐酸，
HPLC＝高效液相色谱法，
HOAc＝乙酸，
HOBt＝1-羟基苯并三唑，
IPA＝异丙醇，
ISCO＝由TeledyneISCO提供的正相硅胶药剂筒，
K2CO3＝碳酸钾，
LiBH4＝四氢硼酸锂，
LiBr＝溴化锂，
LiCl＝氯化锂，
LAH＝四氢铝酸锂，
m＝多重峰，
min.＝min＝分钟，
MgCl2＝氯化镁，
MeOH＝甲醇，
2-MeTHF＝2-甲基四氢呋喃，
MsCl＝甲磺酰氯，
MTBE＝甲基叔丁醚，
NaHCO3＝碳酸氢钠，
Na2SO4＝硫酸钠，
NH4OH＝氢氧化铵，
NH4OAc＝乙酸铵，
NH4Cl＝氯化铵，
NMR＝核磁共振，
NMP＝N-甲基吡咯烷酮，
Pd-C＝活性炭上的钯，
p＝五重峰，
PMB＝对甲氧苯甲基，
PMBCl＝对甲氧基苄基氯，
ret＝保留
RT＝室温，
s＝单峰，
sat＝饱和的，
t＝三重峰，
TFA＝三氟乙酸，
TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基，
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基，
THF＝四氢呋喃，
TLC＝薄层色谱法
实施例1：以100g规模制备Boc-DMT-OH
按照方案I来制备Boc-DMT-OH：
方案I
以下的试剂用在方案I的步骤中：
步骤(1)：乙酸酐(Ac2O)、三乙胺(NEt3)以及乙腈(ACN)；
步骤(2)：乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(邻-甲苯基)膦(P(tolyl)3)以及三乙胺(NEt3)；
步骤(3)：双(环辛-1,5-二烯)铑(I)四氟硼酸盐(Rh(I)(COD)2BF4)、1-(S)-N-甲基-N-(二苯基膦基)-1-[(R)-(二苯基膦基)-二茂铁基]乙胺(S-MeBoPhos)、H2、以及四氢呋喃(THF)；
步骤(4)：Boc乙酸酐(Boc2O)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、以及二氯甲烷(CH2Cl2)；以及
步骤(5)：氢氧化钠水溶液(NaOH)。
方案I中描述的工艺提供了几个优点。
步骤(1)和(2)是以包括三个转化步骤的一锅合成法完成的，并且提供了具有99.2％的高HPLC纯度的化合物L-1，以及74％的分离产率(在沉淀后)。通过稳定性实验检测到的一侧产物，通过保持反应温度在55℃且通过在超过60℃下延长加热(12小时后约4％，未被鉴定的)可被阻止。
步骤(3)提供了99.2％的高HPLC纯度的化合物M-1、由分析型手性HPLC的99.6％的高％ee、以及95％的分离产率。通过包括一个流经中性氧化铝的过滤步骤可以提供无颜色的化合物M-1。
步骤(4)在小规模应力实验中保留手性纯度的情况下完成。沉淀之前的纯度是97.6％。Ca.由于不完全的标准程序为相应的N-乙酰基产物的杂质已经检测为0.8％。
在偶联反应的酚OH上不需要任何保护基团。
实施例2：按1g规模合成液相肽
按照方案II可以制备四肽(D)Arg-DMT-Lys-Phe-NH2：
方案II
在上面的方案中：(1)EDC、HOBT以及DMF，(2)TFA、以及CH2Cl2，(3)EDC、HOBT以及DMF，(4)TFA、CH2Cl2，(5)EDC、HOBT以及DMF，以及(6)H2、5％Pd/C、HOAc以及CH3OH。在DMT结构单元的酚OH处不需要任何苄基保护基团。脱保护反应前形成的四聚体具有76％的固体分离的产率、90％的HPLC纯度、以及7％存在的一种杂质。
实施例3：制备2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2的路径
对于下面描述的路线，温度以摄氏度给出(℃)。除非另有说明，操作将在室温或环境温度下进行，即：在排除水分的惰性气氛下18-25℃范围内的温度下。色谱法指的是如在W.C，Kahn，M.；Mitra，美国杂志有机化学1978，43，2923.中所描述的凝胶上的快速色谱法；将在凝胶板上进行薄层色谱法(TLC)。以体积百分比或体积比给出溶剂混合物的配方。
用于分析型HPLC的示例性条件：安捷伦1100HPLC，ZorbaxEclipseXDB-C1850x4.6mm柱，柱温为30℃，1.5mL/分钟，溶剂A-水(0.1％TFA)，溶剂B-乙腈(0.07％TFA)，洗脱梯度：6分钟95％A至90％B；保持1min.；然后再循环(至95％A超过1min)，UV检测器@210和254nm。
预期所有分离的产物为通过HPLC大于或等于95％纯度。
路线1A
步骤1.
将EDC(1.130g，5.88mmol)添加到DCM(20mL)中的N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸(1；4.76mmol)、2(3.90mmol)和HOBt单水合物(0.913g，5.96mmol)的混合物。在约90min后，添加Na2CO3水溶液(10％w/w，2.5ml)，并在37℃下将混合物搅拌10min。然后将分离出一些层并用水(9.75mL)对有机层进行洗涤。分离有机层，并添加甲磺酸(1.00mL，15.5mmol)。在约4h后，将添加Na2CO3水溶液(10％w/w，17.55ml)，并将混合物搅拌约10min。减压条件下的浓缩，预期得到固体，将通过过滤将会分离该固体，用水进行洗涤(2x10mL)，并进行真空干燥以得到4。
步骤2.
将EDC(0.297g，1.55mmol)添加到THF/2-MeTHF(1:1，13mL)中的5(1.29mmol)、4(1.29mmol)和HOBt单水合物(0.238g,1.55mmol)的混合物中。在约4h后，将添加KHSO4水溶液(5％w/w，1.6mL)，并把产生的混合物搅拌约3h。然后将会分离出层，并用Na2CO3水溶液(1.6ml)和水(1.6ml)对有机层进行洗涤，然后进行浓缩。把残余物溶解在THF(6.5mL)中并添加甲磺酸(0.671mL，10.34mmol)。在约16h后，添加三乙基胺(1.530mL，10.99mmol)，随后加入HOBt单水合物(0.240g，1.56mmol)、7(1.29mmol)以及EDC(0.300g，1.56mmol)。在约2.5h后，将添加Na2CO3水溶液(5％w/w，12.9mL)，并将混合物搅拌约20min。通过过滤将把这些固体分离，用水(2x10mL)洗涤，且干燥(在真空中50℃)以提供8。
步骤3.
将把甲醇(9mL)和乙酸(0.039ml，0.68mmol)添加到含有钯(在碳粉上10wt％，干燥的(Aldrich 520888)，0.020g)和8(0.17mmol)的烧瓶中。将对该烧瓶进行2个周期的抽空-氢气反填充并在50℃下1atm的H2下搅拌混合物约4h。在结束时，然后冷却混合物，通过solka-floc过滤，并用额外的甲醇(25ml)进行洗涤。在减压下将对合并的洗液进行浓缩，并将残余物从水(20mL)中冻干以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
路线1B
步骤1
将EDC(10.300g，53.72mmol)添加到DCM(200mL)中的1(53.75mmol)、2(51.19mmol)和HOBt(22.8％H2O，9.731g，56.31mmol)的混合物，接着加入三乙胺(7.488mL，53.72mmol)。在约16h后，将对该溶液在减压下进行浓缩。将使残余物溶解在乙酸乙酯(800mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(200mL)、盐水(200ml)、0.1N HCl水溶液(200mL)、盐水(200ml)按顺序进行洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并浓缩。伴随加热(60℃)将使固体溶解在乙酸乙酯(500mL)中，并将使其在搅拌下冷却到环境温度。通过过滤将把固体分离，并在真空中干燥以得到3。
步骤2
将把三氟乙酸(5.0mL)添加到DCM(10mL)中的3(1.90mmol)的冷却的(0-5℃)悬浊液中。如果需要提供完全溶解，则将会添加额外的三氟乙酸。在约5min后，将把冰浴移去，且使溶液在环境温度下搅拌约90min。在减压下将把挥发物去除，且对残余物从二乙醚(2x25mL)中进行浓缩。真空中的干燥将会提供想要的或许含有过量TFA(TFA·4)的化合物，过量TFA在不需要进一步纯化的情况下将会被使用。
步骤3.
将EDC(0.218g,1.14mmol)添加到THF(10mL)中的TFA·4(0.95mmol)、HOBt(22.8％H2O，0.197g，1.14mmol)、5(1.00mmol)和三乙胺(0.146mL，1.04mmol)的溶液。在约16h后，将用乙酸乙酯(200mL)对反应混合物进行稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2x50mL)、盐水(50ml)、0.1N HCl水溶液(2x50mL)、盐水(50ml)进行洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并在减小的压力下浓缩。通过快速色谱法可以对残余物进行纯化以得到10。
步骤4.
将盐酸(4M溶液在1,4-二氧六环中，0.906mL，3.62mmol)添加到DCM(2mL)中的10(0.36mmol)的冷却的(0-5℃)溶液。在约5min后，将把冰浴移去，且使溶液在环境温度下搅拌约16h。在减压下将把挥发物去除，且对残余物从乙酸乙酯(2x50mL)和乙醚(2x50mL)中进行浓缩。真空中的干燥将得到HCl·6，不需要进一步纯化。
将EDC(0.083g，0.43mmol)添加到THF(5mL)中的HCl·6(0.38mmol)、7(0.39mmol)、HOBt(22.8％H2O，0.069g，0.40mmol)和三乙胺(0.056mL，0.40mmol)的混合物。在约16h后，将用乙酸乙酯(200mL)对混合物进行稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2x50mL)、盐水(50ml)、0.1N HCl水溶液(2x50mL)、盐水(50ml)进行洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(1-3％甲醇在DCM中)可以对残余物进行纯化，以得到8。
步骤5.
将把甲醇(8mL)和乙酸(0.043ml，0.76mmol)添加到含有钯(在碳粉上10wt％，干燥的(Aldrich 520888)，0.022g)和8(0.19mmol)的烧瓶中。将对该烧瓶进行2个周期的抽空-氢气反填充，并在50℃下1atm的H2下搅拌混合物约4h。然后冷却混合物，通过solka-floc过滤，并用额外的甲醇(25ml)进行洗涤。在减压下将对合并的洗液进行浓缩，并将残余物从水(20mL)中冻干，以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
路线1C
步骤1.
将EDC(1.146g，5.98mmol)添加到乙醇(7mL)中的1(5.13mmol)、2(4.98mmol)、和HOBt(22.8％H2O，0.172g，1.00mmol)的冷却的(0-5℃)溶液。在约5min后，将把冰浴移去，且使溶液在环境温度下搅拌约16h。将水(21mL)在剧烈搅拌下添加到混合物中。在约10min后，通过过滤将对固体进行收集，用水(2x10mL)进行洗涤，并在真空中进行干燥。然后将使固体溶解在热(50℃)的乙醇(60ml)和水(30mL)中，并在搅拌下进行冷却到环境温度。通过过滤将对这些固体进行收集，用水(2x30mL)进行洗涤并在真空中进行干燥以得到3。
步骤2
将盐酸(4M溶液在1,4-二氧六环中，10.444mL，41.78mmol)添加到DCM(40mL)中的3(4.18mmol)的冷却的(0-5℃)悬浮液。在约5min后，将冰浴移去，且使溶液在环境温度下搅拌约90min。在减压下将把挥发物去除，且对残余物从DCM(2x25mL)和乙酸乙酯(25mL)中进行浓缩，并且在真空中进行干燥以得到HCl·4，不需要进一步纯化的情况下将被使用。
将EDC(0.961g，5.01mmol)添加到乙醇(50mL)中的HCl·4(4.18mmol)、4-甲基吗啉(0.919mL，8.36mmol)、HOBt5(22.8％H2O，0.144g，0.84mmol)和5(4.30mmol)的混合物中。在约16h后，将会在剧烈搅拌下添加水(150mL)。在约10min后，通过过滤将对固体进行收集，用水(2x15mL)进行洗涤，并在真空中进行干燥。然后将使固体溶解在热(50℃)的乙醇(80ml)和水(50mL)中，并在搅拌下进行冷却到环境温度。通过过滤将对这些固体进行收集，用水(2x25mL)进行洗涤，并在真空中进行干燥以得到10。
步骤3.
将TFA(2.5mL)添加到DCM(5mL)中的10(0.49mmol)的冷却(0-5℃)的混合物中。在约5min后，将冰浴移去，且使溶液在环境温度下搅拌约45min。在减压下将把挥发物去除，且对残余物从DCM(2x25mL)和甲苯(2x20mL)中进行浓缩，并且在真空中进行干燥，以得到TFA·6，使用时不需要进一步纯化。
将2-丙醇(5mL)中的TFA·6(0.49mmol)的混合物添加到温和(30℃)的2-丙醇(5mL)中7(0.50mmol)的溶液中，随后加入4-甲基吗啉(0.107mL，0.98mmol)和HOBt(22.8％H2O，0.017g，0.10mmol)。使溶液冷却至环境温度，然后添加EDC(0.112g，0.59mmol)。在约16h后，在剧烈搅拌下添加水(30mL)。在约20min后，通过过滤将对产生固体进行收集，用水(2x20mL)进行洗涤，并在真空中进行干燥。然后通过快速色谱法(0-3％甲醇在DCM中)可以对固体进行纯化以得到8。
步骤4.
将甲醇(7mL)和乙酸(0.038ml,0.66mmol)加入包含钯(10wt％在碳粉上，干燥(Aldrich 520888)，0.020g)和8(0.17mmol)的烧瓶中。使烧瓶进行2次排空循环-氢气反填充并在1atmH2下于50℃搅拌混合物约4h。然后，冷却该混合物，通过Solka-Floc过滤，并利用额外甲醇(25mL)冲洗。使合并的冲洗液在减压下浓缩，将残余物从水(20mL)中冻干，以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
途径2A
步骤1.
将EDC(0.108g,0.56mmol)加入11(0.52mmol)、6(0.47mmol)和HOBt单水合物(0.086g,0.56mmol)在THF/2-MeTHF(1:1,4.8mL)中的混合物中。1h后，添加额外THF/2-MeTHF(1:1,4.8mL)，并使反应在环境温度下搅拌约16h。然后添加KHSO4水溶液(5％w/w,2.5mL)并使混合物搅拌约30min。然后添加Na2CO3水溶液(5％w/w,2.5ml)，并将混合物搅拌约90min。然后利用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，分层。利用饱和NaHCO3水溶液(20mL)冲洗有机层，并利用过滤收集有机相中存在的沉淀，并利用水(10mL)、乙醚(10mL)冲洗。干燥(真空中50℃下)得到12。
步骤2.
将甲醇(4mL)和乙酸(0.018ml,0.32mmol)加入包含钯(10重量％在碳粉上，无水(Aldrich520888)，0.020g)和12(0.08mmol)的烧瓶中。使烧瓶进行2次排空循环-氢气反填充并在1atmH2下在50C下搅拌混合物约4h。然后，冷却该混合物，通过Solka-Floc过滤，并利用额外甲醇(15mL)冲洗。使合并的冲洗液在减压下浓缩，将残余物从水(12mL)中冻干以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2可通过CombiFlash层析进一步纯化[15.5gRediSepC-18Aq金硅胶柱,溶剂梯度:100％水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]并冻干以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
途径3A
步骤1.
依序将BOP试剂(2.79g,6.30mmol)和DIEA(2.09mL,12.0mmol)加入1(7.32mmol)、13(6.00mmol)和HOBt单水合物(1.01g,6.60mmol)在DCM(30mL)中的混合物中。约30min后，可添加额外的DCM(10mL)以提供改进的溶解。约16h后，使溶液在减压下浓缩。然后，将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中并连续地利用饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)、盐水(100ml)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、盐水(100mL)冲洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤并浓缩。在加热(60℃)下，将固体溶于乙酸乙酯(150mL)和二氧六环(100mL)中，并在搅拌下冷却到环境温度。然后，通过过滤收集固体，利用二氧六环个(2x25mL)冲洗并干燥(真空中50℃下)以得到14。
步骤2.
将三氟乙酸(5.0mL)加入14(2.67mmol)在DCM(10mL)中的冷却(0-5℃)悬浮液中，希望提供完全溶解。约5min后，移走冰浴，并使溶液在环境温度下搅拌约45min。在减压下去除挥发物，并从乙醚(2x25mL)中浓缩残余物。使残余物在乙酸乙酯(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配，分层并利用乙酸乙酯(2x100mL)提取水层。合并有机提取物，利用盐水(100mL)冲洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤并浓缩得到15。
步骤3.
将EDC(0.200g,1.04mmol)加入16(0.91mmol)、HOBt单水合物(0.159g,1.04mmol)、和15(0.87mmol)在THF(9mL)中的溶液中。约16h后，利用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，并利用饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)、盐水(100mL)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、盐水(100mL)冲洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以得到17。可通过快速层析(含1-4％甲醇的DCM)进一步纯化残余物。
步骤4.
将三氟乙酸(5mL)加入17(0.69mmol)在DCM(10mL)中的冷却(0-5℃)悬浮液中，希望提供完全溶解。约5min后，移走冰浴，并使溶液在环境温度下搅拌约45min。在减压下去除挥发物，并从乙醚(2x25mL)中蒸发固体。然后，使固体在DCM/2,2,2-三氟乙醇(7:3,200mL)与饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。使层分离，并利用额外DCM/2,2,2-三氟乙醇(7:3,2x100mL)提取水层。然后合并有机层，利用盐水(100mL)冲洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤并浓缩得到18。
步骤5.
依序将HATU(0.135g,0.35mmol)和DIEA(0.112mL,0.64mmol)加入18(0.32mmol)和19(0.35mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中。约16h后，真空中去除挥发物以得到20。可通过快速层析进一步纯化残余物(含1-4％MeOH的DCM)。
步骤6.
将TFA(0.5mL)加入20(0.19mmol)在DCM(1mL)中的冷却(0-5℃)溶液中。约5min后，移走冰浴，并在环境温度下搅拌溶液约45min。在减压下去除挥发物，并从乙酸乙酯(2x20ml)和醚(2x10mL)中浓缩残余物。希望在真空中干燥以得到粗制中间物，其使用时不需要进一步纯化。
因此，将甲醇(5mL)和乙酸(0.032ml,0.57mmol)加入包含上述粗制中间物和钯(10wt％在碳粉上，无水(Aldrich 520888)，0.018g)的烧瓶中。使烧瓶进行2次排空循环-氢气反填充，并在1atm H2下于50℃下搅拌混合物约7h以及在环境温度下搅拌约12h。冷却该混合物，通过Solka-Floc过滤，并利用额外甲醇(15mL)冲洗。使合并的冲洗液在减压下浓缩，将残余物从水(20mL)中冻干以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。如果需要，可通过CombiFlash层析进一步纯化2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2[15.5gRediSepC-18Aq金硅胶柱，溶剂梯度:100％水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]，并冻干，希望得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2的TFA盐。
途径4A
步骤1.
将EDC(0.200g,1.04mmol)加入5(0.91mmol)、HOBt单水合物(0.159g,1.04mmol)、和15(0.87mmol)在THF(9mL)中的溶液中。约16h后，利用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，并利用饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)、盐水(100mL)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、盐水(100mL)冲洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩以得到21。如果需要，可通过快速层析(含1-4％甲醇的DCM)进一步纯化残余物。
步骤2.
将三氟乙酸(5mL)加入21(0.69mmol)在DCM(10mL)中的冷却(0-5℃)悬浮液中，希望提供溶解。约5min后，移走冰浴，并使溶液在环境温度下搅拌约45min。在减压下去除挥发物，并从乙醚(2x50ml)中蒸发固体(22)。如果需要，然后使固体(22)在DCM/2,2,2-三氟乙醇(7:3,200mL)与饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。然后层分离，并利用额外DCM/2,2,2-三氟乙醇(7:3,2x100mL)提取水层。合并有机层，利用盐水(100mL)冲洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤并浓缩得到22。
步骤3.
将HATU(0.128g,0.34mmol)和DIEA(0.107mL,0.61mmol)加入22(0.31mmol)和7(0.34mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。约16h后，利用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，并利用饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)、盐水(100mL)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、盐水(100mL)冲洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以得到23。如果需要，可通过快速层析(含1-2％甲醇的DCM)进一步纯化23。
步骤4.
将甲醇(5mL)和乙酸(0.028ml,0.50mmol)加入包含钯(10重量％在碳粉上，干燥(Aldrich 520888)，0.015g)和23(0.124mmol)的烧瓶中。使烧瓶进行2次排空循环-氢气反填充，并在1atm H2下在50℃下搅拌混合物约4h。然后冷却该混合物，通过Solka-Floc过滤，并利用额外甲醇(50mL)冲洗。使合并的冲洗液在减压下浓缩，将残余物从水(20mL)中冻干以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
实施例5：生成Boc-DMT-OH的威蒂希途径
乙酰化威蒂希试剂(W-2)的制备
在双层玻璃夹套氢化高压釜中，用N-苄氧羰基-二甲基甘氨酸磷酸甲酯(682克，2.06摩尔)的在THF(2.1千克)中的溶液处理7.5g钯/碳10％(干的)。加入252克乙酸酐(2.47摩尔)。氢化过程中，在22℃的地幔温度下并在剧烈搅拌下，将混合物暴露于3巴的H2气氛中，使将内部温度达到22-25℃。21小时后，通过过滤(2GF6玻璃纤维过滤器)除去催化剂，并用280克THF冲洗。通过用2.7升DIPE共蒸发三次对滤液进行减压浓缩(50℃水浴温度)直到残余体积为1.3升，导致产物发生结晶。加入2.5升DIPE，在50℃下搅拌悬浮液30分钟。将悬浮液冷却至23℃。通过过滤收集产物，用DIPE(0.8升)冲洗二次并真空干燥，得到460克(93％)所需的产物，其为无色固体。薄层色谱法检测产物纯度(TLC)，未观察到副产物。进行NMR和MS检测，预计所显示的峰值数据和离子(分别)与所说明的结构一致。
N-乙酰-α-脱氢-DMT(Ac)-OMe(W-3)的制备：
双层玻璃夹套玻璃容器中加入2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛(262克，1.75摩尔)和CH2Cl2(1.0千克)。MT＝10℃下，加入三乙基胺(229克，2.26摩尔)，随后缓慢加入Ac2O(231.0克，2.263摩尔)，使内部温度(IT)未升至30℃以上。当HPLC显示酚醛全部转化为其醋酸盐时，将得到的溶液在IT＝22℃下搅拌1小时。将DBU(996.0克，6.54摩尔)加入反应混合物中，随后在5小时的过程中缓慢加入N-Ac-Gly(PO(OMe)2)-OMe(W-2；500克)在CH2Cl2(1.0千克)的溶液。在加料结束后，IT＝22℃下连续搅拌另外18小时。将AcOH(392.8克，6.54摩尔)加入反应混合物中，保持IT低于30℃。反应混合物用5％的柠檬酸水溶液冲洗两次(每次2升，L)，随后用水冲洗四次(每次1升)。减压去除有机层中的溶剂，直到体积为约1升。加入EtOAc(1.2升)，再次去除溶剂，直到体积为约1升。EtOAc(6.2升)和溶液用硅胶垫(500克)过滤。硅胶用另外的EtOAc(3.0千克)冲洗，合并的EtOAc冲洗液减压蒸发，直到体积为约2升。在22℃下加入异丙基醚(IPE；2升)，将得到的悬浮液搅拌1.5小时。过滤，用IPE(1.5升)冲洗，MT＝30℃下将沉淀物干燥18小时，得到无色固体产物(274.4克，52％)。在这些条件下没有生成脱乙酰产物，分离脱氢氨基酸W-3，其纯度>98％。进行NMR和MS检测，预计所显示的峰值数据和离子(分别)与所说明的结构一致。
N-乙酰基-L-DMT(Ac)-OMe(W-4)的不对称氢化(W-4)
在双层玻璃夹套氢化高压釜中，N2气氛中，将N-乙酰基-L-DMT(Ac)-OMe(250可，0.82摩尔)溶于THF(2.18千克)中。在另一个容器中，N2气氛中，22℃下将Rh(COD)BF4和(R)-MeBoPhos的THF(0.74千克)溶液搅拌1小时。将得到的溶液转入高压釜中。在2.5巴H2气氛中，IT＝22℃下对反应溶液进行搅拌。30小时后，当反应混合物的HPLC分析结果显示剩余少于0.1％的反应起始原料时，将气氛变为氮气，反应混合物减压蒸发，直到留下约1升的反应混合物。加入EtOAc(1升)，再次减压蒸发溶剂，直到反应釜中剩余体积为约1升。再次加入EtOAc(1.5升)，溶液用中性Alox垫(820克)过滤。用另外的EtOAc(1.3升)冲洗Alox，合并的EtOAc溶液减压蒸发，直到留下体积为1升的反应混合物。IT＝22℃下加入IPE(3.3升)。得到的悬浮液搅拌2小时，过滤，并用IPE(1.6升)冲洗沉淀物。MT＝30℃下减压干燥沉淀物18小时，得到无色固体产物(212.1克，84％未校准)。从乙酸乙酯/IPE中析出产物，并进行分离，产物的得率为约84％，HPLC纯度>99.0％。进行NMR和MS检测，预计所显示的峰值数据和离子(分别)与所说明的结构一致。
叔丁氧羰基化(bocylation)，得到Boc-DMT-OH(W-5)
双层玻璃夹套玻璃釜中加入N-Ac-L-DMT(Ac)-OMe(W-4；158.08克，0.514摩尔)，随后加入DMAP(11.94克，97.7摩尔)和THF(925克)。得到的溶液冷却至IT＝5℃。加入Boc2O(287.4克，1.32摩尔)在THF(337克)中的溶液，加入的速度使IT不超过10℃。22℃下将得到的溶液搅拌16小时。缓慢加入5M NaOH水溶液(660毫升)，加入的速度使IT保持低于22℃。将双相乳液搅拌另外7小时。接着分离含产物的水性层，并用6N HCl水溶液(0.5升)处理。加入EtOAc(0.7升)，随后加入20％NaHSO4水溶液(1.3升)，使得到的水溶液的pH值为2-3。提取后，从水性层分离出有机层，并用H2O(0.4升)冲洗四次。减压浓缩有机层，直到体积为约0.35升。加入己烷(0.7升)，22°下将得到的悬浮液搅拌1.5小时。过滤，沉淀物用IPE(3x0.1升)冲洗，MT＝30℃下减压干燥得到的产物18小时，得到灰白色固体产物(117.04克，74％)。进行NMR和MS检测，预计所显示的峰值数据和离子(分别)与所说明的结构一致。
在不与本说明书的明确教导发生矛盾的前体下，本文所提到或引用的所有专利、专利申请、临时申请和公开文本，包括所有图和表，都通过引用整体结合于此。
等效性
本发明技术不限于本申请中所描述的具体实施方式，这些具体实施方式旨在单独举例阐述本发明技术的各个方面。可以在不超出本发明技术的原理和范围前提下对本发明技术的作出许多改进和变型，这对本领域技术人员是显而易见的。通过上面的描述，除了本文所列举的，属于本发明技术保护范围内的功能上等效的方法和仪器对于本领域技术人员而言是显而易见的。这些改进和变型旨在落入所附权利要求的保护范围。本发明技术仅由所附权利要求的术语，连同与这些权利要求有权要求的等同物的全部范围来限定。应该理解的是，本发明技术不限于具体的方法、试剂、化合物组合物或生物系统，当然它们是可以变化的。还应该理解的是，本文所使用的术语只是为了描述具体的实施方式，并不是用来进行限制。
此外，虽然本公开的特征或方面以马库式组进行描述，但本领域技术人员将会认识到本公开还以任何单个个体或马库式组的个体的亚组进行描述。
如本领域技术人员将会理解的，对于任何及所有目的而言，特别是就提供书面说明书而言，本文所公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其组合。任何所列的范围都可以很容易地被认为是充分地描述并使同一范围被至少分成二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等等。作为非限制性例子，本文所公开的每个范围都可以很容易地拆分为下三分之一、中三分之一和上三分之一等等。如本领域技术人员将会理解的，所有用语，例如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等等都包括所提及的数值并且指的是可以接着被拆分为如上所述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将会理解的，范围包括每个独立的个体。因此，例如，具有1-3个单元的基团指的是具有1、2或3个单元的基团。同样，具有1-5个单元的基团指的是具有1、2、3、4或5个单元的基团，以此类推。
其他实施方式在以下权利要求中进行阐述。