苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089的晶型E及其制备方法与流程

本发明属于药物化学技术领域。具体涉及苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089的晶型E及其制备方法。

背景技术：

一种全新的Xa因子抑制剂—苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089（简称WA1-089）由结构式（I）表示，化学名称为5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮吗啡啉)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]恶唑并[3,4-d][1,4]恶嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，可用于预防术后深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），预防在心房颤动时的中风，治疗急性冠脉综合征（ADS）。

晶型是化合物的一个重要理化性质，同一药物不同的晶型由于晶型类型和纯度的差异，其一些理化性质可能会存在显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。化合物的晶型可以通过成熟的技术如：X-射线衍射光谱法、红外光谱法、差示扫描量热法、热重分析以及熔点分析来加以区别和表征。

本品目前没有相关晶型资料报道。

技术实现要素：

本发明的目的之一在于提供一种稳定性好的WA1-089即式（I）化合物的晶型E。

本发明的目的之二在于提供前述式（I）化合物的晶型E的制备方法。本发明公开的晶型E具有如下特征：

晶型E可通过包含2θ角约为8.26、8.88、9.24、14.50、15.19、16.23、19.81、21.55、22.06、22.71、23.97、24.61、25.03的XRPD图谱进行描述。2θ值的一般精度约在±0.2°的范围内。

优选的，所述X-射线粉末衍射图与图1基本一致。

晶型E通过具有如图2所示的TGA迹线来表征时，显示该晶型不含结晶水。

或者晶型E可通过衰减的总反射红外光谱即傅里叶红外（FT-IR）进行表征，包括在约为以下波数的吸收谱带：635、686、740、810、821、862、886、963、997、1022、1038、1061、1094、1118、1135、1219、1240、1290、1328、1347、1379、1394、1426、1458、1476、1517、1551、1588、1779cm-1。波数值的一般精度为约±2cm^-1的范围内。

优选地，所述的衰减的总反射红外光谱图即傅里叶红外（FT-IR）图谱，基本与图3基本一致。

本发明的目的之二是这样实现的：

制备式（I）化合物的晶型E的制备方法，该方法包括下列步骤：

1）将式（Ⅰ）化合物加入乙腈中溶解，得澄清溶液；

2）然后采用正向添加或反向添加的方式将澄清溶液与水、正庚烷中的任意一种混合，搅拌，析出结晶；

3）待结晶析出完全，固液分离，得到结晶固体。

其中步骤1）通过超声或加热至40℃使所述溶液溶清。

其中步骤1）中每10毫克式（Ⅰ）化合物加入0.5~2ml乙腈。

其中步骤2）中水或正庚烷加入量为乙腈的4~8（v/v）倍。

其中步骤3）中通过过滤来分离出结晶固体。

其中步骤3）中分离出的结晶固体在真空下干燥至恒重，真空干燥温度最好在30-40℃。

本发明公开的晶型E有良好的稳定性，在40℃/75%RH条件下0天、5天、10天XRD对比图如图4所示，图4显示晶型E在40℃/75%RH条件下10天晶型保持不变，晶型稳定。

附图说明

图1. WA1-089 晶型E的粉末衍射图谱（XRPD）

图2. WA1-089晶型E的TGA迹线图谱

图3. WA1-089晶型E的傅里叶红外（FT-IR）图谱

图4. WA1-089晶型E在40℃/70%RH条件下0天、5天、10天的XRPD对比图。

具体实施方式：

下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法，不应理解为对本发明的限制。

本发明所使用的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物WA1-089来自华北制药集团新药研究开发有限责任公司，含量为99%。本发明使用的高效液相色谱（HPLD）为996型检测器，515泵（Waters公司）。本发明所使用的粉末衍射仪型号为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Kα radiation（40Kv，40mA）、θ-2θ测角仪、Mo单色仪和Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是Diffrac Plus XRD Dommander ，分析软件是MDI Jade 6。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2 s.step^-1。除特别说明，样品在检测前未经研磨。热重分析数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。傅里叶红外（FT-IR）数据采集于Bruker Tensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS。

实施例1

将50mg的WA1-089加入10ml乙腈中，超声使其溶清，得澄清溶液，将40ml水反向滴加进搅拌条件下的溶液中，析出结晶固体，待结晶固体析出完全，减压过滤，40℃真空干燥至恒重，得WA1-089结晶E产品42mg，收率84%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。

结晶产品的XRPD图谱如图1所示， TGA迹线图谱如图2所示，傅里叶红外（FT-IR）图谱如图3所示。XRPD图谱以及傅里叶红外（FT-IR）图谱均证实了获得的产物是WA1-089的晶型E。TGA迹线图谱说明该结晶产品不含结晶水。

实施例2

将50mg的WA1-089加入10ml乙腈中，超声使其溶清，得澄清溶液，将澄清溶液正向滴加进搅拌条件下的60ml正庚烷中，析出结晶固体，待结晶固体析出完全，减压过滤，30℃真空干燥至恒重，得结晶E产品40mg，收率80%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。

结晶产品的XRPD图谱与图1基本一致， TGA迹线图谱与图2基本一致，傅里叶红外（FT-IR）图谱与图3基本一致。XRPD图谱以及傅里叶红外（FT-IR）图谱均证实了获得的产物是WA1-089的晶型E。

实施例3

将50mg的WA1-089加入2.5ml乙腈中，加热至40℃使其溶清，得澄清溶液，将澄清溶液正向滴加进搅拌条件下的20ml正庚烷中，析出结晶固体，待结晶固体析出完全，减压过滤，30℃真空干燥至恒重，得结晶E产品45mg，收率90%，化学纯度＞99%（通过HPLC测得）。

结晶产品的XRPD图谱与图1基本一致， TGA迹线图谱与图2基本一致，傅里叶红外（FT-IR）图谱与图3基本一致。XRPD图谱以及傅里叶红外（FT-IR）图谱均证实了获得的产物是WA1-089的晶型E。

实施例4

将结晶产品进行稳定性考察，将WA1-089的晶型E在40℃/70%RH条件下放置0天、5天、10天，并检测XRPD，对比图如图4所示，由对比图看出，晶型E没有变化，晶型稳定。