本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。
背景技术：
头孢妥仑匹酯，化学名为：2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，商品名：美爱克(Meiact)。由日本明治制果公司开发，于1994年在日本上市，用于治疗革兰阳性菌及革兰阴性菌引起的感染。经研究表明，头孢妥仑酯对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社区获得性呼吸道感染治疗显著。与三代头孢菌素及喹喏酮、大环内酯类、含酶抑制剂的β-内酰胺类抗生素相比，头孢妥仑酯对这五大致病菌，特别是对耐青霉素肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及一些产酶菌均显示出了卓越的抗菌活性，具体分子式如下。头孢妥仑匹酯的合成路线众多，如：EP101666，EP175610，WO2005016936等。但目前主要采用US2006/0173175报道的路线，如下所示：以头孢妥仑母核7ATCA与AE-活性酯反应得到头孢托仑酸，加入异辛酸钠成盐得头孢妥仑钠；头孢妥仑钠与特戊酸碘甲酯下反应，得头孢妥仑匹酯，但此反应得到的产品纯度不稳定。如：加入异辛酸钠固体反应得到头孢妥仑钠的杂质较多而大，其质量与纯度直接影响到制备头孢卡品酯的收率与质量。文献为使头孢妥仑钠反应完全，选用了-20℃作为反应温度且增大了特戊酸碘甲酯的用量(头孢妥仑钠：特戊酸碘甲酯摩尔比＝1:2.1)，此条件下参加反应的头孢妥仑钠基本没有剩余，但由于所用反应温度太高、特戊酸碘甲酯的用量太大，导致产生的杂质如羟甲基头孢妥仑匹酯、Δ-3异构体、E异构体及α-特戊酰基头孢妥仑匹酯、二聚体、开环二聚体等杂质太大，直接降低了产品的药效和质量，得到的头孢妥仑匹酯产品很难符合药典的规定。
技术实现要素：
鉴于上述工艺复杂且杂质较多，发明人经过一系列的研究发现，羟甲基头孢妥仑匹酯或α-特戊酰基头孢妥仑匹酯、二聚体可能是头孢妥仑酸与特戊酰碘甲酯发生酯化反应的过程中生成，伯胺基团与特戊酸碘甲酯发生了酰化反应和烷基化反应而分别生成。而E异构体可能与温度、溶剂、紫外光照射、金属离子等因素有关，这些杂质在存贮过程中会进一步增大，上述杂质的含量对于头孢妥仑匹酯制剂的有效期有着决定性的因素。出于对上述因素的综合考虑，基于质量源于设计的理论，经过大量的试验，探索出一种更高效的头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法操作简单，产品收率高，质量好，法工艺稳定，适合工业化生产。本发明采用的技术方案如下：一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)避光条件下，将7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)加入到二氯甲烷中，加入催化剂，降温到0℃～5℃，加入三乙胺，得到头孢妥仑酸；向溶解有头孢妥仑酸的有机溶剂中加入有机胺的水溶液，析晶得到头孢妥仑酸的有机胺盐；2)头孢托仑酸的有机铵盐在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化铵和碳酸钠存在下与特戊酸碘甲酯反应，得到头孢妥仑匹酯。更进一步的，一种头孢妥仑匹酯的详细制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)避光条件下，将7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)加入到二氯甲烷中，加入催化剂，降温到0℃～5℃，加入三乙胺，反应完毕，向反应液中加入纯水，分液，收集水相用稀盐酸调节pH至3.5-4.4，用有机溶剂提取，向有机溶剂提取液中加入有机胺的水溶液析出固体，得到头孢妥仑酸的有机胺盐；2)头孢托仑酸的有机铵盐在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化铵和碳酸钠存在下与特戊酸碘甲酯反应，反应完毕后，向反应液中滴加硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，稀盐酸调节pH，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用硫代硫酸钠水溶液洗涤后用碳酸钠溶液洗涤，活性炭脱色，滤液20℃减压蒸干后加入无水乙醇，析晶得到头孢妥仑匹酯。其中：上述所述步骤1)所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶，其用量为7-ATCA摩尔量的5％-10％。上述所述步骤1)所述的7-ATCA、AE-活性酯活性酯、三乙胺的投料摩尔比例为1:1.05～1.10：1.4～1.5。上述所述步骤1)所述的有机溶剂优选为乙酸乙酯，其用量以搅拌条件下能溶解头孢妥仑酸为准，也可稍微过量，当然大大过量也是允许的，只是析晶过程需要加入水量更多，优选的有机胺水溶液的加入体积为乙酸乙酯体积的3.5-4.5倍。上述所述步骤1)所述的有机胺优选为二异丙基乙基胺、二异丙胺、叔丁基胺、二苄基胺、双环己胺、叔辛胺中的一种或多种。更优选二异丙胺。令人惊讶的是，有机胺的加入，不仅仅是成为有机胺盐后，头孢妥仑酸有机胺盐的稳定性增加，在后续反应中杂质更少，更令人想不到是，得到的头孢妥仑酸有机胺盐几乎是纯Z构型，E构型异构体的量是可以忽略的程度，这对终产品的纯度是十分有益的。上述所述步骤2)所述的头孢托仑酸铵盐、特戊酸碘甲酯的投料摩尔比为：1:1.10～1.30；四丁基溴化铵的用量为头孢托仑酸铵盐质量的8％-12％；反应温度为-15～-20℃。优选地，上述所述步骤2)所述的头孢托仑酸铵盐、特戊酸碘甲酯的投料摩尔比为：1:1.15～1.20，四丁基溴化铵的用量为头孢托仑酸铵盐质量的10％。上述所述步骤2)所述的pH为5.8-6.5，pH小于5.8或大于6.5，成盐的头孢妥仑匹酯增加，造成提取困难。本发明的有益效果：本发明路线设计巧妙，尤其是头孢托仑酸铵盐的制备，有效避免了头孢托仑酸的钠盐等不宜储存，稳定性差的缺点，有效的除掉了E构型的异构体；同时使得用于后续酯化反应的中温度也是工业化可达到的-15～-20℃，四丁基溴化铵的加入，优化的物料投入比，使得反应的选择性更好，有效的减少了头孢托仑酸伯胺基团与特戊酸碘甲酯发生了酰化反应和烷基化反应的可能，使得产品的纯度更高。具体实施方式下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1室温避光条件下，将32.4g(0.10mol)7-ATCA和37.6g(0.1075mol)AE-活性酯加入到200ml二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶1.0g，搅拌降温到0℃～5℃，缓慢滴加14.6g(0.145mol)三乙胺，加完后10℃～15℃保温反应，HPLC监测7-ATCA＜0.5％为反应完全，反应完毕后，向反应液中加入400ml纯水，搅拌15min，分液，收集水相，水相用二氯甲烷提取一次后用稀盐酸调节pH至3.5-4.4，用1000ml乙酸乙酯分三次提取，水洗一次，向乙酸乙酯提取液中加入含有40g二异丙胺的水溶液4000mL，搅拌反应，于5-10℃析出固体，抽滤真空干燥得微黄色粉末状固体56.4g，收率92.8％；HPLC检测纯度为99.46％，E异构体未检测到；高分辨质谱理论值：607.1705，实测值：607.1739；1HNMR(500MHz,D2O):8.90(1H，S),6.75(1H，S),6.77(1H,d,J＝11.8Hz),6.32(1H,d,J＝11.6Hz),5.85(dd，J1＝4.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),5.26(d,J＝4.8Hz,1H)，3.83(3H,s),3.57(1H，d,J＝18.6Hz),3.40(1H,d,J＝18.6Hz),2.34(3H,s),2.26–2.18(m,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,12H,CH3)。室温避光条件下，将60.8g(0.1mol)头孢妥仑酸二异丙胺加入到300mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入6.1g(10％)四丁基溴化铵和碳酸钠5.3g(0.05mol)，降温到-15～-20℃，加入28.4g(0.1175)特戊酸碘甲酯，-15℃～-20℃保温反应，HPLC监测头孢妥仑钠＜3％视为反应完全，停止反应，向反应液中滴加及2％硫代硫酸钠水溶液140ml和500ml乙酸乙酯搅拌，滴加稀盐酸调节pH至6.2，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用1％的硫代硫酸钠水溶液洗涤后用2％的碳酸钠溶液洗涤，水洗，活性炭脱色，滤液20℃减压蒸干，加入无水乙醇，-20℃左右冷冻析晶4h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体58.2g，收率93.8％，HPLC含量99.20％，其中头孢妥仑钠未检测到，羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.04％，Δ-3异构体含量为0.200％，E异构体含量为0.009％，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量为0.033％，二聚体的含量为0.23％。实施例2室温避光条件下，将32.4g(0.10mol)7-ATCA和38.0g(0.1085mol)AE-活性酯加入到200ml二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶1.0g，搅拌降温到0℃～5℃，缓慢滴加14.6g(0.145mol)三乙胺，加完后10℃～15℃保温反应，HPLC监测7-ATCA＜0.5％为反应完全，反应完毕后，向反应液中加入400ml纯水，搅拌15min，分液，收集水相，水相用二氯甲烷提取一次后用稀盐酸调节pH至3.5-4.4，用1000ml乙酸乙酯分三次提取，水洗一次，向乙酸乙酯提取液中加入含有二异丙胺40g的水溶液3800mL，搅拌反应，于5-10℃析出固体，抽滤真空干燥得微黄色粉末状固体55.3g，收率91.0％；HPLC检测纯度为99.06％，E异构体未检测到。室温避光条件下，将60.8g(0.1mol)头孢妥仑酸二异丙胺加入到300mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入6.1g(10％)四丁基溴化铵和碳酸钠5.3g(0.05mol)，降温到-15～-20℃，加入29.0g(0.12mol)特戊酸碘甲酯，-15℃～-20℃保温反应，HPLC监测头孢妥仑钠＜3％视为反应完全，停止反应，向反应液中滴加及2％硫代硫酸钠水溶液150ml和500ml乙酸乙酯搅拌，滴加稀盐酸调节pH至6.0，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用1％的硫代硫酸钠水溶液洗涤后用2％的碳酸钠溶液洗涤，水洗，活性炭脱色，滤液20℃减压蒸干，加入无水乙醇，-10℃左右冷冻析晶4h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体59.5g，收率95.8％，HPLC含量99.40％，其中头孢妥仑钠未检测到，羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.08％，Δ-3异构体含量为0.200％，E异构体含量为0.008％，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量为0.043％，二聚体的含量为0.38％。实施例3室温避光条件下，将324g(1mol)7-ATCA和383g(1.095mol)AE-活性酯加入到2000ml二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶11g，搅拌降温到0℃～5℃，缓慢滴加148g三乙胺，加完后10℃～15℃保温反应，HPLC监测7-ATCA＜1.0％为反应完全，反应完毕后，向反应液中加入4000ml纯水，搅拌30min，分液，收集水相，水相用二氯甲烷提取一次后用稀盐酸调节pH至3.5-4.4，用5L乙酸乙酯分三次提取，水洗一次，向乙酸乙酯提取液中加入含350g二异丙胺的水溶液21L，搅拌反应，于5-10℃析出固体，抽滤真空干燥得微黄色粉末状固体560g，收率92.1；HPLC检测纯度为99.24％，E异构体未检测到。室温避光条件下，将60.8g(0.1mol)头孢妥仑酸二异丙胺加入到300mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入6.1g(10％)四丁基溴化铵和碳酸钠5.3g(0.05mol)，降温到-15～-20℃，加入28.1g(0.117mol)特戊酸碘甲酯，-15℃～-20℃保温反应，HPLC监测头孢妥仑钠＜3％视为反应完全，停止反应，向反应液中滴加及2％硫代硫酸钠水溶液145ml和500ml乙酸乙酯搅拌，滴加稀盐酸调节pH至6.3，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用1％的硫代硫酸钠水溶液洗涤后用2％的碳酸钠溶液洗涤，水洗，活性炭脱色，滤液20℃减压蒸干，加入无水乙醇，-15℃左右冷冻析晶4h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体59.2g，收率95.6％，HPLC含量99.24％，其中头孢妥仑钠未检测到，羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.10％，Δ-3异构体含量为0.208％，E异构体含量为0.005％，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量为0.037％，二聚体的含量为0.30％。对比试验实施例1室温避光条件下，将32.4g(0.10mol)7-ATCA和37.6g(0.1075mol)AE-活性酯加入到200ml二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶1.0g，搅拌降温到0℃～5℃，缓慢滴加14.6g(0.145mol)三乙胺，加完后10℃～15℃保温反应，HPLC监测7-ATCA＜0.5％为反应完全，反应完毕后，向反应液中加入400ml纯水，搅拌15min，分液，收集水相，水相用二氯甲烷提取一次后用稀盐酸调节pH至3.5-4.4，用1000ml乙酸乙酯分三次提取，水洗一次，浓缩得到固体。固体用500ml丙酮溶解，加入含有30g异辛酸钠的100ml水溶液，于15℃～20℃保温搅拌2h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体43.2g，HPLC检测纯度为94.4％，E异构体含量为0.852％，收率为82.0％。头孢托仑酯的合成参照US2006/0173175制备：结果：摩尔收率73.8％，HPLC含量95.8％，其中头孢妥仑钠未检测到，羟甲基头孢妥仑匹酯含量为0.34％，Δ-3异构体含量为0.52％，E异构体含量为1.29％，α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的含量为0.53％，二聚体的含量为0.80％。通过对比实施例可见：本发明制备的二异丙胺盐头孢托仑酸中间体对于头孢托仑酯的制备具有更加优异的效果，杂质更少，产品纯度更高，为制剂的制备提供了更优异的原料来源。