阿法替尼乙醇溶剂化物及其结晶方法与流程

本发明涉及药物化学领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼的溶剂化物及在纯化阿法替尼粗品中的应用。
背景技术：
：阿法替尼(afatinib)，化学名为(2E)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[[4-(N，N-二甲胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-((3S)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉；是酪氨酸激酶抑制剂，其二马来酸盐被批准用于治疗晚期非小细胞癌(NSCLC)等疾病。阿法替尼化学结构如式(I)所示：阿法替尼结构中存在双键，在双键形成过程中易产生顺式异构体，较难除去，高效液相色谱法(HPLC)显示粗品中双键顺式异构体(简称杂质A)约1.5％。美国专利US20050085495，PCT申请WO2012121764和WO2013052157等文献公开了使用乙酸丁酯和甲基环已烷混合溶液结晶纯化得到阿法替尼；按照其方法获得的产品顺式异构体(杂质A)难以降至0.1％以下；另一杂质B也较难降至0.1％以下；结晶纯化收率低，且重现性不好。另外，结晶纯化过程中使用混合溶剂，不易回收再使用。因此，有必要研究阿法替尼的结晶过程，控制总有关物质小于0.5％，单个杂质小于0.1％，获得高品质的阿法替尼。技术实现要素：本发明人通过研究发现，阿法替尼可在乙醇中结晶析出，并能与乙醇形成一分子溶剂化物，该溶剂化物纯度高，可获得单个杂质小于0.1％，总有关物质小于0.5％的阿法替尼乙醇化物，并且阿法替尼乙醇化物具有稳定性好、产物纯度高、收率高、工艺重现性好等优点。本发明提供了一种阿法替尼乙醇溶剂化物以及其在制备高品质阿法替尼中的应用，具体方法如下：阿法替尼粗品与乙醇混合，搅拌下加热至40-90℃溶清，澄清溶液搅拌下降温析晶-20-30℃，抽滤，得阿法替尼。所述阿法替尼粗品与乙醇的质量比为1∶1-1∶30，优选1∶3-1∶10。所述阿法替尼粗品与乙醇混合加热溶清，加热温度40-90℃，优选50-90℃所述阿法替尼粗品与乙醇混合加热澄清液，降温析晶，温度-20-30℃，优选10-30℃。附图说明：图1，实施例1获得的阿法替尼一分子乙醇化物的核磁图谱图2，实施例1所用的阿法替尼粗品的HPLC图谱图3，实施例1获得的阿法替尼一分子乙醇化物的HPLC图谱具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1阿法替尼一分子乙醇化物的制备35g阿法替尼粗品(HPLC纯度97.689％，见图2)，加入210ml乙醇，加热至75℃溶清，降温至30℃析晶，抽滤，滤饼用20ml乙醇洗，烘干，得28g产品。1HNMR图谱(见图1)，HPLC纯度99.744％，单个杂质0.064(见图3)。实施例2阿法替尼一分子乙醇化物的稳定性本实施例考查实施例1所得阿法替尼一分子乙醇化物的稳定性，取样品，置无色开口的扁型称量瓶中，分别在50℃、60℃下放置12h，分别于第1、3、5、12h取样，HPLC测定结果，见表1。表1实施例3阿法替尼一分子乙醇化物的元素分析项目文献值(％)测定值(％)C58.7058.65H5.875.90N13.1613.10实施例4HPLC法对实施例1获得的阿法替尼乙醇溶剂化物进行纯度检测，检测图谱见图3，检测方法如下：检测条件：高效液相色谱仪：岛津LC-2010A色谱柱：ODS-BP(250*4.6mm)，5um检测波长：254nm进样量：5ul流速：1.0ml/min柱温：25℃磷酸盐缓冲液配置：精密称量1.36g磷酸二氢钾溶于1000ml水中，氢氧化钠调pH6.5流动相：甲醇/磷酸盐缓冲液比例为70∶30。当前第1页1 2 3