本发明涉及一种1-氨基2-氟-环丙烷的新的制备方法。
背景技术：
(1R，2S)-氟代环丙胺是西他沙星合成的关键中间体。西他沙星新型喹诺酮类抗菌素，它对于革兰阳性菌与革兰阴性菌都具有很高的抗菌活性，其优良的药学活性主要因其结构的特殊性，(1R，2S)-氟代环丙胺的引入对其抗菌活性的有很大的提高。
鉴于(1R，2S)-氟代环丙胺在西他沙星的合成中非常重要，许多科研机构与公司进行了合成工艺的研究，主要是通过氟胺烯烃衍生物与氟卡宾反应合成，合成路线如下：
方法一：文献[Tetrahedron Letters，1992.33(24)：p.3483-3486]报道了以烯胺衍生物通过simmons-smith反应与二碘氟甲烷二乙基锌反应成环合成了氟代环丙胺。
方法二：文献[Chemistry letters，2004.33(4)：p.464-465]报道了二溴氟甲烷在碱性条件下产生氟卡宾并与烯胺衍生物反应合成了氟代环丙胺。
现有技术存在以下不足之处：
1)合成中大多使用了二碘氟甲烷或二溴氟甲烷产生氟卡宾，其原料价格昂贵且原料生产过程造成极大污染。
2)反应的立体选择性差，产生四个异构体，需要经过两次拆分才能得到目标构型产物，造成很大浪费，生产成本很高。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有合成技术的不足，提供一种全新的方法高效廉价合成氟代环丙胺。
本发明氟代环丙胺的合成包含以下步骤：
(1)将化合物3用还原剂在有机溶剂中还原合成醇4。
(2)将式4在碱性或酸性条件下用保护基R1保护羟基得到产物5。
(3)合成6的四条路线a，b，c，d.
(4)6消除X基团合成9。
(5)9与还原剂或有机金属试剂反应得到10和11。
(6)惰性气体保护，低温下10或11在simmons-smith反应条件下或使用重氮甲烷反应成环，合成三元环产物12或13。
(7)三元环产物还原剂条件下解离C-N键合成三元环产物14或15。
(8)有机溶剂中用有机酸或无机酸解离酰胺键，合成最终产物1。
.步骤(1)～步骤(5)中所述X基团为各种卤素原子(F，Cl，Br，I)，苯氧基及其衍生物，苯硫基及其衍生物，苯砜基及其衍生物，苯胺基及其衍生物，步骤(1)所用的还原剂为下列之一1)NaBH4，2)LiAlH4，3)H210％Pd/C，4)DIBAl-H，5)Bu4NBH4，6)n-Bu3SnH，7)LiBH4，8)KBH4，9)Raney镍/H。优选方案为X为Br，因包含Br的中间体4～8稳定性与反应的操作性都优于其它 选项，优选还原剂为NaBH4。冰水浴中反应瓶中依次加入溶剂，原料3，分批加入还原剂，反应温度为-10℃～100℃，反应5min～48h。
步骤(2)中用保护基R1对4保护合成产物5，R1保护基为下列之一1)苯磺酰氯及其苯环取代基衍生物，2)苯甲酰氯及其苯环取代基衍生物，3)苄基及其苯环上衍生物4)碳数为1～20的酰氯5)碳数为1～20的卤代烃，6)碳数为1～20的醛或酮，7)三甲基氯硅烷。优选方案为R1为苯磺酰氯及其苯环取代基衍生物，因其在步骤(3)方法a中易被酰亚胺取代。产物5合成所用的碱为下列之一1)三乙胺，2)碳酸钠，3)碳酸钾，4)氢氧化钠，5)氢氧化钾，6)甲醇钠，7)乙醇钠8)叔丁醇钠，9)叔丁醇钾10)有机锂、无机锂等其他有机碱和无机碱。
.步骤(3)合成物质6时酰亚胺均采用邻苯二甲酰亚胺及其苯环取代衍生物或羰基衍生物，丁二酰亚胺及其衍生物，戊二酰亚胺及其衍生物，己二酰亚胺及其衍生物，所有上述酰亚胺无机盐及其衍生物。反应溶剂均为有机溶剂为下列之一1)醚，2)醇，3)烃类4)卤代烃类5)脂类6)酮类。其中方法a，c所用碱为无机碱或有机碱。反应温度为0～90℃。PH为0到14之间。方法b合成6中所用的偶氮二羧酸二酯为偶氮二甲酸酯类衍生物，所用的膦试剂三苯基膦，(氰基甲基)三甲基正膦，(氰基甲基)三丁基正膦。合成中温度为-20℃～70℃.反应时间为1h～36h。方法d采用邻苯二甲酸及其衍生物，丁二酸及其衍生物，戊二酸及其衍生物，己二酸及其衍生物。方法a，c是碱性条件下用酰亚胺取代保护基所在的C-O键。方法b是用光延反应直接将酰亚胺与醇4反应，方法d是以原料8为起点直接在末端生成酰亚胺，原料8亦可用碳数为1～8的卤代烷，醇，醛，酮，酰氯保护。从制备6的难易程度来看方法b最优，方法a次之，方法d再次之，方法c最次。
步骤(4)通过消除物质6中X基团合成9时碱为各种有机碱，无机碱。反应温度为0℃～70°。溶剂为有机溶剂。消除反应得到的(Z)-9与(E)-9比例达到了9∶1。
步骤(5)由9通过还原或与金属试剂加成反应合成产物10和11中所用的还原剂为如下之一1)NaBH4，2)LiAlH4，3)H210％Pd/C，4)DIBAl-H，5)Bu4NBH4，6)n-Bu3SnH，7)LiBH4，8)KBH4，9)Raney镍/H。有机金属试剂为有机锌试剂，有机铜试剂及元素周期表第一副族，第二副族，第八族有机金属试剂，无水无氧条件下反应。所用溶剂为各种有机溶剂。温度为-20℃～40℃.反应时间为0.5h～10h。羰基可以被还原或加成一个或两个，其中单羰基被还原或加成时反应较优。
步骤(6)用simmons-smith反应进行成环时条件如下惰性气体为如下之一1)N2，2)Ar。有机金属试剂为有机锌试剂，有机铜试剂及元素周期表第一副族，第二副族，第八族有机金属试剂。优选为：1)二乙基锌，2)锌铜齐。二卤甲烷为二碘甲烷，二溴甲烷，二氯甲烷。优选为二碘甲烷。反应当量是反应底物：金属试剂：二卤甲烷为1∶1∶1～1∶10∶10.反应温度为-20℃～70℃。反应时间为2h～20h。使用重氮甲烷要求在严格无水，且有惰性气体保护条件下，反应温度为-78℃～80℃。所用溶剂均为有机溶剂。因重氮甲烷的爆炸性与剧毒性在工业生产上的困难，因此优选方法是通过simmons-smith反应成环。
步骤(7)中合成产物14或15时所用还原剂为如下之一1)NaBH4，2)LiAlH4，3)H210％Pd/C，4)DIBAl-H，5)Bu4NBH4，6)n-Bu3SnH，7)LiBH4，8)KBH4，9)Raney镍/H。溶剂为如下之一1)碳原子数为1～8的醇与水的混合溶液2)卤代烃3)醚.反应温度为0℃～60℃。优选条件为NaBH4，因其反应与后处理都比较简单，产率较高。
步骤(8)解离酰胺14和15合成最终产物1中所使用的有机酸为如下之一1)对甲基苯磺酸，2)对硝基苯磺酸，3)苯磺酸，4)乙酸，5)三氟乙酸，6)丙酸。无机酸为如下之一，1)盐酸，2)硫酸，3)硝酸。使用溶剂为如下之一1)醚，2)水，3)卤代烃，4)醇。反应温度为0℃～40℃.优选条件为对甲基苯磺酸与盐酸，因其与氟代环丙胺形成的盐结晶性较好。
本发明用完全自主创新的路线合成了顺式氟代环丙胺及其衍生物，该发明无论在国内外文献还是发明专利中都未见报道，究其原因在于a：氟胺烯烃合成存在很大难度，b：氟烯烃因其烯烃特殊性很难用simmons-smith反应成环。本发明人巧妙的用四种方法合成了氟胺烯烃前体，并且通过控制条件使得顺反烯烃(Z)-9与(E)-9比例达到了9∶1.为解决氟烯烃很难用simmons-smith反应成环，本发明人创造性的将9中酰亚胺的羰基进行还原，使得烯烃10与11的活性达到了成环的要求。
本发明优点在于a：避免了已报道方法中用价格昂贵且原料生产过程造成很大污染的二碘氟甲烷，或二溴氟甲烷。b：采用了含氟酸酯为起始原料在目标产物中引入氟，其价格便宜污染很小。c：现存技术成环后有四个异构体，需要拆分两次才能得到目标构型(1R，2S)-氟代环丙胺。本发明中消除反应中顺式烯烃达到了90％以上，成环得到顺式产物只有两个对映异构体只需拆分一次就能得到(1R，2S)-氟代环丙胺，无论从原料的经济性，还是异构体拆分难度上面都有特别大的优势。因此这种方法具有很大的工业生产前景。
式1是发明氟代环丙胺制备方法之一的反应流程。式2是制备烯烃2的另一种方法。
式1
式2
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行进一步说明，但并非用于限定本发明。反应流程式见式1、式2，化合物编号与式1、式2一致。
实施例1 N-(2-氟-2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺20的制备
步骤1：氟溴乙醇16的制备
冰水浴中向反应瓶中依次加入氟溴乙酸甲酯(1.53g，10mmol)，甲醇(20ml)将硼氢化钠(756.8mg，20mmol)分批10min加入到反应瓶中于此温度反应1h，室温下反应2h。加入10ml冰水萃灭反应，用盐酸将PH调至中性，旋蒸 除去溶剂得无色透明液体(1.1g，88.01％).
步骤2：N-(2-氟-2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺20的制备
氮气保护，冰水浴中向反应瓶中依次加入四氢呋喃(30ml)，邻苯二甲酰亚胺(1.54g，10.49mmol)，三苯基膦(2.75g，10.49mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯(2.12g，10.49mmol)，滴加氟溴乙醇16(1.5g，10.49mmol)，10min加完，室温下反应2h。用20ml水萃灭反应，旋蒸除去大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取(10ml*3)合并有机相用硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，柱色谱分离得目标产物1.98g产率69.3％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(dd，J＝5.5，3.0Hz，2H)，7.79(dd，J＝5.5，3.0Hz，2H)，6.68(ddd，J＝50.9，7.7，3.9Hz，1H)，4.33(m，2H).
实施例2 N-(2-氟-2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺20的制备
步骤一：对硝基苯磺酸氟溴乙醇酯18的制备
向反应瓶中依次加入二氯甲烷(30ml)，氟溴乙醇16(0.78g，6.05mmol)，三乙胺(1.86g，18.15mmol)，滴加对硝基苯磺酰氯(1.35g，6.05mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温过夜反应，稀盐酸调节PH至中性，用二氯甲烷萃取(5ml*3)，硫酸镁干燥，柱色谱分离得目标产物1.1g产率85.6％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝8.7Hz，2H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.49(m，1H)，4.50(m，2H).
步骤二：N-(2-氟-2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺20的制备
室温下向反应瓶加入DMF(20ml)，对硝基苯磺酸氟溴乙醇酯18(1.0g，3.05mmol)，邻苯二甲酰亚胺(448mg，3.05mmol)，氢氧化钠(243.8mg，6.10mmol)，加热至60度反应10h，用氯化铵水溶液萃灭反应，乙酸乙酯萃取(10ml*5)硫酸镁干燥，柱色谱分离得目标产物350mg产率42.3％。
实施例3 化合物22的制备
步骤1 (Z)-N-(2-氟-乙烯基)-邻苯二甲酰亚胺21的制备
向反应瓶中依次加入二氯甲烷(20ml)，N-(2-氟-2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺20(0.70g，2.57mmol)，t-BuONa(741mg，7.72mmol)加热至回流反应2h。旋蒸除去四氢呋喃，柱色谱分离得到目标产物40.38g产率77.26％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(dd，J＝81.1，10.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝5.4，3.2Hz，2H)，7.76(dd，J＝5.5，3.1Hz，2H)，6.96(dd，J＝15.0，10.7Hz，1H).
(E)-N-(2-氟-乙烯基)-邻苯二甲酰亚胺1H NMR(300MHz，CDCl3)
δ7.72-7.92(m，4H)，6.72(dd，J＝76.1，3.8Hz，1H)，5.88(dd，J＝32.6，3.8Hz1H).
因H1-NMR中顺反氟烯烃中JH-F差别很大且非常有特征因此可用来判断烯烃顺反。
步骤2 还原21制备2
冰水浴中反应瓶中依次加入(Z)-N-(2-氟-乙烯基)-邻苯二甲酰亚胺21(0.50g，2.62mmol)，THF(30ml)，分批加入硼氢化钠(25mg，0.655mmol)，于此温度反应30min后升至室温反应20h，加水萃灭反应，乙酸乙酯萃取(10ml*5)，硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，柱色谱分离得到目标产物0.48g产率95％。
实施例4 化合物2的制备
步骤1.化合物24的制备
冰水浴中反应瓶中依次加入N-(2-氟-2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺20(0.30g，1.10mmol)，THF(20ml)，分批加入硼氢化钠(10.43mg，0.275mmol)，于此温度反应30min后升至室温反应10h，用饱和氯化铵溶液(20ml)萃灭反 应，乙酸乙酯萃取(10ml*5)，硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，柱色谱分离得到目标产物0.28g产率92.6％。
步骤2.化合物2的制备
向反应瓶中依次加入二氯甲烷(20ml)，24(0.50g，1.82mmol)，叔丁醇钾(204.7mg，1.82mmol)，加热至回流反应2h。加入20ml水萃灭反应，旋蒸除去大部分溶剂，硫酸镁干燥，柱色谱分离得到目标产物22 0.32g产率90.81％。
实施例5 氟代环丙胺对甲基苯磺酸盐1的制备
步骤一：化合物22的制备
N2保护，冰水浴中向反应瓶中依次加入二氯甲烷(50ml)二乙基锌(767.2mg，6.21mmol)滴加二碘甲烷(3.33g，12.42mmol)，10min滴加完毕，于此温度反应30min后滴加2(1.0g，5.18mmol).反应5h后，加入氯化铵饱和溶液(50ml)萃灭反应，用二氯甲烷萃取(15*3)柱色谱分离得到目标产物0.88g，产率82.04％。
步骤二：化合物23的制备
冰水浴中，异丙醇与水的混合溶液(20ml)中加入22(500mg，2.41mmol)，硼氢化钠(273.88mg，7.24mmol)，于此温度反应4h，用饱和氯化胺(20ml)萃灭反应。乙酸乙酯萃取(10ml*3).得到纯的目标产物430mg产率85.17％
步骤三：氟代环丙胺对甲基苯磺酸盐1的制备
乙醚(20ml)中依次加入23(430mg，2.06mmol)，对甲基苯磺酸(707.85mg，4.12mmol)。室温下反应1h，过滤沉淀，用乙醚洗涤(5ml*6)，得到氟代环丙胺对甲基苯磺酸盐450mg产率88.8％。