制备利马前列腺素的关键中间体及其应用的制作方法

文档序号:13145115阅读:来源:国知局
技术特征:
1.式B所示化合物:式中,R1选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基;R2选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基;R4选自乙酰基,氯乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基;和R6选自-CH2OH或-CHO。2.权利要求1所述化合物的制备方法,包括以下步骤:(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物;和(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R3保护基的脱除得到式IX所示化合物,所述方法如以下反应式所示:(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物;式中,R1、R2、和R4如权利要求1所限定;和R3选自苄基或取代的苄基。3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,在步骤(3)中,所述选择性双键还原及R3保护基的脱除利用催化氢化进行,催化氢化的催化剂是5%Pd/C或10%Pd/C,优选10%Pd/C;和/或所述选择性双键还原及R3保护基的脱除的反应温度控制在-40℃~-20℃,优选-30℃;反应压力控制在0.1~1atmH2,优选1atmH2;反应在乙酸乙酯中进行。4.如权利要求2所述的方法,其特征在于,在步骤(4)中,所述氧化利用的氧化剂选自:Dess-Martin试剂、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合,优选Dess-Martin试剂;和/或在所述氧化反应中,式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2–1:1.5,优选1:1.5;反应温度控制在10~30℃,优选20~30℃,最优选25℃。5.如权利要求4所述的方法,其特征在于,在步骤(4)中,所述氧化利用的氧化剂是Dess-Martin试剂;在所述氧化反应中,式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5;反应温度控制在25℃。6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,如以下反应式所示,利用式IX所示化合物制备式X所示化合物:其中,式IX所示化合物用Dess-Martin试剂氧化,式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5;反应温度控制在25℃;制得式X所示化合物。7.权利要求1所述化合物的用途,用于合成利马前列腺素。8.一种合成利马前列腺素的方法,所述方法包括以下步骤:(1)式VI所示化合物与WITTIG试剂反应得到式VII所示化合物;(2)式VII所示化合物经酰基化试剂保护羟基得到式VIII所示化合物;(3)式VIII所示化合物利用催化剂进行选择性双键还原及R3保护基的脱除得到式IX所示化合物;(4)式IX所示化合物经氧化试剂氧化后得到式X所示化合物,式X所示化合物与Wittig试剂反应得到式XI所示化合物;(5)利用式XI所示化合物最终制备得到利马前列腺素;式中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所限定;R5为C1-C4直链或支链烷基。9.如权利要求8所述的方法,其特征在于,在步骤(3)中,所述选择性双键还原及R3保护基的脱除利用催化氢化进行,催化氢化的催化剂是5%Pd/C或10%Pd/C,优选10%Pd/C;和/或所述选择性双键还原及R3保护基的脱除的反应温度控制在-40℃~-20℃,优选-30℃;反应压力控制在0.1~1atmH2,优选1atmH2;反应在乙酸乙酯中进行。10.如权利要求8所述的方法,其特征在于,在步骤(4)中,所述氧化利用的氧化剂选自:Dess-Martin试剂、DMSO-草酰氯、TEMPO-NaOCl、TEMPO-TCCA或TEMPO与其他氧化剂的组合,优选Dess-Martin试剂;和/或所述氧化反应中,式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2–1:1.5,优选1:1.5;反应温度控制在10~30℃,优选20~30℃,最优选25℃。11.如权利要求10所述的方法,其特征在于,在步骤(4)中,所述氧化利用的氧化剂是Dess-Martin试剂;在所述氧化反应中,式IX所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5;反应温度控制在25℃。
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