一种Bcr‑Abl双倍体抑制剂及其制备方法和用途与流程

文档序号:12039946阅读:来源:国知局

技术特征:
1.式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐,其结构式如下所示:式I中,Linker为(Z1)a–(Z2)b–(Z3)c;其中,Z1、Z2、Z3分别独立地选自C(O)(CH2)dNH、CO(CH2)eC(O)、(CH2CH2)fNHC(O)、(CH2CH2)g-C(O)NH、(CH2)hC(O)(OCH2CH2)iNHC(O)(CH2)jC(O)、NH(CH2)k(OCH2CH2)l-O(CH2)mNH、(CH2)nC(O)(OCH2CH2)oNH(C(O)(CH2)pNH)qC(O)-alkyl、C(O)NH(CH2)rNHC(O)-(CH2)sC(O)(NHCH2CH2)tNH(C(O)(CH2)uNH)v-C(O)-alkyl;a~v分别独立地选自1~20中任一数值。2.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:其结构式为:3.制备权利要求2化合物BP的方法,其特征在于:它包括如下操作步骤:a、制备化合物12:b、制备化合物BP:。4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:它包括如下操作步骤:i、制备化合物4:(1)、2-甲基-5-硝基三氟甲苯(化合物1)在四氯化碳中,氮气保护下加入N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈,回流反应24h,得到反应液;对反应液进行分离,得到化合物2;(2)、化合物2、N-Boc-哌嗪、三乙胺在二氯甲烷中,于室温下搅拌反应3h,得到反应液;对反应液进行分离、纯化,得到化合物3;(3)、在水和乙醇的混合溶剂中,加入还原铁粉、氯化铵、化合物3,回流反应1h,得到反应液;对反应液进行分离、纯化,得到化合物4;ii、制备化合物8:(4)、3-碘-4-甲基苯甲酸和氯化亚砜在四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中,于60℃反应1h,得到反应液;反应液除去溶剂,得到化合物6;(5)、化合物4、三乙胺、化合物6在二氯甲烷中,于室温下反应完全后,得到反应液;对反应液进行分离、纯化,得到化合物7;(6)、化合物7在甲醇中,通入HCl气体,反应完全,得到反应液;反应液除去溶剂,得到化合物8;iii、制备化合物11:(7)、3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪在乙腈中,氮气保护下加入双三苯基磷二氯化钯、碘化亚铜、二环己基胺、三甲基硅乙炔,于80℃下反应完全,得到反应液;对反应液进行分离、纯化,得到化合物10;(8)、化合物10与甲醇、饱和氟化钾溶液,于室温下反应完全,得到反应液;对反应液进行分离、纯化,得到化合物11;iv、制备化合物12:(9)、化合物8、化合物11在N,N-二甲基甲酰胺中,氮气保护下加入双三苯基磷二氯化钯、碘化亚铜、二异丙基乙胺,于室温下搅拌反应完全,得到反应液;对反应液进行分离、纯化,得到化合物12;v、制备化合物17:(10)、化合物13、BOC酸酐在二氯甲烷中反应完全,得到反应液;对反应液进行分离、纯化,得到化合物14;(11)、化合物14、三乙胺、戊二酰氯在二氯甲烷中搅拌反应3h,得到反应液;对反应液进行分离、纯化,得到化合物15;(12)、化合物15在HCl/乙酸乙酯中,于室温下搅拌反应3h,得到反应液;反应液除去溶剂,得到化合物16;(13)、化合物16、二异丙基乙胺、3-氯丙酰氯在二氯甲烷中,于室温下搅拌反应3h,得到反应液;反应液除去溶剂,得到化合物17;vi、制备化合物BP:(14)、化合物12、化合物17、三乙胺在四氢呋喃中,回流反应24h,得到反应液;对反应液进行分离、纯化,得到化合物BP。5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:步骤i的(1)中,所述2-甲基-5-硝基三氟甲苯、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为0.15:0.16:0.01;所述2-甲基-5-硝基三氟甲苯与四氯化碳的的摩尔体积比为0.15:200mmol/ml;步骤i的(2)中,所述化合物2、N-Boc-哌嗪、三乙胺的摩尔比为0.146:0.16:0.22;所述化合物2与二氯甲烷的摩尔体积比为14.6:200mmol/ml;步骤i的(3)中,所述还原铁粉、氯化铵、化合物3的摩尔比为0.5:0.3:0.1;所述化合物3与混合溶剂的摩尔体积比为0.1:200mmol/ml;所述混合溶剂中,水和乙醇的体积比为1:1;步骤ii的(4)中,所述3-碘-4-甲基苯甲酸与混合溶剂的摩尔体积比为0.09:101mmol/ml;所述混合溶剂中,四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为100:1;步骤ii的(5)中,所述化合物4、三乙胺、化合物6的摩尔比为0.08:0.12:0.088;所述化合物4与二氯甲烷的摩尔体积比为0.08:250mmol/ml;步骤ii的(6)中,所述化合物7与甲醇的摩尔体积比为0.03:100mmol/ml;步骤iii的(7)中,所述3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪与乙腈的摩尔体积比为0.05:100mmol/ml;所述3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪、双三苯基磷二氯化钯、碘化亚铜、二环己基胺、三甲基硅乙炔的摩尔比为0.05:0.0014:0.0014:0.06:0.6;步骤iii的(8)中,所述化合物10与甲醇的摩尔体积比为0.04:50mol/ml;所述甲醇与饱和氟化钾溶液的体积比为50:20;步骤iv的(9)中,所述化合物8、化合物11、双三苯基磷二氯化钯、碘化亚铜、二异丙基乙胺的摩尔比为17.3:19:1:1:38;所述化合物8与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为17.3:150mmol/ml;步骤v的(10)中,所述化合物13、BOC酸酐的摩尔比为45.5:43.18;所述化合物13与二氯甲烷的摩尔体积比为45.5:600mmol/ml;步骤v的(11)中,所述化合物14、三乙胺、戊二酰氯的摩尔比为8.42:14.85:4.17;所述化合物14与二氯甲烷的摩尔体积比为8.42:120mmol/ml;步骤v的(12)中,所述化合物15与HCl/乙酸乙酯的摩尔体积比为3.8:100mmol/ml;所述的HCl/乙酸乙酯,其浓度为2M;步骤v的(13)中,所述化合物16、二异丙基乙胺、3-氯丙酰氯的摩尔比为0.90:6.15:1.81;所述化合物16与二氯甲烷的摩尔体积比为0.90:50mmol/ml;步骤vi的(14)中,所述化合物12、化合物17、三乙胺的摩尔比为0.2:0.1:0.3;所述化合物12与四氢呋喃的摩尔体积比为0.2:10mmol/ml。6.权利要求1~2任意一项所述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗细胞增殖疾病的药物中的用途。7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于:所述药物是酪氨酸激酶抑制剂。8.根据权利要求6或7所述的用途,其特征在于:所述药物是ABL抑制剂类药物。9.根据权利要求6或7所述的用途,其特征在于:所述药物是BCR-ABL或其突变株抑制剂类药物。10.根据权利要求9所述的用途,其特征在于:所述BCR-ABL突变株为T315I突变株。11.根据权利要求6所述的用途,其特征在于:所述细胞增殖疾病是癌症。12.根据权利要求11所述的用途,其特征在于:所述癌症为慢性粒细胞白血病、肠间质瘤、妇科瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、Ph+ALL。
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