近来已描述有时在本文中称为ZLC，并且具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌-赖氨酸络合物。参见例如2012年12月19日提交的国际专利申请号PCT/US2012/70489和PCT/US2012/70498。ZLC具有不寻常的性质，即在增加稀释度的条件下，并非当溶液变得更稀时进入溶液中或保持在溶液中(如同离子络合物将通常所具有的情况)，ZLC络合物水解以提供相对不溶性氧化锌沉淀。ZLC适用于止汗产品中，因为在出汗条件下，它会沉淀，从而可堵塞毛孔并阻断汗液释放。在蛋白质存在下，ZLC将絮凝并堵塞汗腺。氧化锌沉淀也可抑制产味细菌，从而使得ZLC适用作去味剂。ZLC也适用于例如洗手皂液或沐浴露的皮肤护理产品中，从而提供在稀释和使用后氧化锌控制沉积在皮肤上，此具有抗细菌作用，并且也可有助于保护免于阳光损伤。最后，可将ZLC并入口腔护理制剂中，所述制剂在使用和稀释后提供有效抑制和治疗牙本质过敏、龋齿以及牙釉质腐蚀和脱矿质的氧化锌沉淀。
先前ZLC合成涉及在接近中性条件下将固体ZnO添加至赖氨酸·HCl于水中的溶液中；搅拌12小时；离心以移除未反应固体，以及通过将溶液倾入乙醇中来使ZLC沉淀。这个程序具有若干缺点，包括反应时间长久以及需要额外步骤来移除未反应不溶性试剂，此导致最终反应混合物中存在过量氨基酸，从而妨碍产物纯度，转而需要用乙醇进一步分离，并且因此限制在大制造规模上的可行性。因此，可见存在对用于产生ZLC的改进方法的需要。
简要概述
本公开提供用于产生ZLC的合成方法。在一些实施方案中，本公开提供一种合成方法，其包括在水溶液中组合氯化锌(ZnCl2)与赖氨酸以形成络合物，以及分离所述络合物。
优选地，ZnCl2与赖氨酸的摩尔比是1∶1至1∶3，例如1∶2。尽管氯化锌与赖氨酸的在1∶2的范围内的摩尔比对于形成作为纯净或接近纯净ZLC的物质是优选的，但在一些实施方案中，可能合乎需要的是具有过量锌，以使最终产物是ZLC和其它锌物质的混合物。因此，在一些实施方案中，氯化锌与赖氨酸的摩尔比是2∶1至1∶2。在一些实施方案中，氯化锌是以足以形成ZLC的摩尔量可用，并且也提供额外可溶性较小的锌物质(例如氧化锌)作为配制中的额外锌储库。
从ZnCl2和赖氨酸形成ZLC络合物比先前合成程序更快且更高效。
详细描述
以下对优选实施方案的描述在性质上仅是示例性的，并且决不意图限制本公开、它的应用或用途。
因此，在第一实施方案中，本公开提供一种合成方法(方法1)，其包括在水溶液中组合氯化锌与赖氨酸的步骤，例如，
1.1.方法1，其中所述方法进一步包括分离络合物。
1.2.任何前述方法，其中通过使络合物从乙醇水溶液沉淀来分离络合物。
1.3.任何前述方法，其中氯化锌与赖氨酸的摩尔比是1∶1至1∶3。
1.4.任何前述方法，其中氯化锌与赖氨酸的摩尔比是1∶2。
1.5.任何前述方法，其中通过以下步骤来进行组合氯化锌与赖氨酸：a)制备包含赖氨酸的水溶液；以及b)将氯化锌添加至所述溶液中；以形成反应混合物。
1.6.任何前述方法，其进一步包括等待足以使式[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌-赖氨酸络合物形成的时间段。
1.7.任何前述方法，其进一步包括从反应混合物分离式[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌-赖氨酸络合物的步骤。
1.8.方法1.7，其中分离包括从乙醇水溶液结晶。
1.9.方法1.7，其中分离包括从乙醇水溶液沉淀。
1.10.任何前述方法，其中反应混合物中的固体％是10％-60％。
1.11.任何前述方法，其中方法在环境温度下进行。
1.12.任何前述方法，其中方法在5至6的pH下进行。
在另一实施方案中，本公开提供一种通过方法1-1.11中的任一种来形成的锌-赖氨酸络合物(络合物2)。举例来说，本公开提供：
2.1.络合物2，其呈结晶形式。
2.2.络合物2，其呈水合物形式。
2.3.络合物2，其呈具有式[Zn(赖氨酸)2Cl]Cl·H2O的水合物形式。
2.4.络合物2，其具有以下结构：其中Zn阳离子通过两个赖氨酸配体与两个来自两个赖氨酸配体的αNH2基团的氮原子和两个来自两个赖氨酸配体的羧基的氧原子在赤道平面中配位，具有其中顶端位置由氯原子占据的扭曲四方锥几何形状，以形成氯阴离子与其组合以形成离子盐的正阳离子部分。
2.5.络合物2，其具有基本上对应于图1中描绘的结构的单晶体X射线衍射结构。
2.6.络合物2，其具有基本上对应于图3中描绘的结构的粉末X射线衍射结构。
本公开进一步提供用于向皮肤施用的个人护理组合物(组合物1)，其包含络合物2及以下等等中的任一种与美容学上可接受的载体组合。
本公开进一步提供减少出汗的方法，其包括向皮肤施用止汗有效量的络合物2及以下等等中的任一种；减少体味的方法，其包括向皮肤施用去味有效量的络合物2及以下等等中的任一种；和杀灭细菌的方法，其包括使细菌与抗细菌有效量的络合物2及以下等等中的任一种接触。
本公开进一步提供(i)络合物2及以下等等中的任一种用以杀灭细菌，减少出汗和/或减少体味的用途；(ii)络合物2及以下等等中的任一种制造用以杀灭细菌，减少出汗和/或减少体味的组合物的用途；和(iii)用于杀灭细菌，减少出汗和/或减少体味的络合物2及以下等等中的任一种。
本公开进一步提供一种例如牙膏或漱口液的包含例如络合物2-2.6中的任一种的口腔护理组合物(组合物2)，其在使用和稀释后提供有效抑制和/或治疗选自牙本质过敏、龋齿以及牙釉质腐蚀和脱矿质的适应症的氧化锌沉淀。
在另一实施方案中，本公开提供抑制和/或治疗选自牙本质过敏、龋齿以及牙釉质腐蚀和脱矿质的适应症的方法，其包括向牙齿施用组合物2或有效量的络合物2-2.6中的任一种。本公开进一步提供(i)络合物2-2.6中的任一种用于抑制和/或治疗选自牙本质过敏、龋齿以及牙釉质腐蚀和脱矿质的适应症的用途；(ii)络合物2-2.6中的任一种制造用于抑制和/或治疗选自牙本质过敏、龋齿以及牙釉质腐蚀和脱矿质的适应症的组合物的用途。
根据本公开已发现可通过使氯化锌与赖氨酸在水溶液中反应来制备ZLC。相较于其中使ZnO与赖氨酸·HCl反应的先前合成程序，本公开的方法在反应时间和效率改进的情况下提供ZLC。
通常，氯化锌与赖氨酸的摩尔比是1∶1至1∶3；优选约1∶2。
通常，制备赖氨酸的水溶液，并且接着将ZnCl2添加至所述溶液中。在不希望受任何特定理论束缚下，据信使用更可溶的盐ZnCl2进行反应将导致锌离子更快速溶解，由此减少反应时间。
可在多种温度条件下进行反应。通常，最方便的是在环境温度，即约25℃下进行反应。通常使反应进行约12小时。
可通过在乙醇中进行晶体生长，或通过将反应混合物倾入乙醇水溶液中以及收集粉末形式的所得沉淀来实现ZLC络合物的分离。
应了解，尽管ZLC可主要呈络合物形式，但可存在一定程度的与锌化合物(氧化锌或氯化锌)和赖氨酸化合物(赖氨酸或赖氨酸盐酸盐)前体材料的平衡，以致实际上呈络合物形式的物质的比例相较于呈前体形式的比例可视精确配制条件、物质浓度、pH、存在或不存在水、存在或不存在其它带电荷分子等而变化。
可将例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC并入例如棒条剂、滚抹剂、喷雾剂或气雾剂的适合基质中以向腋下施用。在施用之后，ZLC处于见于皮肤上的诸如蛋白质的带电荷分子的存在下，ZLC具有低ζ电势，并且将絮凝，从而形成阻断汗液释放的堵塞。此外，来自汗液的额外水可稀释制剂，从而导致络合物分解，引起氧化锌沉淀，此可如上所述减少汗液和气味。类似地，如果将ZLC提供在洗手皂或沐浴露基质中，那么在洗涤后ZLC的稀释导致氧化锌稀薄沉积在皮肤上，从而提供抗细菌作用。
如本文所用，术语止汗剂可指可在毛孔中形成堵塞以减少出汗的任何物质，或止汗剂是指由食品与药物管理局根据联邦法规21章第350款(21CFR part 350)分类为止汗剂的那些物质。止汗剂也可为去味剂，特别是在本公开的情况下，因为锌具有抗细菌性质，并且可减少皮肤上的产味细菌。
组合物可包括ZLC(例如络合物2及以下等等中的任一种)和/或其前体(例如氧化锌、氯化锌、赖氨酸和赖氨酸盐酸盐)。在一个实施方案中，通过在酸性水溶液中混合前体来在室温下制备ZLC。原位形成提供配制简易性。前体可以使用，而非首先必须形成ZLC。在另一实施方案中，允许从前体形成例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC的水来自在施用之后与组合物接触的汗液。
在某些实施方案中，以组合物的重量计，例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC在例如组合物1的本公开组合物中的量是0.05至10％。在某些实施方案中，例如氧化锌和赖氨酸盐酸盐的前体以一定量存在，所述量使得当组合成例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC时，以组合物的重量计，例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC将以0.05至10％的量存在。在这些实施方案中的任一种中，例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC的量可出于所需目的，诸如作为抗细菌剂或作为止汗剂而变化。在其它实施方案中，以组合物的重量计，例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC的量是至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％或至少4％高至10％。在其它实施方案中，以组合物的重量计，例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC的量小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5至0.05％。在其它实施方案中，以组合物的重量计，量是0.05至5％、0.05至4％、0.05至3％、0.05至2％、0.1至5％、0.1至4％、0.1至3％、0.1至2％、0.5至5％、0.5至4％、0.5至3％、或0.5至2％。
在一些实施方案中，以组合物的重量计，锌在组合物中的总量是0.05至8％。在其它实施方案中，以组合物的重量计，锌的总量是至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、或至少1％高至8％。在其它实施方案中，以组合物的重量计，锌在组合物中的总量小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、或小于1至0.05％。
在某些实施方案中，组合物是无水的。就无水来说，存在小于5重量％的水，任选小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％、小于0.5重量％、小于0.1重量％低至0重量％水。
当以无水组合物形式提供时，例如氧化锌和赖氨酸盐酸盐的前体将不显著反应以形成ZLC，例如络合物2及以下等等中的任一种。当与可呈汗液形式的足量水接触时，前体将接着反应以形成ZLC，例如络合物2及以下等等中的任一种。当引入汗腺管中时，例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC将在蛋白质的情况下絮凝和/或在水和/或汗液的情况下水解以形成沉淀来阻断所述汗腺管。
在某些实施方案中，例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC可具有近似+10至+60，例如介于+20与+50之间的ζ电势。如下所述测量ζ电势。ζ电势指示分散液中邻近的类似地带电荷的粒子之间的排斥程度。对于足够小以致受范德华力(van der Waals force)影响的分子和粒子，高ζ电势将倾向于赋予稳定性，即粒子将倾向于彼此排斥，并且溶液或分散液将抵抗聚集。当ζ电势较低时，吸引超过排斥，并且分散液将破坏并絮凝。此处，合乎需要的是具有在制剂中足够高以致阻碍聚集，但足够低以致允许絮凝和阻断毛孔的ζ电势。如以下实施例中所示，例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC具有类似于氯化羟铝止汗剂的ζ电势。在具有类似ζ电势的情况下，例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC在引入毛孔中并变得水合时将类似地表现并絮凝。相比之下，氯化锌具有约0的ζ电势，其比当前止汗盐和当前公开物低得多。
在某些实施方案中，例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC可具有大于8000，任选大于9000，大于10,000，或大于12,000μS/cm的电导率。
组合物可为任何类型的组合物。在某些实施方案中，组合物是用于向皮肤施用的其中期望包括抗细菌剂的任何组合物。所述组合物的实例包括但不限于个人护理组合物、止汗剂、去味剂、沐浴露、洗浴凝胶、块皂、洗发精、护发素和化妆品。
载体表示组合物中除例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC或氧化锌和氨基酸氢卤化物以外的所有其它物质。载体的量于是为通过添加至例如络合物1及以下等等中的任一种的ZLC或氧化锌和氨基酸氢卤化物的重量中来达到100％的量。
对于止汗/去味组合物，载体可为用于止汗剂/去味剂的任何载体。载体可呈棒条剂、凝胶剂、滚抹剂或气雾剂的形式。对于棒条制剂，载体可包括油和/或硅酮以及胶凝剂。制剂的一实例可见于以引用的方式并入本文的US2011/0076309A1中。
可包括在本公开的组合物的止汗和/或去味制剂中的任选成分包括溶剂；水溶性醇，诸如C2-8醇，包括乙醇；二醇，包括丙二醇、二丙二醇、三丙二醇及其混合物；甘油酯，包括甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；中链至长链有机酸、醇和酯；表面活性剂，包括乳化剂和分散剂；氨基酸，包括甘氨酸；结构剂，包括增稠剂和胶凝剂，例如聚合物、硅酸盐和二氧化硅；润肤剂；芳香剂；和着色剂，包括染料和颜料。必要时，可包括除例如络合物2及以下等等中的任一种的ZLC外的止汗剂和/或去味剂，例如诸如硫沉淀剂的去味剂，例如葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌等。
可将止汗组合物配制成适于向皮肤施用的局部止汗和/或去味制剂，作为例证是棒条剂、凝胶剂、乳膏剂、滚抹剂、软质固体、粉末、液体、乳液、混悬液、分散液或喷雾剂。组合物可包括单相或可为多相系统，例如包含极性相和油相，任选呈稳定乳液形式的系统。组合物可为液体、半固体或固体。止汗和/或去味制剂可提供在任何适合容器中，所述容器诸如气雾剂罐、管或具有多孔盖的容器、滚抹容器、瓶、具有开口端的容器等。
组合物可用于用以通过向皮肤施用组合物来减少出汗的方法中。在某些实施方案中，施用是向腋窝进行。此外，组合物可用于通过使细菌与组合物接触来杀灭细菌。举例来说，在一个实施方案中，氨基酸或氨基酸氢卤化物与氧化锌的组合使锌离子的可用性增加，所述锌离子可接着杀灭细菌和减少出汗。
因此，本公开提供(i)一种用于控制出汗的方法，其包括向皮肤施用止汗有效量的本文包括或明确描述的任何实施方案的制剂，例如组合物1及以下等等中的任一种；和(ii)一种用于控制由出汗所致的气味的方法，其包括向皮肤施用去味有效量的本文包括或明确描述的任何实施方案的制剂，例如组合物1及以下等等中的任一种。
在另一实施方案中，本公开提供包含有效量的本公开的ZLC，例如络合物2及以下等等中的任一种的口腔护理制剂，例如组合物2，例如牙膏、凝胶剂、嗽口水、粉末、乳膏剂、条带剂或胶状物。
如果活性物是以嗽口水形式递送，那么需要受益的人士用储备溶液嗽洗，并且储备溶液被唾液天然稀释将引发锌的沉淀。或者，所述人士可将储备溶液与适量水性稀释剂混合(诸如对于锌-赖氨酸样品，约1份储备溶液和8份水)，并且用混合物嗽洗。
在另一实施方案中，制备混合物并立刻转移至保持托盘，诸如用于容纳增白凝胶的那些中，并且所述人士可持续有效时期佩戴所述托盘。与混合物接触的牙齿将被治疗。对于与保持托盘一起使用，混合物可呈低粘度液体或凝胶形式。
在另一实施方案中，以凝胶制剂形式向牙齿施用储备溶液或储备溶液与水的混合物，例如，其中凝胶可在牙齿上停留一段延长时期以达成有效治疗。
在另一实施方案中，将ZLC活性物提供在牙膏中。在刷牙时，活性物被唾液和水稀释，从而导致沉淀以及形成沉积物和阻塞粒子。
可通过调整储备溶液中络合物的浓度，以及改变储备物与水的比率来调节从制剂沉淀的速率。稀释度较大的制剂导致较快沉淀，并且因此当需要快速治疗时是优选的。
本公开的口腔护理组合物的益处是众多的。通过提供锌离子和可在口腔中释放锌离子的含锌化合物，本公开的口腔护理组合物提供抗微生物、抗齿斑、抗齿龈炎、抗恶臭、抗龋齿和抗牙垢益处。阻塞粒子和表面沉积物是含锌化合物(特别是ZnO)以及可将锌离子释放至口腔中，并且提供如上公认的各种益处的其它锌衍生物。额外益处包括但不限于抗附着、抗牙周炎和抗骨损失以及促进伤口愈合。
第二种益处是通过氧化和水解而在牙齿表面上形成抗腐蚀沉积物的锌离子的抗腐蚀性质。表面沉积物以及阻塞粒子可与酸反应并中和酸，由此保护牙表面免遭酸的腐蚀作用。就此而言，治疗导致的表面沉积/阻塞程度越大，治疗越有效，并且因此锌-精氨酸和锌-赖氨酸是优选的。也应注意当表面沉积物和阻塞粒子中和酸时，有益锌离子和碱性氨基酸赖氨酸被释放，从而提供除抗腐蚀以外的口腔护理益处。
第三种益处是由于阻塞的抗敏感性益处。牙本质小管的阻塞导致敏感性减轻。
第四种益处是与赖氨酸相关的益处。阻塞粒子和表面沉积物不仅含有锌，而且也含有提供多种益处的赖氨酸。举例来说，碱性氨基酸导致牙斑的pH较高，并且可提供抗龋齿益处。
除非另外陈述，否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分比都以重量计基于总组合物或制剂重量是100％。
除非另外明确标识，否则用于本公开的组合物和制剂中的成分优选是美容学上可接受的成分。所谓“美容学上可接受”，其意指适用于用以向人皮肤局部施用的制剂中。美容学上可接受的赋形剂例如是适于以本公开的制剂中涵盖的量和浓度进行外部施用的赋形剂，并且包括例如由美国食品与药物管理局“通常公认为安全的”(GRAS)赋形剂。
如本领域中所常见，如本文提供的组合物和制剂关于它们的成分加以描述和要求保护。如将为本领域技术人员所显而易知，在一些情况下，各成分可彼此反应，以致最终制剂的真实组成可能不完全对应于所列成分。因此，应了解本公开延伸至具有所列成分的组合的产品。
如整篇所用，范围用作用于描述范围内各个和每个值的简写形式。范围内的任何值都可被选作范围的终点。此外，本文引用的所有参考文献都据此以引用的方式整体并入本文。在本公开中的定义和引用的参考文献的定义起冲突的情况下，以本公开为准。
除非另外规定，否则本文和说明书中其它地方表述的所有百分比和量都应被理解为是指按重量计的百分比。给出的量是基于物质的有效重量。
实施例1-锌-赖氨酸络合物ZLC的合成和表征
根据本公开的方法，使氯化锌(ZnCl2)与赖氨酸在水溶液中反应。用于形成根据本公开的ZLC的一般反应如下：
以在室温下搅拌约12小时来制备1∶2摩尔比的ZnCl2：赖氨酸混悬液。使混合物离心。将1ml上清液转移至NMR管中。接着将NMR管放置在填充有乙醇的封闭试管中以进行晶体生长。在一周之后形成许多立方晶体。通过单晶体X射线衍射来测定ZLC晶体的晶体结构。结果显示经验式是C12H32N4O6Cl2Zn，具有464.9g/mol的分子量。这种络合物分子的尺寸是0.4x 0.3x 0.15nm3。
在这种络合物中，Zn阳离子通过两个赖氨酸配体与两个来自NH2基团的N原子和来自羧基的O原子在赤道平面中配位。它显示顶端位置由Cl原子占据的扭曲四方锥几何形状。所述结构产生Cl阴离子与其组合以形成离子盐的正阳离子部分。
纯净ZLC粉末的实验室按比例扩大合成：在室温下在搅拌下将2摩尔赖氨酸溶解于1000ml DI水中。在搅拌下将固体ZnCl2(1摩尔)缓慢添加至赖氨酸溶液中，并且在室温下继续搅拌过夜(约12小时)。在高速下使混悬溶液离心15分钟。将上清液缓慢倾入EtOH中。立刻形成沉淀。获得1g粉末需要约5-8ml EtOH。过滤含粉末的EtOH溶剂，并且获得灰白色粉末。将粉末放置在50℃烘箱中进行干燥，并且获得88％产率的产物。
通过利用ZnO和赖氨酸·HCl试剂的程序以及本公开的前述程序获得的ZLC的粉末X射线衍射(PXRD)光谱显示两种合成程序的产物是相同的。