本发明涉及一种SGLT-2抑制剂中间体的制备方法。该方法利用硼氢化钠(NaBH4)和三甲基氯硅烷(TMSCl)复合还原剂，将羰基还原为亚甲基。
背景技术：
糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水、电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。糖尿病的治疗可以通过饮食和运动实现，当这些方法不能控制病情时，则需要药物治疗。目前，在临床上使用的抗糖尿病药物有双胍类(如苯乙双胍、二甲双胍)、磺脲类(如格列齐特、格列美脲)、胰岛素增敏剂(也成为噻唑烷二酮类，如吡格列酮、恩格列酮)、Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、伏格列波糖)等。研究报道表明，这些抗糖尿病剂具有各种副作用，如双胍类易导致乳酸中毒；磺酰脲类易导致明显的血糖过低；胰岛素增敏剂易导致水肿及心脏衰竭；而Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂则会导致腹部胀气及腹泻等。
2-型钠葡萄糖转运子(Sodium Glucose Co-transporter-2, SGLT-2)是一类新的治疗糖尿病的靶点，它的选择性抑制有望通过增加葡萄糖在尿中的排泄，从而降低糖尿病人的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。现有研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖(不影响正常的血糖吸收过程)。此外，通过观察长期给予SGLT-2抑制剂的糖尿病动物，发现明显改善其胰岛素分泌应答和胰岛素敏感性，而不会造成任何对动物肾脏不良影响或是血浆电解质浓度不平衡。可有效防止或延迟糖尿病肾变及神经性病变等糖尿病并发症的发展。因此以2-型钠葡萄糖转运子2(SGLT-2)为靶点成为各大公司和科研院所研发的热点并取得了巨大成就。其中由施贵宝公司研发的Dapagliflozin已经于2012年4月在欧盟上市。由强生公司研发的药物Canagliflozin已经于2013年3月由美国FDA批准上市。由Lexicon研发的Sotagliflozin和由Novartis 研发的Luseogliflozin在临床研究中也取得积极进展。
这些SGLT-2抑制剂中芳香侧链羰基还原为亚甲基的反应，主要是使用三乙基硅烷(Et3SiH)和三氟化硼乙醚络合物将羰基还原为亚甲基。三乙基硅烷原子经济性差，价格昂贵，产品没有成本优势。还有一些文献报道了类似的方法，如Tetrahedron Letters, 39(39), 7059-7062; 1998、WO2011039338中报道了用NaBH3CN/TMSCl体系将芳香侧链羰基还原为亚甲基的方法。但是文献使用的氰基硼氢化钠，价格贵并且容易产生氰化氢，有剧毒，对环境影响很大。本发明旨在利用成本低廉的硼氢化钠(NaBH4)和三甲基氯硅烷(TMSCl)为复合还原剂，有利于降低成本，提高产品的市场竞争力。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种新的SGLT-2抑制剂中间体的制备方法，该方法采用硼氢化钠(NaBH4)和三甲基氯硅烷(TMSCl)复合还原剂，在三氟化硼乙醚络合物的存在下，将羰基还原为亚甲基。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明公开了一种制备SGLT-2抑制剂中间体(式I)的方法，其特征在于，由式II化合物经NaBH4/TMSCl复合体系还原得到式I化合物：
其中，X为卤素。
上述技术方案的优选方案中，反应是在三氟化硼乙醚络合体系存在的条件下进行的，
TMSCl与NaBH4的摩尔量之比优选为1～4:1，反应温度优选为0℃-50℃。
式II化合物是通过式IV化合物制备的，
其中，X为卤素，
式IV化合物与草酰氯反应制备得到化合物III，再与三氯化铝和苯乙醚反应得到化合物II，反应温度为-10℃-50℃。
上述技术方案中，X优选为Br、Cl或I。
本发明的有益效果在于：式I化合物合成中，羰基的还原避免使用了价格昂贵的三乙基硅烷和NaBH3CN，有利于降低成本，且环境相对友好，副反应少，利于规模化生产，提高产品的市场竞争力。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1 2-氯-5-溴苯甲酰氯的合成
氮气保护下将5g 2-氯-5-溴苯甲酸和30mL二氯甲烷加入100mL反应瓶中，然后加入0.16g N，N-二甲基甲酰胺，10-15℃下慢慢滴加 3.2g草酰氯，滴完后保温反应1h，再升温至35-40℃反应2-3hrs，反应结束后减压蒸馏，蒸至无溶剂馏分，再加入30mL二氯甲烷减压蒸馏，待干残留草酰氯，得浅黄色粘稠状物6.9g，即为2-氯-5-溴苯甲酰氯，收率100% 。
实施例2 (5-溴-2-氯苯基)-(4-乙氧基苯基)甲酮的合成
氮气保护下将6.9g 2-氯-5-溴苯甲酰氯溶于30mL二氯甲烷后加入100mL反应瓶中，加入3.4g无水三氯化铝，15-25℃络合反应1h，降温至-5-0℃，将2.7g苯乙醚溶于10mL二氯甲烷后慢慢滴加，控制温度<5℃，滴完后升温至15-20℃反应6hrs后，将反应液慢慢倒入50mL 1mol/L稀盐酸中，控制控制温度<10℃，分层，水相用60mL二氯甲烷分两次萃取，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄棕色固体粗品，用无水乙醇重结晶三次，得2g白色固体，收率28%。
实施例3 4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯的合成
氮气保护下将1g(5-溴-2-氯苯基)-(4-乙氧基苯基)甲酮和10.88g二氯甲烷加入100mL反应瓶中，升温至30-40℃，加入2.88g乙腈、0.22g硼氢化钠，30-40℃搅拌0.5h，滴加0.96g三甲基氯硅烷，滴完后30-40℃保温反应3hrs，降温至0-5℃，慢慢滴加0.63g三氟化硼乙醚，控制温度<10℃，滴完后升温至30-35℃反应4hrs后降温至10-15℃，补加0.22g硼氢化钠、0.63g三氟化硼乙醚，升温至30-35℃反应4hrs，降温至0-5℃，加入20mL二氯甲烷，慢慢滴加20mL 12%碳酸钠溶液，滴完后继续搅拌20mins,分层，水相用40mL二氯甲烷分两次萃取，合并有机相用水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得0.92g微黄色固体，收率96%。
实施例4 2-氯-5-碘苯甲酰氯的合成：
氮气保护下将5g 2-氯-5-碘苯甲酸和30mL二氯甲烷加入100mL反应瓶中，然后加入0.13g N，N-二甲基甲酰胺，10-15℃下慢慢滴加 2.7g草酰氯，滴完后保温反应1h，再升温至35-40℃反应2-3hrs，反应结束后减压蒸馏，蒸至无溶剂馏分，再加入30mL二氯甲烷减压蒸馏，待干残留草酰氯，得浅黄色粘稠状物5.3g，即为2-氯-5-碘苯甲酰氯，收率100%。
实施例5 (5-碘-2-氯苯基)-(4-乙氧基苯基)甲酮的合成
氮气保护下将5.3g 2-氯-5-碘苯甲酰氯溶于30mL二氯甲烷后加入100mL反应瓶中，加入2.8g无水三氯化铝，15-25℃络合反应1h，降温至-5-0℃，将2.23g苯乙醚溶于10mL二氯甲烷后慢慢滴加，控制温度<5℃，滴完后升温至15-20℃反应6hrs后，将反应液慢慢倒入50mL 1mol/L稀盐酸中，控制控制温度<10℃，分层，水相用60mL二氯甲烷分两次萃取，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄棕色固体粗品，用无水乙醇重结晶一次，得4.95g白色固体，收率72%。
实施例6 4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯的合成
氮气保护下将1g（5-碘-2-氯苯基）（4-乙氧基苯基）甲酮和10.88g二氯甲烷加入100mL反应瓶中，升温至30-40℃，加入2.88g乙腈、0.2g硼氢化钠，30-40℃搅拌0.5h，滴加0.84g三甲基氯硅烷，滴完后30-40℃保温反应4hrs，补加0.6g硼氢化钠、2.52g三甲基氯硅烷，保温反应4hrs，降温至0-5℃，慢慢滴加2.2g三氟化硼乙醚，控制温度<10℃，滴完后升温至30-35℃反应4hrs后降温至10-15℃，补加0.6g硼氢化钠、1.65g三氟化硼乙醚，升温至30-35℃反应4hrs，降温至0-5℃，加入20mL二氯甲烷，慢慢滴加20mL 12%碳酸钠溶液，滴完后继续搅拌20mins,分层，水相用40mL二氯甲烷分两次萃取，合并有机相用水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得微黄色油状物粗品，加入3mL甲苯升温至60℃溶解，慢慢滴加12mL甲醇，降温至-10℃左右结晶8hrs，过滤、干燥得0.85g白色固体，收率86%。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。