本发明涉及13种β-咔啉-3-甲酰-Orn(ClCH2NH)-AA-NHCH2C6H5，涉及它们的制备方法，涉及它们对肿瘤细胞生长的抑制作用，因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术：
β-咔啉是重要的天然产物，具有广泛的药理作用，例如抗血栓作用和抗肿瘤作用。发明人曾经公开了一系列具有抗血栓作用和抗肿瘤活性的β-咔啉-3-甲酰-氨基酸、β-咔啉-3-甲酰-氨基酸苄酯、β-咔啉-3-甲酰-寡肽。它们的腹腔给药剂量为8.9-10μmol/kg。发明人对这种水平的活性不满意。于是，发明人开始了低剂量口服目标的实验探索。发明人发现在咔啉的1-位引入水杨酸样取代基，确实可使剂量实质性下降。在下式(左，R为氨基酸苄酯基或多肽基)代表的1-(水杨酸衍生基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸、1-(水杨酸衍生基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯和1-(水杨酸衍生基)-β-咔啉-3-甲酰寡肽中，有些化合物的口服有效剂量为10μmol/kg。可是1-水杨酸甲酯基的甲酯基对胃酸的不稳定性可产生不期望的胃刺激性，1-水杨酸甲酯基的酚羟基对氧化的不稳定性可产生不期望的药物代谢结果。发明人对它们的这些性质不满意。在下式(右)代表的1-(异丙苯基)-β-咔啉-3-甲酰WWWLDV的口服有效剂量也是10μmol/kg。可是，它的1-异丙苯基和3-甲酰WWWLDV肽基使得水溶性非常差。发明人对它的这个性质同样不满意。
于是，发明人又回到1位无取代基的β-咔啉-3-甲酰衍生物的实验摸索，经过3年实验研究，申请人发现用Orn-AA-NHCH2C6H5替代AA-OBzl得到β-咔啉-3-甲酰-Orn-AA-NHCH2-C6H5不仅在0.1μmol/kg剂量下就具有明确的抗肿瘤作用，而且没有胃刺激性、不期望的药物代谢结果和水溶性差等问题。根据这个发现，发明人提出了本发明。
技术实现要素：
本发明的第一个内容是提供β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-AA-NHCH2C6H5(式中 AA选自L-Arg，L-Asn，L-Asp，L-Glu，L-Gly，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Phe，L-Pro，L-Thr，L-Trp，L-Val残基)。
本发明的第二个内容是提供β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-AA-NHCH2C6H5(式中AA选自L-Arg，L-Asn，L-Asp，L-Glu，L-Gly，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Phe，L-Pro，L-Thr，L-Trp，L-Val残基)的合成方法，该方法包括：
(1)L-色氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成(3s)-β-四氢咔啉-3-羧酸；
(2)(3s)-β-四氢咔啉-3-羧酸转化为(3s)-β-四氢咔啉-3-羧酸甲酯；
(3)(3s)-β-四氢咔啉-3-羧酸甲酯用高锰酸钾氧化为β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(4)β-咔啉-3-羧酸甲酯在NaOH溶液(2N)中水解生成β-咔啉-3-羧酸；
(5)β-咔啉-3-羧酸与L-Orn(Boc)-OBzl偶联得到β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-OBzl；
(6)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-OBzl在NaOH溶液(2N)中水解生成β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)；
(7)Boc-AA(式中AA选自L-Arg，L-Asn，L-Asp，L-Glu，L-Gly，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Phe，L-Pro，L-Thr，L-Trp，L-Val残基)与苄胺偶联得到Boc-AA-NHCH2C6H5；
(8)Boc-AA-NHCH2C6H5(式中AA选自L-Arg，L-Asn，L-Asp，L-Glu，L-Gly，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Phe，L-Pro，L-Thr，L-Trp，L-Val残基)在氯化氢-乙酸乙酯溶液(4N)中脱Boc得到AA-NHCH2C6H5；
(9)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)与13种L-AA-NHCH2C6H5残基(式中AA选自L-Arg，L-Asn，L-Asp，L-Glu，L-Gly，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Phe，L-Pro，L-Thr，L-Trp，L-Val残基)偶联得到β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-AA-NHCH2C6H5；
(10)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-AA-NHCH2C6H5(式中AA选自L-Arg，L-Asn，L-Asp，L-Glu，L-Gly，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Phe，L-Pro，L-Thr，L-Trp，L-Val残基)在氯化氢-乙酸乙酯溶液(4N)中脱Boc得到β-咔啉-3-甲酰-Orn-AA-NHCH2C6H5；
(11)β-咔啉-3-甲酰-Orn-AA-NHCH2C6H5(式中AA选自L-Arg，L-Asn，L-Asp，L-Glu，L-Gly，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Phe，L-Pro，L-Thr，L-Trp，L-Val残基)与2-氯乙酰亚氨酸乙酯偶联得到β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-AA-NHCH2C6H5(式中AA选自L-Arg，L-Asn，L-Asp，L-Glu，L-Gly，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Phe，L-Pro，L-Thr，L-Trp，L-Val残基)。
本发明的第三个内容是评价β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-AA-NHCH2C6H5(式中AA 选自L-Arg，L-Asn，L-Asp，L-Glu，L-Gly，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Phe，L-Pro，L-Thr，L-Trp，L-Val残基)对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用。
附图说明
图1.β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-AA-NHCH2C6H5的合成路线.i)HCHO，H2O，H2SO4，65℃；ii)MeOH，SOCl2，0℃；iii)丙酮，KMnO4；iv)NaOH，H2O，0℃；v)H-Orn(Boc)-OBzl，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；vi)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；vii)氯化氢-乙酸乙酯溶液(4N)，0℃；viii)二氯乙酰亚氨酸乙酯，三乙胺，乙腈，THF；7a-9a中AA＝L-Arg(NO2)，7b-9b中AA＝L-Asn，7c-9c中AA＝L-Asp(OBzl)，7d-9d中AA＝L-Glu(OBzl)，7e-9e中AA＝L-Gly，7f-9f中AA＝L-Ile，7g-9g中AA＝L-Leu，7h-9h中AA＝L-Met，7i-9i中AA＝L-Phe，7j-9j中AA＝L-Pro，7k-9k中AA＝L-Thr，71-91中AA＝L-Trp，7m-9m中AA＝L-Val残基)。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备(3s)-β-四氢咔啉-3-羧酸(1)
向200mL水缓慢加入0.1mL浓硫酸，搅拌10分钟，往得到的稀硫酸中加入2.5g(12.2mmol)色氨酸，超声震荡将色氨酸完全溶解。再加往里加40％的甲醛溶液0.3mL，室温反应6h，冰浴下往反应液中缓慢加入浓氨水，调pH至6。反应液变浑浊，过滤，得2.2g(85％)标题化合物，为无色粉末，ESI-MS(m/z)：205[M+H]+。
实施例2制备(3s)-β-四氢咔啉-3-羧酸甲酯(2)
将18mL甲醇和1.2mL二氯亚砜的溶液于冰浴下搅拌30min，之后，往里加750mg(3.2mmol)(3s)-β-四氢咔啉-3-羧酸，逐渐恢复到室温并继续反应24h。TLC(二氯甲烷∶甲醇，20∶1)检测反应原料消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物再加甲醇，减压浓缩至干，该操作重复3次。残留物加入乙醚，减压浓缩得到250mg(35％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e)：231[M+H]+。
实施例3制备β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)
用50mL丙酮将230mg(1mmol)四氢咔啉-3-羧酸甲酯溶解，冰浴下往溶液中缓慢加100mg(1mmol)高锰酸钾，室温反应4h。TLC(二氯甲烷∶甲醇，20∶1)检测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩旋干，滤饼再加丙酮溶解，减压过滤，滤液浓缩至干，该 操作重复3次，合并滤液，得到黄色油状物柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇，40∶1)，得到60mg(20％)标题产物，为微黄色固体，ESI-MS(m/e)：227[M+H]+。
实施例4制备β-咔啉-3-羧酸(4)
将1g(4.7mmol)咔啉-3-羧酸甲酯用甲醇和水溶解，冰浴下往溶液加2N NaOH调pH值为12。室温反应4h后，用盐酸调pH值为7。反应减压回收甲醇，水相用饱和KHSO4调pH值为4，有大量固体析出，过滤，得到222mg(23.4％)标题产物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/e)：213[M+H]+。
实施例5制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-OBzl(5)
将500mg(2.36mmol)咔啉-3-羧酸用10mL DMF溶解，冰浴下依次加入250mg(1.85mmol)HOBt和500mg(2.56mmol)EDC搅拌30分钟。之后，往里加800mg(2.48mmol)Orn(Boc)-OBzl，用NMM调反应液pH值至8。室温反应过12h，TLC(二氯甲烷∶甲醇，15∶1)显示反应完毕后，反应液减压浓缩至干，残留物加60mL乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3溶液洗3次和饱和NaCl溶液洗3次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤、滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)得到270mg(22％)标题化合物，为淡黄色油状物，ESI-MS(m/z)：367[M+H]+。
实施例6制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)(6)
将500mg(0.97mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-OBzl用甲醇和水溶解，冰浴下加4mL NaOH溶液(2N)，反应4小时后TLC(二氯甲烷∶甲醇，10∶1)显示反应完毕，冰浴下向反应液中滴加2N HCl溶液调pH到7，析出大量无色固体。该固体经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，8∶1)，得215mg(52％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：427[M+H]+。
实施例7制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-NHCH2C6H5(10)
将426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)用10mL无水DMF溶解，冰浴下加入200mg(1.3mmol)的HOBt和450mg(2.2mmol)的EDC搅拌30分钟后，之后，往里加入250mg(2.2mmol)的苄胺，用NMM调至pH为8。常温反应6h，TLC(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)显示反应完毕，反应液减压浓缩至干，残留物加60mL乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3溶液洗3次和饱和NaCl溶液洗3次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤、滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，40∶1)得到310mg(60％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：517[M+H]+。
实施例8制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-NHCH2C6H5(11)
将550mg(1.06mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-NHCH2C6H5用5mL无水乙酸乙酯溶解，冰浴下搅拌往里加入15mL氯化氢-乙酸乙酯溶液(4N)，立即盖上干燥管，冰浴下搅 拌反应1.5h，有黄色固体析出。TLC(二氯甲烷∶甲醇，20∶1)显示反应完毕后，将反应液于37℃温水浴下减压浓缩至干，将残留物用10mL无水乙醚减压浓缩至干三次，得到400mg(87％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：427[M+H]+.Mp：168-171℃；[α]D25＝-12.3(c＝0.18，甲醇)；IR：3236，3104，2977，1636，1625，1574，1489，1427，1244，1242，1152，872，765，719，602；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.07(s，1H)，8.95(s，1H)，8.83(s，1H)，8.73(d，J＝6Hz，1H)，8.39(d，J＝9Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.30(m，2H)，6.79(s，1H)，4.49(s，1H)，4.41(d，J＝6Hz，1H)，2.93(q，J＝6Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.47(m，2H)。
实施例9制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-NHCH2C6H5(12)
将100mg(0.23mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-NHCH2C6H5用10mL无水乙腈和无水四氢呋喃溶解，冰浴条件加入三乙胺调pH到12，加入二氯乙酰亚氨酸乙酯，室温反应12h后，反应液变为深棕色，TLC(二氯甲烷∶甲醇，5∶1)显示反应完毕后，将反应液浓缩至干，加入无水乙醚浓缩至干，用Pre-HPLC分纯化合物，流动相(色谱乙腈∶三蒸水，15∶85)得到8mg(4％)标题化合物，为浅棕色固体，ESI-MS(m/z)：491[M+H]+；Mp：175-178℃；[α]D25＝13.3，(c＝0.12，甲醇)；IR：3219，3059，2929，2360，2340，1643，1595，1525，1496，1460，1339，1251，1146，1018，898，729，697，631，600；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.88(s，1H)，8.83(s，1H)，8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.30(m，6H)，4.76(m，1H)，4.46(m，2H)，4.33(s，2H)，3.49(m，2H)，1.91(m，6H)。
实施例10制备Boc-Arg(NO2)-NHCH2C6H5
将4.00g(12.54mmol)Boc-Arg用50mL THF溶解。冰浴下依次加入1.50g(11.11mmol)HOBt和2.50g(12.82mmol)DCC搅拌30min，之后，往里加1.50g(14.02mmol)苄胺，后用NMM调反应液pH值至8。室温反应12h，TLC(二氯甲烷∶甲醇，5∶1)显示反应完毕后，反应混合物减压浓缩至干，残留物加60mL乙酸乙酯溶解，过滤除去二环己基脲(DCU)，依次用饱和NaHCO3溶液洗3次和饱和NaCl溶液洗3次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤、滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，80∶1)，得到4.24g(产率83％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：409[M+H]+。
实施例11制备Arg(NO2)-NHCH2C6H5
将500mg(1.22mmol)Boc-Arg(NO2)-NHCH2C6H5用2mL无水乙酸乙酯溶解，冰浴下加入10mL氯化氢-乙酸乙酯溶液(4N)，立即盖上干燥管，搅拌反应1.5h，有黄色固体析出，TLC(二氯甲烷∶甲醇，20∶1)显示反应完毕后，将反应液于37℃温水浴下减压浓缩至干，将残留物用10mL无水乙醚减压浓缩至干三次，得到210mg(56％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：309[M+H]+。
实施例12制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Arg(NO2)-NHCH2C6H5(7a)
将426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)用10mL无水DMF溶解，冰浴下依次加入100mg(0.74mmol)HOBt和400mg(2.05mmol)EDC搅拌30分钟，之后，往里加350mg(1.14mmol)的Arg-NHCH2C6H5，用NMM调至pH为8。室温反应12h，TLC(二氯甲烷∶甲醇，15∶1)显示反应完毕后，将反应液浓缩至干，残留物加60mL乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物，依次用饱和NaHCO3溶液洗3次和饱和NaCl溶液洗3次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12h，过滤、滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，30∶1)，得到240mg(33％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：718[M+H]+。
实施例13制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Arg(NO2)-NHCH2C6H5(8a)
按照实施例8从200mg(0.28mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Arg(NO2)-NHCH2C6H5进行脱保护得到140mg(82％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/z)：618[M+H]+；Mp：136-138℃；[α]D25＝-27.7(c＝0.16，甲醇)；IR：3148，3031，2943，1650，1622，1524，1497，1458，1399，1337，1249，1115，1017，902，865，730，696，631，589；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.93(s，1H)，8.84(s，1H)，8.71(d，J＝8.1Hz，1H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.21(m，6H)，4.66(m，1H)，4.36(m，1H)，4.29(d，J＝5.7Hz，2H)，3.15(m，2H)，2.64(m，2H)，1.68(m，8H)，1.48(m，2H)。
实施例14制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Arg(NO2)-NHCH2C6H5(9a)
将100mg(0.25mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Arg(NO2)-NHCH2C6H5用10mL无水乙腈和无水四氢呋喃溶解，，冰浴下加入三乙胺调pH到12，往里加入二氯乙酰亚氨酸乙酯，室温反应18h，反应液变为深棕色，TLC(二氯甲烷∶甲醇，3∶1)显示反应完毕后，将反应液浓缩至干，用Pre-HPLC分纯化合物，流动相(色谱乙腈∶三蒸水，20∶80)得到8mg(10％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：693[M+H]+；Mp：126-128℃；[α]D25＝-32.8(c＝0.14，甲醇)；IR：3219，1626，1525，1496，1460，1394，1338，1253，1150，1017，900，729，697，631，601；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.88(s，1H)，8.81(s，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.29(m，8H)，4.75(m，1H)，4.47(m，1H)，4.42(s，2H)，4.36(s，2H)，3.38(m，2H)，1.93(m，10H)。
实施例15制备Boc-Asn-NHCH2C6H5
按照实施例6从2.50g(10.07mmol)Boc-Asn和1.20g(11.21mmol)苄胺得到2.12g(66％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：322[M+H]+。
实施例16制备Asn-NHCH2C6H5
按照实施例10从1.030g(3.19mmol)Boc-Asn-NHCH2C6H5得到0.65g(92％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：222[M+H]+。
实施例17制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Asn-NHCH2C6H5(7b)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到120mg(19％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：630[M+H]+。
实施例18制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Asn-NHCH2C6H5(8b)
按照实施例8从400mg(0.63mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Asn-NHCH2C6H5得到200mg(59％)标题化合物，为浅黄色固体，ESI-MS(m/z)：530[M+H]+；Mp：168-169℃；[α]D25＝-10.3(c＝0.17，甲醇)；IR：3033，1632，1543，1512，1404，1357，1257，862，747，695，599；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.08(s，1H)，8.93(s，1H)，8.93(s，1H)，8.80(d，J＝13.2Hz，1H)，8.76(d，J＝5.7Hz，1H)，8.64(m，2H)，7.60(m，2H)，7.29(m，7H)，4.59(m，2H)，4.30(m，2H)，2.93(m，2H)，2.55(m，2H)，1.47(m，4H)。
实施例19制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Asn-NHCH2C6H5(9b)
按照实施例14从100mg(0.18mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Asn-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到14mg(13％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：605[M+H]+；Mp：169-170℃；[α]D25＝-12.3(c＝0.13，甲醇)；IR：3206，1645，1525，1496，1459，1339，1252，729，697，631，600，562；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.88(s，1H)，8.71(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.29(m，6H)，4.82(m，1H)，4.65(m，1H)，4.50(m，2H)，4.37(s，2H)，3.38(m，2H)，2.78(m，2H)，1.99(m，4H)，1.28(d，J＝12Hz，1H)。
实施例20制备Boc-Asp(OBzl)-NHCH2C6H5
按照实施例6从3.20g(10.2mmol)Boc-Asp(OBzl)和1.12g(10.4mmol)苄胺得到2.50g(60％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：413[M+H]+。
实施例21制备Asp(OBzl)-NHCH2C6H5
按照实施例10从2g(3.89mmol)Boc-Asp(OBzl)-NHCH2C6H5得到1.35g(84％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：313[M+H]+。
实施例22制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Asp(OBzl)-NHCH2C6H5(7c)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到230mg(32％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：721[M+H]+。
实施例23制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Asp(OBzl)-NHCH2C6H5(8c)
按照实施例8从400mg(0.55mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Asp(OBzl)-NHCH2C6H5得到260mg(75％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：621[M+H]+；Mp：192-193℃；[α]D25＝-30.6(c＝0.18，甲醇)；IR：3283，3027，1649，1543，1496，1459，1382，1339，1300，1253，1128，1079，1016，961，894，730，697，631，599；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm ＝12.01(s，1H)，8.94(s，1H)，8.85(s，1H)，8.81(m，2H)，8.55(m，2H)，8.44(m，1H)，7.60(m，2H)，7.14(m，10H)，4.69(m，2H)，4.29(d，J＝5.7Hz，2H)，4.22(d，J＝6Hz，2H)，2.65(m，4H)，1.72(m，5H)。
实施例24制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Asp(OBzl)-NHCH2C6H5(9c)
按照实施例14从100mg(0.16mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Asp(OBzl)-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到16mg(14％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：696[M+H]+；Mp：161-162℃；[α]D25＝-46.6(c＝0.12，甲醇)；IR：3277，1633，1543，1347，1172，1032，693，609，589，572，555；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.88(s，1H)，8.85(s，1H)，8.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.28(m，14H)，4.84(m，2H)，4.64(m，1H)，4.46(m，3H)，4.23(s，2H)，4.28(s，2H)，3.33(m，2H)，2.7(m，2H)，1.91(m，5H)。
实施例25制备Boc-Glu(OBzl)-NHCH2C6H5
按照实施例6从3.50g(10.38mmol)Boc-Glu(OBzl)和1.12g(10.4mmol)苄胺得到1.50g(34％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：427[M+H]+。
实施例26制备Glu(OBzl)-NHCH2C6H5
按照实施例10从1.030g(2.41mmol)Boc-Glu(OBzl)-NHCH2C6H5得到0.752g(84％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：327[M+H]+。
实施例27制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Glu(OBzl)-NHCH2C6H5(7d)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到100mg(15％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：735[M+H]+。
实施例28制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Glu(OBzl)-NHCH2C6H5(8d)
按照实施例8从300mg(0.41mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Glu(OBzl)-NHCH2C6H5得到230mg(88％)标题化合物，为浅黄色固体，ESI-MS(m/z)：635[M+H]+；Mp：179-180℃；[α]D25＝-54.2(c＝0.14，甲醇)；IR：3272，2936，2360，2340，1723，1630，1525，1460，1340，1251，1011，899，695，631，602；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.05(s，1H)，8.93(s，1H)，8.84(s，1H)，8.79(m，1H)，8.70(d，J＝8.1Hz，1H)，8.52(m，1H)，8.37(m，2H)，7.62(m，2H)，7.24(m，10H)，5.06(s，2H)，4.62(m，1H)，4.39(m，1H)，4.28(d，J＝12Hz，2H)，3.52(m，2H)，2.93(m，2H)，2.50(m，2H)，2.39(m，2H)，1.91(m，4H)。
实施例29制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Glu(OBzl)-NHCH2C6H5(9d)
按照实施例14从100mg(0.15mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Glu(OBzl)-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到7mg(7％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：710[M+H]+；Mp：185-187℃；[α]D25＝-7.4(c＝0.14，甲醇)；IR：3031，1731，1642，1524，1495，1459，1338，1253，1167，1017，902，788，730，696，631，608；1H-NMR(300MHz， MeOD)：δ/ppm＝8.85(s，1H)，8.76(s，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.27(m，10H)，5.00(s，2H)，4.73(m，1H)，4.46(m，1H)，4.30(d，J＝2.1Hz，2H)，4.34(s，2H)，3.36(m，2H)，2.43(m，2H)，2.01(m，6H)。
实施例30制备Boc-Gly-NHCH2C6H5
按照实施例6从1.75g(10.00mmol)Boc-Gly和1.12g(10.4mmol)苄胺得到1.80g(68％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：265[M+H]+。
实施例31制备Gly-NHCH2C6H5
按照实施例10从1.80g(6.81mmol)Boc-Gly-NHCH2C6H5得到1.00g(88％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：165[M+H]+。
实施例32制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Gly-NHCH2C6H5(7e)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到188mg(43％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：573[M+H]+。
实施例33制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Gly-NHCH2C6H5(8e)
按照实施例8从400mg(0.69mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Gly-NHCH2C6H5得到300mg(91％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：473[M+H]+；Mp：156-157℃；[α]D25＝6(c＝0.10，甲醇)；IR：3058，2932，2151，1980，1738，1659，1633，1597，1551，1470，1431，1325，1205，1114，1012，850，753，669，583；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.00(s，1H)，8.93(s，1H)，8.81(s，1H)，8.73(d，J＝9Hz，1H)，8.50(t，J＝6Hz，1H)，8.39(m，2H)，7.63(m，2H)，7.26(m，6H)，6.82(m，1H)，4.62(m，1H)，4.35(d，J＝6Hz，2H)，2，93(m，2H)，1.75(m，2H)，1.43(m，2H)。
实施例34制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Gly-NHCH2C6H5(9e)
按照实施例14从100mg(0.21mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Gly-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到20mg(17％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：548[M+H]+；Mp：198-200℃；[α]D25＝8.4(c＝0.15，甲醇)；IR：3232，1752，1645，1594，1527，1496，1460，1339，1252，1072，1017，788，731，631，610；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.75(s，1H)，8.53(s，1H)，8，13(m，1H)，7.58(m，3H)，7.23(m，8H)，4.79(m，2H)，4.43(m，2H)，4.41(s，2H)，3.99(d，J＝6.6Hz，2H)，3.43(m，2H)，1.95(m，7H)。
实施例35制备Boc-Ile-NHCH2C6H5
按照实施例6从1.31g(10.00mmol)Boc-Ile和1.12g(10.40mmol)苄胺得到2.60g(82％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：321[M+H]+。
实施例36制备Ile-NHCH2C6H5
按照实施例10从2.6g(8.09mmol)Boc-Ile-NHCH2C6H5得到1.4g(78％)标题化合物， 为无色固体，ESI-MS(m/z)：221[M+H]+。
实施例37制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Ile-NHCH2C6H5(7f)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到230mg(产率44％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：629[M+H]+。
实施例38制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Ile-NHCH2C6H5(8f)
按照实施例8从200mg(0.32mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Ile-NHCH2C6H5得到160mg(94％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：529[M+H]+；Mp：160-163℃；[α]D25＝-12.4(c＝0.19，甲醇)；IR：3276，2964，1634，1544，1511，1453，1347，1258，1239，1179，1151，1080，1028，862，749，723，695，597；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.94(s，1H)，8.86(s，1H)，8.726(d，J＝9Hz，1H)，8.63(t，1H)，8.37(m，3H)，7.60(m，2H)，7.23(m，2H)，4.72(m，1H)，4.28(m，4H)，2.76(m，2H)，1，55(m，6H)，1.07(m，1H)，0.80(m，6H)。
实施例39制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Ile-NHCH2C6H5(9f)
按照实施例14从100mg(0.24mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Ile-NHCH2C6H5(0.19mmol)和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到9mg(7％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：604[M+H]+；Mp：148-150℃；[α]D25＝-16.3(c＝0.13，甲醇)；IR：2965，1757，1640，1524，1496，1460，1385，1337，1250，1207，1032，1017，748，631，605；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.89(d，J＝6Hz，1H)，8.44(d，J＝9Hz，1H)，8.25(d，J＝1H)，7.66(m，2H)，7.32(m，6H)，4.79(m，1H)，4.41(s，1H)，4.35(s，1H)，4.27(m，1H)，3.33(m，2H)，1.77(m，8H)，1.24(m，2H)，0.91(m，6H)。
实施例40制备Boc-Leu-NHCH2C6H5
按照实施例6从1.31g(10.00mmol)Boc-Leu和1.12g(10.40mmol)苄胺得到1.80g(56％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：321[M+H]+。
实施例41制备Leu-NHCH2C6H5
按照实施例10从1.80g(5.63mmol)Boc-Leu-NHCH2C6H5得到1.10g(88％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：221[M+H]+。
实施例42制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Leu-NHCH2C6H5(7g)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到150mg(23％)的化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：629[M+H]+。
实施例43制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Leu-NHCH2C6H5(8g)
按照实施例8从100mg(0.15mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Leu-NHCH2C6H5得到55mg(69％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：529[M+H]+；Mp：143-147℃；[α]D25＝-10.5(c＝0.13，甲醇)；IR：3236，3030，2955，2360，1641，1522，1460，1338，1153，1017，866， 747，667，605；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.95(s，1H)，8.84(s，1H)，8.70(d，J＝9Hz，1H)，8.53(m，1H)，8.39(d，J＝6Hz，2H)，7.64(m，2H)，7.29(m，6H)，4.75(m，1H)，4.40(m，1H)，4.29(d，J＝6Hz，2H)，2.69(m，2H)，1.81(m，2H)，1.51(m，6H)，0.86(m，6H)。
实施例44制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Leu-NHCH2C6H5(9g)
按照实施例14从100mg(0.16mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Leu-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到8mg(7％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：604[M+H]+；Mp：136-138℃；[α]D25＝-14.5(c＝0.11，甲醇)；IR：3060，2360，2341，1644，1525，1496，1461，1338，1251，730，668，608；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.89(s，1H)，8.82(s，1H)，8.25(d，J＝9Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.31(m，6H)，4.76(m，1H)，4.48(m，1H)，4.34(s，1H)，3.40(m，2H)，1.72(m，8H)，0.97(m，6H)。
实施例45制备Boc-Met-NHCH2C6H5
按照实施例6从2.50g(10.04mmol)Boc-Met和1.12g(10.4mmol)苄胺得到1.70g(50％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：339[M+H]+。
实施例46制备Met-NHCH2C6H5
按照实施例10从1.70g(5.03mmol)Boc-Met-NHCH2C6H5得到0.85g(71％)标题化合物，为黄色油状物，ESI-MS(m/z)：239[M+H]+。
实施例47制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Met-NHCH2C6H5(7h)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到140mg(22％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：647[M+H]+。
实施例48制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Met-NHCH2C6H5(8h)
按照实施例8从100mg(0.15mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Met-NHCH2C6H5得到70mg(80％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：547[M+H]+；Mp：180-182℃；[α]D25＝-6.1(c＝0.13，甲醇)；IR：3028，2919，1650，1633，1543，1512，1453，1350，1256，1113，1080，1027，862，751，726，697，598；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.94(d，J＝0.6Hz，1H)，8.85(d，J＝0.6Hz，1H)，8.73(d，J＝8.4Hz，1H)，8.60(m，2H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.26(m，6H)，4.70(m，1H)，4.38(m，1H)，4.25(m，2H)，2.76(m，2H)，2.44(m，2H)，2.00(s，3H)，1.64(m，6H)。
实施例49制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Met-NHCH2C6H5(9h)
按照实施例14从100mg(0.18mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Met-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到13mg(11％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：622[M+H]+；Mp：165-167℃；[α]D25＝-9.1(c＝0.11，甲醇)；IR：3028，1641，1524，1495，1459，1338，1251，1017，729，698，631，604；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.93 (d，J＝0.6Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.66(m，1H)，8.25(d，J＝6Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.25(m，6H)，4.75(t，1H)，4.55(q，J＝5.4，1H)，4.42(m，2H)，4.36(s，2H)，3.33(m，2H)，2.54(m，2H)，2.02(m，7H)，1.79(m，2H)。
实施例50制备Boc-Phe-NHCH2C6H5
按照实施例6从2.65g(10.00mmol)Boc-Phe和1.12g(10.40mmol)苄胺得到2.75g(78％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：355[M+H]+。
实施例51制备Phe-NHCH2C6H5
按照实施例10从2.75g(7.76mmol)Boc-Phe-NHCH2C6H55得到1.75g(88％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：255[M+H]+。
实施例52制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Phe-NHCH2C6H5(7i)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到240mg(36％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：663[M+H]+。
实施例53制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Phe-NHCH2C6H5(8i)
按照实施例8从200mg(0.30mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Phe-NHCH2C6H5得到155mg(90％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：563[M+H]+；Mp：189-192℃；[α]D25＝-8.2(c＝0.14，甲醇)；IR：3267，3028，2360，1632，1526，1495，1460，1341，1249，1080，1017，886，743，729，696，631；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.99(s，1H)，8.93(s，1H)，8.83(s，1H)，8.64(d，J＝6Hz，1H)，8.51(t，J＝6Hz，1H)，8.41(m，1H)，7.63(m，2H)，7.24(m，12H)，4.60(m，1H)，4.28(d，J＝6Hz，2H)，3.00(m，2H)，2.90(m，2H)，1.65(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例54制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Phe-NHCH2C6H5(9i)
按照实施例14从100mg(0.18mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Phe-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到14mg(12％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：638[M+H]+；Mp：160-162℃；[α]D25＝-10(c＝0.10，甲醇)；IR：3264，1645，1526，1496，1460，1339，1251，730，698；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8，89(s，1H)，8.79(s，1H)，8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.28(m，2H)，4.68(m，2H)，4.32(s，2H)，4.35(d，J＝2.4，2H)，3.36(m，2H)，3.09(m，3H)，1.86(m，5H)，1.25(m，1H)。
实施例55制备Boc-Pro-NHCH2C6H5
按照实施例6从2.15g(10.00mmol)Boc-Pro和1.12g(10.40mmol)苄胺得到2.3g(76％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：305[M+H]+。
实施例56制备Pro-NHCH2C6H5
按照实施例10从2.3g(7.57mmol)Boc-Pro-NHCH2C6H5得到1.36g(88％)标题化合物， 为无色固体，ESI-MS(m/z)：205[M+H]+。
实施例57制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Pro-NHCH2C6H5(7j)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到170mg(28％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：613[M+H]+。
实施例58制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Pro-NHCH2C6H5(8j)
按照实施例8从150mg(0.24mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Pro-NHCH2C6H5得到100mg(79％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：513[M+H]+；Mp：178-180℃；[α]D25＝-30(c＝0.14，甲醇)；IR：3261，1623，1523，1496，1435，1337，1251，1149，1091，1017，935，900，788，730，697，655，631，599；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.39(s，1H)，8.96(m，2H)，8.81(m，1H)，8.44(m，2H)，7.66(m，1H)，7.25(m，6H)，4.90(m，1H)，4.37(m，4H)，3.74(m，2H)，2.81(m，2H)，1.86(m，9H)。
实施例59制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Pro-NHCH2C6H5(9j)
按照实施例14从100mg(0.19mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Pro-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到16mg(14％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：588[M+H]+；Mp：170-173℃；[α]D25＝-46.7(c＝0.12，甲醇)；IR：2980，1619，1526，1497，1430，1334，1253，1195，1018，787，731，631，610；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.88(s，1H)，8.83(s，1H)，8.69(m，1H)，8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.22(s，7H)，5.05(t，1H)，4.54(m，1H)，4.44(m，1H)，4.37(m，1H)，4.31(s，2H)，3.93(m，2H)，3.39(m，2H)，2.095(m，10H)。
实施例60制备Boc-Thr-NHCH2C6H5
按照实施例6从2.19g(10.00mmol)Boc-Thr和1.12g(10.40mmol)苄胺得到1.90g(32％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：309[M+H]+。
实施例61制备Thr-NHCH2C6H5
按照实施例10从1.90g(3.24mmol)Boc-Thr-NHCH2C6H5得到0.55g(81％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：209[M+H]+。
实施例62制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Thr-NHCH2C6H5(7k)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到100mg(16％)标题化合物，为目标化合物，ESI-MS(m/z)：617[M+H]+。
实施例63制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Thr-NHCH2C6H5(8k)
按照实施例8从100mg(0.16mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Thr-NHCH2C6H5得到40mg(44％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：517[M+H]+；Mp：170-172℃；[α]D25＝-5(c＝0.12，甲醇)；IR：3030，1651，1634，1539，1512，1453，1352，1257，1112，1027，864，752， 725，698，597；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.03(s，1H)，8.94(s，1H)，8.85(s，1H)，8.77(m，2H)，8.38(m，2H)，7.57(m，2H)，7.23(m，7H)，4.95(d，J＝4.8Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.22(m，5H)，2.93(m，2H)，1.76(m，2H)，1.48(m，2H)，1.05(m，3H)。
实施例64制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Thr-NHCH2C6H5(9k)
按照实施例14从100mg(0.19mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Thr-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到8mg(7％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：591[M+H]+；Mp：153-156℃；[α]D25＝-6(c＝0.10，甲醇)；IR：3234，1644，1525，1496，1460，1339，1252，1018，730，697，632，608；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.89(s，1H)，8.80(s，1H)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.28(m，8H)，4.81(m，2H)，4.46(m，2H)，4.38(m，2H)，4.36(s，2H)，4.21(m，1H)，3.43(m，2H)，2.01(m，6H)，1.20(d，J＝6.6Hz，4H)。
实施例65制备Boc-Trp-NHCH2C6H5
按照实施例6从3.04g(10.00mmol)Boc-Trp和1.12g(10.40mmol)苄胺得到2.67g(68％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：394[M+H]+。
实施例66制备Trp-NHCH2C6H5
按照实施例10从2.67g(6.79mmol)的Boc-Trp-NHCH2C6H5得到1.30g(65％)标题化合物，为灰色固体，ESI-MS(m/z)：294[M+H]+。
实施例67制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Trp-NHCH2C6H5(71)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到180mg(29％)标题化合物，为灰色固体，ESI-MS(m/z)：702[M+H]+。
实施例68制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Trp-NHCH2C6H5(81)
按照实施例8从150mg(0.21mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Trp-NHCH2C6H5得到110mg(85％)标题化合物，为淡灰色固体，ESI-MS(m/z)：602[M+H]+；Mp：185-186℃；[α]D25＝-16.2(c＝0.12，甲醇)；IR：3225，3030，2923，1633，1539，1512，1454，1431，1350，1256，1231，1149，1099，1009，853，741，697，599；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.93(s，1H)，8.83(s，1H)，8.67(d，J＝6Hz，1H)，8.45(m，3H)，7.63(m，3H)，7.20(m，9H)，4.65(m，2H)，4.26(d，J＝6Hz，2H)，3.18(m，1H)，3.18(m，1H)，3.0(m，1H)，2.91(m，2H)，1.69(m，2H)，1.40(m，2H)。
实施例69制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Trp-NHCH2C6H5(91)
按照实施例14从100mg(0.16mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Trp-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到10mg(产率9％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：676[M+H]+；Mp：189-190℃；[α]D25＝-17.2(c＝0.14，甲醇)；IR：1643，1496，1459，1340，744，670，642，612，581；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.886(s，1H)，8.757 (s，1H)，8.251(d，J＝7.8Hz，1H)，7.627(m，3H)，7.253(m，10H)，4.711(m，2H)，4.347(m，1H)，4.304(s，1H)，3.367(m，2H)，3.224(m，2H)，1.855(m，5H)。
实施例70制备Boc-Val-NHCH2C6H5
按照实施例6从2.17g(10.00mmol)Boc-Val和1.12g(10.40mmol)苄胺得到2.20g(72％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：307[M+H]+。
实施例71制备Val-NHCH2C6H5
按照实施例10从2.20g(7.19mmol)Boc-Val-NHCH2C6H5得到1.10g(74％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：207[M+H]+。
实施例72制备β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Val-NHCH2C6H5(7m)
按照实施例12从426mg(1mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)得到245mg(40％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：614[M+H]+。
实施例73制备β-咔啉-3-甲酰-Orn-Val-NHCH2C6H5(8m)
按照实施例8从200mg(0.32mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn(Boc)-Val-NHCH2C6H5得到130mg(78％)标题化合物，为淡黄色固体，ESI-MS(m/z)：514[M+H]+；Mp：146-148℃；[α]D25＝-5(c＝0.16，甲醇)；IR：3251，2960，1629，1525，1496，1460，1339，1251，1017，900，729，696，631，590；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.94(s，1H)，8.84(s，1H)，8.67(d，J＝6Hz，1H)，8.44(m，3H)，7.64(m，2H)，7.28(m，6H)，4.67(m，1H)，4.37(m，1H)，4.30(d，J＝6Hz，2H)，2.64(m，2H)，1.83(s，6H)，1.50(m，3H)，1.22(m，6H)。
实施例74制备β-咔啉-3-甲酰-N5-氯乙亚胺-Orn-Val-NHCH2C6H5(9m)
按照实施例14从100mg(0.19mmol)β-咔啉-3-甲酰-Orn-Val-NHCH2C6H5和50mg(0.41mmol)二氯乙酰亚氨酸乙酯制备得到12mg(11％)标题化合物，为无色固体，ESI-MS(m/z)：590[M+H]+；Mp：133-136℃；[α]D25＝-10(c＝0.16，甲醇)；IR：3263，3065，1667，1634，1550，1514，1454，1428，1353，1260，1202，1181，1121，1032，831，799，774，751，718，692，632，600；1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ/ppm＝8.88(s，1H)，8.83(s，1H)，8.78(m，1H)，8.39(d，J＝6Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.36(m，5H)，7.26(m，1H)，4.84(m，1H)，4.3(d，J＝6Hz，2H)，4.36(s，1H)，4.25(m，1H)，3.40(m，1H)，2.03(m，3H)，1.00(m，6H)。
实验例1评价化合物9a-m的抗肿瘤活性
测定前将本发明的9a-m加DMSO助溶，溶于生理盐水。无菌条件下取接种于ICR小鼠10天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为2×107/mL，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2mL。肿瘤接种24h后，治疗组9a-n小鼠每日腹腔注射0.2ml 12；9a-m的水溶液，连续给药10天，剂量均为100nmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2ml生理盐水。以阿霉素(剂量为2μmol/kg)作阳性对照。实验进行至第11天， 称小鼠体重，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示，计算如下：瘤重抑制率％＝(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100％。以瘤重或百分抑瘤率表示化合物的活性，数据列入表1。
实验观察到，在100nmol/kg剂量下9f，g，i显示与阿霉素优秀的抗肿瘤作用，获得了意想不到的技术效果。
表19a-m对S180荷瘤小鼠的瘤重的影响
n＝12；a)与生理盐水组比较p＜0.01；b)与生理盐水组比较p＜0.01，与阿霉素比p＞0.05。