本发明涉及药物合成领域，尤其涉及温和、安全、低能耗的4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇(cas:475086-75-0)的制备方法。
背景技术：
肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管阻力(PVR)进行性增高为主要特点的病理生理综合症，其可导致右心功能进行性恶化，甚至严重的右心功能衰竭而至死亡。在我国有超过10万以上的患者。但由于缺乏有效的上市药物，肺动脉高压在现阶段属于无法治愈、且病死率很高的一种疾病。
正处于Ⅲ期临床试验的Selexipag(式4)对于肺动脉高压的治疗取得了突破性的进展。在一项1156名肺动脉高压(PAH)病人参与国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床(NCT01106014)中，空白对照与Selexipag随机按照1:1分组。这1156名病人中，有80％病人接受过PAH既往治疗：其中15％的病人接受过包括安立生坦在内的内皮素受体拮抗剂(ERA)治疗，32％的人接受过如西地那非等PDE-5i抑制剂治疗，33％的人接受过ERA+PDE-5i联合治疗。Ⅲ期临床的主要终点事件是减少发病率/死亡率风险；次级终点事件是6分钟步行距离等。此项临床研究表明，主要终点事件中Selexipag治疗组与空白对照组相比发病率/死亡率风险减少39％(p<0.0001)；且治疗效果不受年龄、性别、WHO功能分级、PAH病因学和PHA既往治疗历史等影响；次级终点事件中，治疗26周后，6分钟步行距离由空白对照组的12米增加到治疗组的34米，增加了22米。此项Ⅲ期临床实现了主要终点事件和次要终点事件,对于PAH取得了良好的治疗效果。
基于此，Actelion公司和日本株氏会社在2014年12月向EMA提交了Selexipag治疗肺动脉高压的新药申请；此外2015年3月，FDA接受了该品种的新药申请(预计FDA反馈将在2015年12月)。预计Selexipag于2016年上半年被FDA批准上市。
在Selexipag的制备路线中，4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇(式1)(cas:475086-75-0)是其关键中间体。对于此中间体，现有合成工艺是在190℃的极端高温、长时间(10小时)反应(CN02808977,第40页；Bioorganic and Medicinal Chemistry.,2007，15(21):6692-6704,第6699页.)。这种极端条件，对工业生产带来了巨大的安全隐患，且耗能严重。
因此，本领域迫切需要提供一种温和、安全、低能耗的4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的新制备方法。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种获得4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇(式1)的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种式1化合物的制备方法，
所述方法包括步骤：将式3化合物与4-(异丙氨基)丁醇在碱性或中性条件下混合，得到式1化合物，
式中R选自1-6个碳原子的烷基，X选自氯、溴或碘。
在另一优选例中，所述混合在40-120℃条件下进行；更佳地，所述混合在40-80℃条件下进行。
在另一优选例中，所述碱性条件得自下述物质：叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠、甲醇钠或氢化钠；更佳地，所述碱性条件得自叔丁醇钾或碳酸钾。
在另一优选例中，得到的式1化合物进行重结晶。
在另一优选例中，所述的式3化合物是将式2化合物与叔胺在有机溶剂中混合得到：
式中R选自1-6个碳原子的烷基，X选自氯、溴或碘。
在另一优选例中，所述叔胺选自三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或N-甲基吡咯烷。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈或丙酮。
在另一优选例中，所述混合在室温(15-30℃，优选20-25℃)下进行。
据此，本发明提供了一种温和、安全、低能耗的4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的新制备方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究发现，5-卤-2,3-二苯基哌嗪转化为2,3-二苯基哌嗪铵盐，而后此铵盐与4-(异丙氨基)丁醇反应，可以实现在温和、安全、低能耗的条件下制备4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的目的。在此基础上，完成了本发明。
本发明涉及的化合物结构式如下表所示：
本发明提供的获得式1化合物的方法，是将式3化合物与4-(异丙氨基)丁醇在碱性条件或中性条件下混合，加热反应制得。
在碱性条件下进行的加热反应，是将式3化合物、4-(异丙氨基)丁醇和碱在有机溶剂中混合，加热反应得到式1化合物；所述的碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠、甲醇钠和氢化钠等，优选使用叔丁醇钾或碳酸钾。在中性条件下进行的加热反应，是将式3化合物和4-(异丙氨基)丁醇在有机溶剂中混合，加热反应得到式1化合物。所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙腈、丙酮、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮；优选N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
本发明提供的上述方法中的加热反应在40-120℃反应温度下进行，优选在 40-80℃。在本发明的一种优选实施方式中，使用叔丁醇钾时的反应温度在40℃，使用碳酸钾时的反应温度在80℃。
本发明提供的一种较佳实施方式中，如上所述，将式3化合物与4-(异丙氨基)丁醇在碱性条件或中性条件下混合，加热反应后还要进行重结晶。可以使用本领域常规的方法进行重结晶，例如但不限于，加热反应后冷却，加入水后过滤得到的固体使用甲醇和水的混合溶液进行重结晶，得到更为纯净的式1化合物。
本发明上述方法中使用的式3化合物可以通过下述步骤制备得到：将式2化合物与叔胺在有机溶剂中混合、反应；所述叔胺包括三甲胺、三乙胺、DIPEA、N-甲基吡咯烷等；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈或丙酮等；优选30-40％的乙醇溶液。
在本发明的一种优选实施方案中，式1化合物的制备方法包括下述步骤：
第一步，将式2化合物与叔胺在有机溶剂中混合、反应，得到式3化合物；
第二步，将式3化合物与4-(异丙氨基)丁醇在碱性条件或中性条件下混合、加热反应得到式1化合物。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的制备式1化合物的方法反应条件温和，安全性好。
2、本发明提供的制备式1化合物的方法能耗低、收率高，适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐的制备
将三甲胺(33％乙醇溶液，358g，2.0moL)加入到5-氯-2,3-二苯基哌嗪(266g，1.0moL)的乙酸乙酯(1.3L)中，室温下搅拌48小时。出现大量固体。过滤，固体用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，高真空干燥，得白色固体283.5g，收率为87％。1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.60(1H,s)，7.46–7.22(10H,m),3.64(s,9H).
实施例2
溴化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐的制备
除了用5-溴-2,3-二苯基哌嗪替代5-氯-2,3-二苯基哌嗪外，溴化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐的制备同氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐。收率为75％。1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.68(1H,s)，7.43–7.32(10H,m),3.64(s,9H).
实施例3
碘化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐的制备
除了用5-碘-2,3-二苯基哌嗪替代5-氯-2,3-二苯基哌嗪外，碘化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐的制备同氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐。收率为92％。1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.82(1H,s)，7.43–7.29(10H,m),3.62(s,9H).
实施例4
氯化2,3-二苯基哌嗪三乙铵盐的制备
除了用三乙胺替代三甲胺的醇溶液外，氯化2,3-二苯基哌嗪三乙铵盐的制备同氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐。收率为71％。1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.60(1H,s)，7.44–7.20(10H,m),3.12(q,6H),1.60(t,J＝5.6Hz,9H).
实施例5
氯化2,3-二苯基哌嗪N,N-二异丙基乙基铵盐的制备
除了用N,N-二异丙基乙基胺替代三甲胺的醇溶液外，氯化2,3-二苯基哌嗪N,N-二异丙基乙基铵盐的制备同氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐。收率为63％。 1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.55(1H,s)，7.46–7.22(10H,m),4.05(m,2H),3.09(q,2H),1.65-1.60(m,15H).
实施例6
氯化2,3-二苯基哌嗪N-甲基吡咯烷铵盐的制备
除了用N-甲基吡咯烷替代三甲胺的醇溶液外，氯化2,3-二苯基哌嗪N-甲基吡咯烷铵盐的制备同氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐。收率为48％。1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.64(1H,s)，7.52–7.27(10H,m),4.60(m,2H),4.01(m,2H),3.65(s,3H),2.24(m,2H),2.06(m,2H).
实施例7
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备1
将氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐(163.0g,0.5moL),4-(异丙氨基)丁醇(65.6g,0.5moL)，无水碳酸钾(345.5g,2.5moL)加入到DMF(3.0L)中，于油浴80℃下搅拌过夜。TLC监测反应的完全。冷却至室温，加入到水(10L)中，出现大量固体，过滤，固体用水洗涤，50℃空气浴干燥。再用甲醇(600mL)和水(300mL)的混合溶液重结晶，得白色固体157.2g，收率为87％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:8.02(1H,s),7.19–7.50(10H,m),4.78(1H,q,J＝6.6Hz),3.76–3.62(2H,m),3.45(2H,t,J＝7.7Hz),1.88–1.40(5H,m),1.28(6H,d,J＝6.6Hz).
实施例8
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备2
除了用溴化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐替代氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐外，实施例8的操作同实施例7。收率为81％。目标产物的1H NMR同实施例7一致。
实施例9
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备3
除了用碘化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐替代氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐外，实施例8的操作同实施例7。收率为92％。目标产物的1H NMR同实施例7一致。
实施例10
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备4
除了用氯化2,3-二苯基哌嗪N,N-二异丙基乙基铵盐替代氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐外，实施例10的操作同实施例7。收率为53％。目标产物的1H NMR同实施例7一致。
实施例11
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备5
除了用氯化2,3-二苯基哌嗪N-甲基吡咯烷铵盐替代氯化2,3-二苯基哌嗪三甲铵盐外，实施例10的操作同实施例7。收率为22％。目标产物的1H NMR同实施例7一致。
实施例12
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备6
除了用叔丁醇钾替代无水碳酸钾，和四氢呋喃替代DMF，以及油浴40℃替代80℃外，实施例12的操作同实施例7。收率为78％。目标产物的1H NMR同实施例7一致。
实施例13
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(异丙基)胺基]-1-丁醇的制备7
除了不添加无水碳酸钾，以及油浴120℃替代80℃外，实施例12的操作同实施例7。收率为37％。目标产物的1H NMR同实施例7一致。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。