本发明属于药物合成领域，具体涉及一种溴甲纳曲酮的制备方法。
背景技术：
溴甲纳曲酮，CAS号：73232-52-7；
商品名：Relistor；
英文化学名：17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-17-methyl-6-oxomorphinanium bromide；
英文名：Methylnaltrexone bromide；
中文名：溴化-17-(环丙基甲基)-4、5a-环氧-3、14-二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡喃；
分子式：C21H26O4NBr；
分子量：436.36。化学结构式如下：
溴甲纳曲酮由美国惠氏Wyeth制药和Progenics Pharmaceuticals公司联合研究开发，是一种μ阿片受体拮抗剂。2008年4月加拿大卫生部和美国FDA分别批准溴甲纳曲酮注射剂(methynaltrexone bromide,Relistor)上市，皮下注射，用于治疗阿片类药物引起的便秘而且用轻泻药又无效的情况。
溴甲纳曲酮的制备方法在文献和专利中已有许多报道，从目前的各种文献报道来看，主要分为两大类：
第一类，称为直接法，该法是由纳曲酮与溴甲烷直接季铵化反应，再经离子交换树脂交换制备溴甲纳曲酮；或由纳曲酮与碘甲烷直接季铵化，再经离子交换树脂交换将碘离子交换为溴离子得到溴甲纳曲酮；
第二类，称为间接法，该法是先将纳曲酮分子中的酚羟基保护起来，然后再经溴甲烷或碘甲烷季铵化，经脱保护、离子交换得到溴甲纳曲酮。
(1)US4176186、CN200380102817.X等公开的一条路线为：
该路线直接用游离纳曲酮与溴甲烷反应制备溴甲纳曲酮。具体制备过程为用浓氨水将盐酸纳曲酮游离成纳曲酮碱，再在反应容器中加入反应溶剂丙酮和少量N,N-二甲基甲酰胺，与溴甲烷于室温条件下经长时间反应，最后，经减压浓缩得到溴甲纳曲酮。
该工艺转化率比较低，得到的溴甲纳曲酮的纯度只有60％左右，纳曲酮游离碱约有30％左右不反应。此外，该工艺反应时间太长，达21天之久。工业化生产周期长，能耗高。并且反应过程生成的溴甲纳曲酮以沉淀的形式附着在瓶壁，粘附较牢，难以取下，出料困难，所得的溴甲纳曲酮包裹未反应的纳曲酮游离碱，产品纯度差，约为85％左右，给后续纯化操作带来很大的困难。
CN200380102817.X与US4175186采用的工艺路线相同，仅对其操作进行改进，采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂，由于DMF溶剂量较大，沸点高，不易从产物中除去，对产物的质量有影响。同时，该条工艺路线由于纳曲酮3位羟基被甲基化，与产品溴甲纳曲酮的极性相似，致使产品难以纯化，得不到高纯产品。
(2)US4176186、WO2006127899、CN201010154688.0公开的另一条路线为：
该工艺路线仍以盐酸纳曲酮为起始原料，先采用保护基对3位酚羟基进行区域选择性保护，再与N-甲基烷基化试剂生成季铵盐；后经脱保护脱去3位酚羟基保护基，再经过阴离子交换树脂生成溴甲纳曲酮。
US4176186公开的该种制备方法，选用的羟基保护基为乙酰基，采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，再用阴离子树脂进行交换，得到溴甲纳曲酮。该条工艺的缺点是使用剧毒品硫酸二甲酯作为保护基，工业化中使用不方便。
WO2006127899选用的羟基保护基为异丁酰基，甲基化试剂为碘甲烷。该工艺路线的缺点是加料过程复杂，另外，在离子交换过程中，所用的AG1-X8树脂价格昂贵，因此难以实现工艺化。
CN201010154688.0中采用二甲基叔丁基氯硅烷作为羟基保护基，用碳酸二甲酯为甲基化试剂，再用氢溴酸脱保护，减压蒸馏得到溴甲纳曲酮，该条工艺路线的缺点是碳酸二甲酯作为甲基化试剂，活性低，反应不彻底。脱保护后的产品纯度比较差，不易析晶，难以得到高纯度的溴甲纳曲酮。
(3)US4176186公开的另一种溴甲纳曲酮制备工艺如下：
该工艺以纳曲酮为起始原料，丙酮作为反应溶剂，与碘甲烷在密闭容器中于70℃的条件下直接季铵化反应4天，生成碘甲纳曲酮，再经强碱性阴离子交换树脂交换得到溴甲纳曲酮。阴离子交换树脂成本较高，操作复杂，不适合工业化大生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种原料易得、操作简便可控、成本低廉、适于工业化生产高质量溴甲纳曲酮的制备方法。
本发明以纳曲酮为起始原料，经溴甲烷甲基化，得到溴甲纳曲酮粗品；溴甲纳曲酮粗品成盐纯化，氢溴酸酸化精制得溴甲纳曲酮。反应式举例如下：
本发明所述的溴甲纳曲酮的制备方法，具体步骤如下：
(1)在偶极非质子溶剂中加入纳曲酮和氢溴酸，加热搅拌溶解，然后于密闭容器中滴加溴甲烷搅拌反应，制得溴甲纳曲酮粗品；
(2)将溴甲纳曲酮粗品加入中等强度的碱、低级醇和水的混合溶液中，加热搅拌使其成盐，降温析晶，过滤得溴甲纳曲酮盐；
(3)将溴甲纳曲酮盐溶解在低级醇和水的混合溶剂中，用氢溴酸调节pH值至2以下，加热搅拌溶解，降温析晶，过滤得精制后的溴甲纳曲酮。
优选的，步骤(1)中所述的偶极非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种，进一步优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
优选的，步骤(1)中偶极非质子溶剂与纳曲酮的比例为10ml:1g～20ml:1g。
优选的，步骤(1)中溴甲烷与纳曲酮的摩尔比是5:1～15:1。
优选的，步骤(1)中氢溴酸与纳曲酮的摩尔比是1:100～5:100。
优选的，步骤(1)中氢溴酸的浓度为30-40％(质量百分比浓度，下同)。
优选的，步骤(1)中纳曲酮与溴甲烷的反应温度是35～50℃，更优选40～45℃。
优选的，步骤(1)反应时间是20～48小时；进一步优选的，反应时间为24小时。
优选的，步骤(2)中所述的中等强度的碱是碳酸钠或碳酸钾。
优选的，步骤(2)、步骤(3)中所述的低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选甲醇。
优选的，步骤(2)中所述的低级醇与水的体积比为30:1～5:1；
优选的，步骤(2)中所述溴甲纳曲酮粗品与所述中等强度的碱、低级醇和水的混合溶液的添加比例为1g:3ml～1g:8ml。
优选的，步骤(2)中所述的中等强度的碱(碳酸钠或碳酸钾)与溴甲纳曲酮粗品的摩尔比为0.5:1～2:1。
优选的，步骤(2)中的反应温度为50～70℃，更优选55～65℃。
优选的，步骤(3)中所述的低级醇和水的混合溶剂中，低级醇与水的体积比为6:1～2:1。
优选的，步骤(3)中的pH值是1～2；
优选的，步骤(3)中的析晶温度是0～25℃。
本发明所述的溴甲纳曲酮的制备及精制方法，进一步优选如下：
(1)纳曲酮的甲基化：以纳曲酮作为原料，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，少量氢溴酸为抑制剂，在35-50℃下，与溴甲烷反应24-48h，制得溴甲纳曲酮。
(2)溴甲纳曲酮成盐：制备溴甲纳曲酮粗品在低级醇和水混合溶剂中，加入中等强度的碱，加热反应使其成盐，制备溴甲纳曲酮钠盐。
(3)酸化精制：使用低级醇/水混合溶剂，氢溴酸酸化对溴甲纳曲酮盐进行酸化重结晶精制，用氢溴酸酸化到溶液pH值1-2左右，再加热溶解、降温析晶。
本发明与现有技术相比，其优点主要体现在如下几方面：
1、在纳曲酮与溴甲烷反应制备溴甲纳曲酮的步骤中，容易产生纳曲酮的3-羟基的甲基化副产物，3-羟基的甲基化副产物和溴甲纳曲酮的极性相近，难以通过重结晶除去。
很多文献报道的现有技术中，为了避免3-羟基的甲基化，采用先上羟基保护基，甲基化后再脱羟基保护基，这样的操作步骤繁琐，由于步骤较多，过程中会产生新的杂质，并且收率较低，增加了成本，降低了产品质量。
本发明在反应溶剂中添加氢溴酸，抑制纳曲酮酚羟基的电离，从而抑制了3-羟基的甲基化副产物的产生。本发明方法3-羟基的甲基化副产物在溴甲纳曲酮粗产品中的比例小于5％。本发明方法操作简单，收率高，产品纯度高。
2、在纳曲酮与溴甲烷反应制备溴甲纳曲酮的步骤中，温度高会增加3-羟基的甲基化反应副产物，而温度低需要的反应时间长，增加了生产周期，提高了成本，降低了效率，并且温度过低反应不完全，收率低。
现有技术中，有的温度过高(70℃)，产品中副产物比例过高，有的温度低(常温)，反应时间长，工业化生产周期长，能耗高。并且，反应时间过长同样会增加副产物的种类和比例。
本发明人经过多次试验，得到最佳的反应温度和时间的组合，本发明在适合的温度35-50℃，优选40-45℃对纳曲酮直接甲基化，因此大大缩短了反应周期，反应只需要20-48小时，优选24小时。本发明的反应温度和反应时间对于纳曲酮甲基化这一步来说是最适合的，反应时间短、副产物比例低，收率高，成本低，适合工业化大生产。
3、现有技术中，采用保护基的反应基本都需要采用离子交换树脂，进行碘离子和溴离子的离子交换。离子交换树脂柱成本较高，树脂柱使用后需要清洗才能重新使用，操作复杂，难以大批量生产，不适合工业化大生产。
本发明后期纯化无需采用离子交换树脂，降低了成本，而且操作简单，对设备要求简单，收率高，适合工业化大生产。
4、在溴甲纳曲酮的精制纯化步骤中，现有技术，例如WO2004043964，采用强碱甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾来使溴甲纳曲酮成盐，研究发现采用强碱使溴甲纳曲酮成盐，虽然能够有效的去除顽固性杂质3-羟基的甲基化反应副产物，但与此同时不可避免地发生季铵盐热消除反应和氮氧化反应，生成许多杂质，例如手性氮原子上的消除反应副产物，以及其他未知杂质，同样给产品的纯化带来困难。
为了尽可能避免热消除反应的发生，本发明技术方案采用溴甲纳曲酮粗品在低级醇和水混合溶剂中，加入中等强度的碱，例如碳酸钠或碳酸钾，来使溴甲纳曲酮成盐，50-70℃条件下反应，使其成盐，以除去混合在产品中的3-羟基的甲基化反应副产物，达到了很好的效果，既能有效地实现3-羟基的甲基化反应副产物和产品的分离，又避免了大量其它未知杂质的生成，得到高纯度的溴甲纳曲酮盐。
本发明溴甲纳曲酮精制纯化步骤操作简便，适于工业化大生产，产品纯度高，本发明方法精制后的溴甲纳曲酮纯度高于99.5％，适合药用原料的标准。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员 根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1溴甲纳曲酮粗品的制备
向密闭容器中加入125ml DMF和5ml的氢溴酸，搅拌状态下加入41.0g纳曲酮干品，氮气保护，开启加热升温至80℃，使纳曲酮固体溶解。滴加溴甲烷，滴毕，体系内温度控制在40-45℃左右，继续反应24小时，停止反应，未反应的溴甲烷用甲醇胺溶液吸收，待体系温度降至40℃时向体系中加入丙酮100ml，加毕，继续控温15-20℃搅拌1h，减压抽滤得滤饼，滤饼用1600ml丙酮淋洗，洗毕，继续减压抽滤，将所得类白色固体减压干燥，得干品溴甲纳曲酮33.6g，收率为60％-66％，HPLC纯度大于92％。
实施例2溴甲纳曲酮的精制过程I
向反应容器中加入饱和碳酸钠水溶液60ml和甲醇180ml，搅拌下加入33.3g实施例1制备的溴甲纳曲酮粗品，搅拌片刻，氮气保护下，加热搅拌，控温60-70℃。搅拌反应1小时后，自然冷却至室温，搅拌析晶，减压抽滤得白色滤饼，将所得固体置于减压烘箱中干燥得固体20.9g，收率为69.4％，HPLC纯度大于99％。
实施例3溴甲纳曲酮的精制过程I
向反应容器中加入40％的碳酸钾水溶液50ml和甲醇180ml，搅拌下加入30.5g实施例1制备的溴甲纳曲酮粗品，搅拌片刻，氮气保护下，加热搅拌，控温60-70℃。搅拌反应1小时后，自然冷却至室温，搅拌析晶，减压抽滤得白色滤饼，将所得固体置于减压烘箱中干燥得固体19.6g，收率为71.2％，HPLC纯度大于99％。
实施例4溴甲纳曲酮的精制过程II
向反应容器中加入45ml甲醇-水溶液(甲醇∶水＝1:2)，搅拌下加入21.0g实施例2制备的溴甲纳曲酮钠盐，加毕，并于搅拌下向体系中滴加氢溴酸调节pH＝1-2，继续搅拌10min后，向体系中补加80ml甲醇，氮气保护下，将体系加热(80℃)搅拌至澄清后，继续搅拌30min停止加热，自然降温至25-30℃，冰水浴控温10-15℃搅拌析晶，减压抽滤得白色滤饼，滤饼用冰甲醇淋洗，抽滤，减压干燥，得溴甲纳曲酮精制品，收率为90％，纯度大于99.5％。