本发明涉及核苷磷酰胺类化合物，以及所述化合物作为抗病毒药物的用途。更具体而言，涉及能够抑制rna病毒的复制、可作为丙型肝炎病毒(hcv)ns5b聚合酶的抑制剂的核苷磷酰胺类化合物。
背景技术：
丙型肝炎病毒(hcv)是一种单链、正链rna病毒，属于肝炎病毒属黄病毒科。根据编码ns5b核糖核酸依赖型核糖核酸聚合酶的基因不同，丙型肝炎病毒分为6个基因型，50个亚型。不同基因型在全球的分布都不一样。在北美和欧洲，发现了基因型1、2、3，其中基因型1占大多数。非洲几乎只存在基因4型、5型感染的病人。中国常见的基因型为1b和2a，其中以1b为主，6型主要见于港澳地区(simmonds，p.journalofgeneralvirology,2004，85，3173–3188)。其中，肝硬化及肝癌患者基因型1b明显高于慢性肝炎患者。基因1b型复发丙型肝炎，其肝病较其他基因型要严重。基因型1a，2a合并乙肝感染的发生率较高，大部分(74％)急性肝炎患者为基因型1a。基因型4感染易引起失代偿性肝脏并发症。基因型3a感染与脂肪肝的关系较为密切。
丙型肝炎感染是世界范围的重大健康问题。据世界卫生组织的统计，全世界约有两亿人感染丙肝，每年新增感染者三、四百万。感染后，20％的感染者能自动清除病毒，但大部分感染者会终生携带病毒。10％-20％的感染者中会发展为肝硬化、肝癌等慢性肝病。丙型肝炎导致的肝功能失代偿，在世界范围内都是肝脏移植的主要原因，给患者和社会带来了沉重的经济负担。
现有技术中，标准的治疗方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。然而该疗法仅对40-50％的基因型1病人和75％的基因型2、3病人有效(zeuzem，s.，etal.journalofviralhepatitis，2009，16，75～90)。对某些亚人群，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的疗效不佳。因此，迫切需要发展安全有效的“直接作用抗病毒药物”。第一代丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂特拉匹韦和波西普韦相继面世。这两种药物与聚乙二醇干扰素/利巴韦林联用，可以提高基因1型病人的病毒清除率，缩短疗程。但是这种新的三联组合疗法带来新的问题，例如更多的副作用，给药方案复杂，易发生耐药，并且仅对感染基因型1病毒的病人有效(kwong，a.d.etal.currentopinioninpharmacology，2008，8，522～531)。新的“直接作用抗病毒药物”需要满足以下三点要求：1)可以口服给药；2)对所有基因型均有效；3)无需和聚乙二醇干扰素联合利巴韦林联用。
ns5b核糖核酸依赖型核糖核酸聚合酶是一类重要的抗病毒分子靶点。这种病毒特异性的酶对丙型肝炎病毒的复制至关重要。ns5b聚合酶含有约590氨基酸，分子量66kda，具有在许多病毒聚合酶中都存在的手掌-手指-拇指结构单元。酶的活性位点位于手掌区域，由三个氨基酸组成：gly317-asp318-asp319(gdd)。gdd催化结构单元高度保守，在所有的基因型中都能找到。通过一个配位的二价金属离子(镁离子或锰离子)，gdd单元与三磷酸核苷结合。然后，通过形成二磷酸酯键，三磷酸核苷连接在生长中的rna链上。因此，核苷类似物作为ns5b聚合酶的抑制剂，作为有望成为泛基因型的“直接作用抗病毒药物”而得到深入地研究。
核苷类似物必须能够转化为三磷酸核苷，才能起到抑制病毒聚合酶的作用。这一过程需要三种不同激酶的参与。磷酸化的效率决定了核苷类似物作为病毒聚合酶抑制剂的活性。另外，抑制剂的活性也取决于三磷酸核苷的存在时间。三磷酸核苷的存在时间越长，抑制剂的活性也越高。在磷酸化的过程中，核苷类似物及其单磷酸，二磷酸代谢物可能并不是相应激酶的良好底物。研究表明在磷酸化过程中，第一个激酶对底物的选择性最强。因此第一步磷酸化通常是最困难的步骤。为了克服这一困难，将单磷酸输送到细胞内是必要的手段。但是，单磷酸核苷带负电荷，很难通过细胞膜，而且容易被磷酸酯酶降解。
索菲布韦(sofosbuvir)是一种丙型肝炎病毒(hcv)核苷酸类似物ns5b聚合酶抑制剂，其适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分，来治疗慢性丙肝(chc)感染。但是，索菲布韦及其代谢产物主要通过肾脏清除，对于严重肾脏损伤的病人，会加重其肾脏负担。并且，基于索菲布韦的前药改构化合物的代谢机制与索菲布韦相同，也存在与索菲布韦相似的缺陷。
另外，索菲布韦对基因型3感染者的药效较差，疗程24周。而对于基因型1、2和4感染者的疗程需要12周。
技术实现要素：
本发明提供一种核苷磷酰胺类化合物，其在肝组织中代谢后产生的三磷酸核苷比索菲布韦产生的三磷酸核苷多。可以推断本发明的核苷磷酰胺类化合物(下文中也称为“本发明的化合物”)作为丙型肝炎病毒(hcv)ns5b聚合酶的抑制剂，其药效比索菲布韦药好。因此，本发明的化合物对于某些基因型的丙肝的药效比索菲布韦要好。并且，本发明的化合物在具有ns5b聚合酶抑制作用的同时，其对肝细胞的毒性小。
具体而言，本发明涉及以下：
[1]下述式(i)所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，
其中，
r1表示氢、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c1-10杂烷基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的c3-7杂环烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10烯基氧基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c2-10炔基氧基、任选取代的c1-10酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c1-10烷基、任选取代的芳杂环基、任选取代的芳杂环基c1-10烷基、任选取代的脂杂环基或任选取代的脂杂环基c1-10烷基；
r2和r3各自独立地表示氢、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c1-10杂烷基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的c3-7杂环烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10烯基氧基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c2-10炔基氧基、任选取代的c1-10酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c1-10烷基、任选取代的芳杂环基、任选取代的芳杂环基c1-10烷基、任选取代的脂杂环基或任选取代的脂杂环基c1-10烷基；或者r2和r3与所连接的碳原子一起形成羰基；
r4和r5各自独立地表示氢、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c1-10杂烷基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的c3-7杂环烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10烯基氧基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c2-10炔基氧基、任选取代的c1-10酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c1-10烷基、任选取代的芳杂环基、任选取代的芳杂环基c1-10烷基、任选取代的脂杂环基或任选取代的脂杂环基c1-10烷基；或者r4和r5与所连接的碳原子一起形成c3-8的碳环，该碳环任选地进一步含有1-3个选自n、o和s的杂原子；
r6、r7、r8各自独立地表示氢、卤素、或者mr9；
m表示o、n、s或者单键；
r9表示氢、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c1-10酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c1-10烷基、任选取代的芳杂环基、任选取代的芳杂环基c1-10烷基、任选取代的脂杂环基或任选取代的脂杂环基c1-10烷基；条件是，当m表示单键时，r9不表示氢，
或者r6、r7、r8与所连接的苯环一起形成以下结构：
其中，r部分表示与苯环一起形成的五元杂环部分或六元杂环部分，r’各自独立地表示氢、卤素、或者mr9；所述r部分任选地包含1-3个选自o、n和s的原子，
r10各自独立地表示卤素、任选取代的c1-10烷基、氧代基、羟基、羧基、氰基或硝基；
m表示1-3的整数；
n表示1-3的整数，条件是，当r10表示氧代基时，n表示1或2；
y表示氮或者氧；
作为“任选取代”的取代基，各自独立地选自卤素、羟基、羧基、氰基、硝基和c1-10烷基；
条件是，当r1为异丙基，r2和r3与所连接的碳原子一起形成羰基，y表示n，r4、r5各自独立的选自氢、甲基且r4和r5彼此不同时，r6、r7、r8不同时为氢；
并且，r6、r7、r8各自独立地表示氢、mr9，且r6、r7、r8中两个同时为氢，并且m表示单键时，r9不表示任选取代的c3-4环烷基；任选取代的c3-4杂环烷基；任选被卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、硝基，c1-6烷氧基、氰基取代的苯基；
并且，当r6、r7、r8与所连接的苯环一起形成以下结构时：
r1不表示乙基、环己基。
[2]根据[1]所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其中，r1表示任选取代的c1-4烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的c1-5酰基、任选取代的苯甲酰基、任选取代的苯并脂杂环基或任选取代的苯并脂杂环基c1-4烷基。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其中，r1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、氟代苯基、氟代苄基、乙酰基、(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-甲基、(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)-甲基、苯并[1,3]二氧戊环苄基。
[4]根据[1]-[3]任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其中，r2和r3各自独立地表示氢或任选取代的c1-4烷基，或者r2和r3与所连接的碳原子一起形成羰基。
[5]根据[1]-[4]任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其中，r2和r3与所连接的碳原子一起形成羰基，或者r2和r3同时为氢。
[6]根据[1]-[5]任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其中，r4和r5各自独立地表示氢、任选取代的c1-4烷基或苄基。
[7]根据[1]-[6]任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其中，r4和r5各自独立地表示氢或甲基。
[8]根据[1]-[7]任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其中，r6、r7、r8与所连接的苯环一起形成以下结构
该结构表示2,3-二氢苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-6-基、苯并[b][1,4]二氧己环-5-基、4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉-8-基、苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基、苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基、3-氧代-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-基、4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-基、2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-4-基、2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-6-基、3-甲基-2h-苯并[d]-2-唑烷酮-7-基、2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-5-基、4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-基、4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-6-基、3-甲基苯并噁唑-2-氧代-5-基、7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基、苯并噁唑-5-基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-基、7-氟苯并呋喃-4-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-4-基、4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-5-基、苯并四氢呋喃-6-基、3-甲基苯并噁唑-2-氧代-6-基、苯并[1,3]二氧戊环-5-基、4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-8-基、4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-基、4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-基、4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-7-基或2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-基。
[9]根据[1]-[7]任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其中，r7和r8表示氢或卤素，r9表示mr9。
[10]根据[9]所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其中，m表示o或单键，r9表示任选取代的苯基、苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基、2,3-苯并二氢呋喃-6-基、2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基、7-氟-2,3-苯并二氢呋喃-4-基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基或者4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基。
[11]根据[1]-[9]任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，以及它们的混合物，其中，y表示氮。
[12]下述式(i)所示的化合物的制造方法，其中通过以下步骤一至步骤四的方法来制备式(i)化合物，
步骤一：使式2所示的三卤氧磷与式1所示的化合物反应，得到式3所示的化合物；
步骤二：使式3所示的化合物与式4所示的化合物反应，得到式5所示的化合物；
步骤三：使式5所示的化合物与式6所示五氟苯酚反应，得到式7所示的化合物；和
步骤四：使式7所示的化合物与式8所示的化合物反应，得到式(i)所示的化合物；
其中，r1，r2，r3，r4，r5，r6，r7，r8和y的定义与上述权利要求[1]-[10]中任一项的定义相同，多个x相同或不同，各自独立地选自卤素。
[13]药物组合物，其含有上述[1]～[11]中任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物，以及药学上可以接受的辅料。
[14]根据[13]所述的药物组合物，其中，进一步包含可与上述1～10中任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物联用的其它活性成分。
[15]根据[14]所述的药物组合物，其中，所述的联用的其它活性成分包括干扰素、病毒唑或其类似物、hcvns3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、hcvns5b聚合酶的非核苷抑制剂、hcvns5a抑制剂、tlr-7激动剂、亲环素抑制剂、hcvires抑制剂、药物动力学增加剂和用于治疗hcv的其它药物或治疗剂，或其组合。
[16]根据[15]所述的药物组合物，其中，所述的干扰素选自peg化的rifn-α2b
所述的病毒唑及其类似物选自病毒唑
所述的hcvns3蛋白酶抑制剂选自波普瑞韦(sch-503034、sch-7)、替拉瑞韦(telaprevir)(vx-950)、tmc435350、bi-1335、bi-1230、mk-7009、vby-376、vx-500、gs-9256、gs-9451、bms-605339、phx-1766、as-101、yh-5258、yh5530、yh5531、abt-450、ach-1625、itmn-191、mk5172、mk6325和mk2748；
所述的α-葡糖苷酶1抑制剂选自西戈韦(celgosivir)(mx-3253)、米格列醇和ut-231b；
所述的肝保护剂选自emericasan(idn-6556)、me-3738、gs-9450(lb-84451)、silibilin和mitoq；
所述的hcvns5b聚合酶的非核苷抑制剂选自pf-868554、vch-759、vch-916、jtk-652、mk-3281、gs-9190、vby-708、vch-222、a848837、ana-598、gl60667、gl59728、a-63890、a-48773、a-48547、bc-2329、vch-796(nesbuvir)、gsk625433、biln-1941、xtl-2125、abt-072、abt-333、gs-9669、psi-7792和gs-9190；
所述的hcvns5a抑制剂选自abt-267(ombitasvir)，azd-2836(a-831)、bms-790052、ach-3102、ach-2928、mk8325、mk4882、mk8742、psi-461、idx719，gs-5885，gs-5816和a-689；
所述的tlr-7激动剂选自咪喹莫特、852a、gs-9620,ana-773、ana-975、azd-8848(dsp-3025)和sm-360320；
所述的亲环素抑制剂选自debio-025、scy-635和nim811；
所述的hcvires抑制剂选自mci-067；
所述的药物动力学增强剂选自bas-100、spi-452、pf-4194477、tmc-41629、gs-9350、gs-9585和罗红霉素；和
所述的用于治疗hcv的其他药物选自胸腺肽α1(日达仙(zadaxin))、硝唑尼特(nitazoxanide)(alinea、ntz)、bivn-401(virostat)、pyn-17(altirex)、kpe02003002、actilon(cpg-10101)、gs-9525、krn-7000、civacir、gi-5005、xtl-6865、bit225、ptx-111、tx2865、tt-033i、ana971、nov-205、tarvacin、ehc-18、vgx-410c、emz-702、avi4065、bms-650032、bms-791325、bavituximab、mdx-1106(ono-4538)、oglufanide和vx-497(merimepodib)。
[17].根据[13]-[16]任一项所述的组合物，其中所述组合物含有[1]～[11]中任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物的量为0.1-1000mg，优选1-800mg，更优选10-600mg，特别优选50-450mg，最优选100-300mg。
[18]根据[1]-[11]任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，它们的任意晶型或消旋物、它们的代谢物形式、或它们的混合物在制备用于治疗丙肝的药物中的应用。
[19]根据[13]-[17]任一项所述组合物在制备用于治疗丙肝的药物中的应用。
发明效果
本发明的化合物作为丙型肝炎病毒(hcv)ns5b聚合酶的抑制剂，可以在体内顺利代谢，生成具有活性的三磷酸核苷代谢物质，其对于ns5b聚合酶的抑制效果比索菲布韦药优异。并且，本发明的对于丙型肝炎病毒(hcv)的耐药性优于索菲布韦。另外，本发明的化合物在具有ns5b聚合酶抑制活性的同时，其对肝细胞的毒性也小，对患者造成的额外肝负担也小。
具体实施方式
以下说明在本说明书中使用的各术语的意思。各术语以统一的意思使用，单独使用时，或与其它术语组合使用时，都以相同的意思使用。
本发明中，“卤素”表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
“c1-10烷基”是指碳原子数为1～10个的直链状或支链状的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选碳原子数为1～6的烷基(即c1-6烷基)，更优选碳原子数为1～4的烷基(即c1-4烷基)，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。
“c2-10烯基”是指在上述烷基中具有1个以上双键的碳原子数为2～10个的直链状或支链状的烯基，可以列举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
“c2-10烯基氧基”是指烯基部分为上述c2-10烯基的基团。可以列举1-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基。
“c2-10炔基”是指在上述烷基中具有1个以上三键的碳原子数为2～10个的直链状或支链状的炔基，可以列举例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等，进而也可以具有双键。
“c2-10炔基氧基”是指炔基部分为上述c2-10炔基的基团。可以列举1-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-戊炔基氧基。
“c1-10杂烷基”是指在上述烷基中具有选自n、o和s中的至少一个杂原子的基团，该杂原子可以插入到烷基中，也可以通过该杂原子将烷基与其他基团连接，其中，排除两个以上杂原子直接相连的情况，可以列举c1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基；c1-6烷基硫基，例如甲硫基、乙基硫基；烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基；c1-6烷氧基c1-4烷基；c1-6烷基硫基c1-4烷基。
“c3-7环烷基”是指碳原子数为3～7的环状饱和烷基，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。优选列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基。“c3-4环烷基”是指碳原子数为3～4的环状饱和烷基，可以列举例如环丙基、环丁基。
“c3-7杂环烷基”是指，在上述“c3-7环烷基”的环上进一步包括选自n、o和s中的至少一个杂原子的基团，可以列举氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、二噁烷基。“c3-4杂环烷基”是指，在上述“c3-4环烷基”的环上进一步包括选自n、o和s中的至少一个杂原子的基团，可以列举环氧乙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基。
“c1-10酰基”是指r-c(＝o)-所示的基团，其中，r为碳原子数为1-10的基团，例如可以为上述烷基、烯基、炔基、环烷基或者后述的芳基、芳杂环基、脂杂环基。可以列举乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。“c1-5酰基”是指r-c(＝o)-所示的基团中，r为碳原子数为1-5的基团，其优选为甲酰基，乙酰基、丙酰基、丁酰基。
“芳基”是指单环芳族烃基(例子：苯基)和多环芳族烃基(例子：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选列举苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
“芳基c1-10烷基”是指，上述芳基和上述c1-10烷基键合而成的基团，例如，可以列举苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基，优选苄基。
“芳杂环基”是指单环芳族杂环基和稠合芳族杂环基。
“单环芳族杂环基”是指可由在环内具有选自o、s和n中至少一个杂原子的5～8元芳香环衍生的、在可取代的任意位置上具有键的基团，例如，可以列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基。
“稠合芳族杂环基”是指在环内具有选自o、s和n中至少一个杂原子的5～8元芳香环与1～4个5～8元芳族碳环或其它的5～8元芳族杂环稠合的、在可取代的任意位置上具有键的基团，例如可以列举苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、吲哚基。
“芳杂环基c1-10烷基”是指，上述芳杂环基和上述c1-10烷基键合而成的基团，例如，可以列举呋喃-2-甲基、噻吩-3-甲基、吡啶-4-甲基。
“脂杂环基”是指可在环内具有1-3个选自no和s的杂原子的5～8元环上、或在这样的环与环烷烃(优选5～6元环烷烃)、苯环和/或环内具有选自n、o和s的至少一个杂原子的环稠合了的环上、在可取代的任意位置具有键的非芳族杂环基。脂杂环基可以是单环体系，也可以是稠环体系。
应予说明，“非芳族杂环基”只要是非芳族，则可以为饱和或不饱和。
例如，当脂杂环基为单环体系时，可以列举例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,3-二氢-2h-异吲哚-5-基等。
当脂杂环基为稠环体系时，可以是环内具有1-3个的n、o或s的5～8元环与环烷烃(优选5～6元环烷烃)或苯环稠和而成的环得到的基团，例如，可以是单环体系脂杂环基与苯稠合而成的苯并脂杂环基，具体来说可以列举苯并吡喃-5-基、2,3-苯并二氢呋喃-5-基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基、苯并[1,3]二氧戊环-5-基、苯并[1,3]二氧戊环-4-基、2,3-苯并二氢呋喃-6-基、2,3-苯并二氢呋喃-7-基。
“脂杂环基c1-10烷基”是指上述脂杂环基与c1-10烷基键合而成的基团，例如，可以是上述苯并脂杂环基与c1-10烷基键合而成的基团，具体来说，可以列举(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-甲基、(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)-甲基、(苯并[1,3]二氧戊环-5-基)-甲基、(苯并[1,3]二氧戊环-4-基)-甲基、(2,3-苯并二氢呋喃-6-基)-甲基、(2,3-苯并二氢呋喃-7-基)-甲基。“苯并脂杂环基c1-4烷基”是指上述苯并脂杂环基与c1-4烷基键合而成的基团。
“c3-8碳环”基团是指碳原子数为3～8元的环状基团。其可以是饱和环，也可以是不饱和环。饱和环的情况即相当于3～8元的“环烷基”。不饱和环的情况下，可以包括上述“环烯基”。
其中，除3-8个成环碳原子之外，该碳环任选地进一步含有1-3个选自n、o和s的杂原子。该含有1-3个选自n、o和s的杂原子的“3-8元碳环”可以是饱和环，也可以是不饱和环。
该含有1-3个选自n、o和s的杂原子的“3-8元碳环”是饱和环时，相当于具有3-8个碳原子的上述脂杂环基。
该含有1-3个选自n、o和s的杂原子的“3-8元碳环”是不饱和环时，其可以是非芳香性环，也可是芳香性环。非芳香性环可以是具有3-8个碳原子的上述不饱和非芳族杂环基。芳香性环可以是具有4-8个碳原子的上述芳杂环基。
本发明中，作为“任选取代”的取代基，各自独立地选自卤素、羟基、羧基、氰基、硝基和c1-10烷基。
除此之外，这里未定义的基团遵照通常的定义。
具体而言，本发明的化合物为式(i)所示的化合物，
其中，
r1表示氢、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c1-10杂烷基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的c3-7杂环烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10烯基氧基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c2-10炔基氧基、任选取代的c1-10酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c1-10烷基、任选取代的芳杂环基、任选取代的芳杂环基c1-10烷基、任选取代的脂杂环基或任选取代的脂杂环基c1-10烷基；
r2和r3各自独立地表示氢、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c1-10杂烷基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的c3-7杂环烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10烯基氧基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c2-10炔基氧基、任选取代的c1-10酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c1-10烷基、任选取代的芳杂环基、任选取代的芳杂环基c1-10烷基、任选取代的脂杂环基或任选取代的脂杂环基c1-10烷基，或者r2和r3与所连接的碳原子一起形成羰基；
r4和r5各自独立地表示氢、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c1-10杂烷基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的c3-7杂环烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c2-10烯基氧基、任选取代的c2-10炔基、任选取代的c2-10炔基氧基、任选取代的c1-10酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c1-10烷基、任选取代的芳杂环基、任选取代的芳杂环基c1-10烷基、任选取代的脂杂环基或任选取代的脂杂环基c1-10烷基；或者r4和r5与所连接的碳原子一起形成c3-8碳环，该碳环任选地进一步含有1-3个选自n、o和s的杂原子；
r6、r7、r8各自独立地表示氢、卤素、或者mr9；
m表示o、n、s或者单键；
r9表示氢、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基、任选取代的c1-10酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基c1-10烷基、任选取代的芳杂环基、任选取代的芳杂环基c1-10烷基、任选取代的脂杂环基或任选取代的脂杂环基c1-10烷基；条件是，当m表示单键时，r9不表示氢，
或者r6、r7、r8与所连接的苯环一起形成以下结构：
其中，r部分表示与苯环一起形成的五元杂环部分或六元杂环的部分，r’各自独立地表示氢、卤素、或者mr9；所述r部分任选地包含1-3个选自o、n和s的原子，
r10各自独立地表示卤素、任选取代的c1-10烷基、氧代基、羟基、羧基、氰基或硝基；
m表示1-3的整数；
n表示1-3的整数，条件是，当r10表示氧代基时，n表示1或2；
y表示氮或者氧；
条件是，当r1为异丙基，r2和r3与所连接的碳原子一起形成羰基，y表示n，r4、r5各自独立的选自氢、甲基且r4和r5彼此不同时，r6、r7、r8不同时为氢；
并且，r6、r7、r8各自独立地表示氢、mr9，且r6、r7、r8中两个同时为氢，并且m表示单键时，r9不表示任选取代的c3-4环烷基；任选取代的c3-4杂环烷基；任选被卤素、c1-10烷基、c2-10烯基、硝基，c1-6烷氧基、氰基取代的苯基；
并且，当r6、r7、r8与所连接的苯环一起形成以下结构时：
r1不表示乙基，环己基。
式(i)中，作为“任选取代”的取代基，优选为甲基、乙基、卤素。
式(i)中，r1优选为任选取代的c1-4烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的c1-5酰基、任选取代的苯甲酰基、任选取代的苯并脂杂环基或任选取代的苯并脂杂环基c1-4烷基。
式(i)中，r1优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、氟代苯基、氟代苄基、乙酰基、(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-甲基、(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)-甲基、苯并[1,3]二氧戊环苄基。
式(i)中，r2和r3优选为各自独立地表示氢或任选取代的c1-4烷基。
式(i)中，r2和r3优选同时为氢。
式(i)中，r2和r3优选与所连接的碳原子一起形成羰基。
式(i)中，r4和r5优选各自独立地表示氢、任选取代的c1-4烷基或苄基。
式(i)中，r4和r5优选各自独立地表示氢或甲基。
式(i)中，r6、r7、r8优选与所连接的苯环一起形成以下结构
该结构表示2,3-二氢苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-6-基、苯并[b][1,4]二氧己环-5-基、4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉-8-基、苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基、苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基、3-氧代-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-基、4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-基、2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-4-基、2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-6-基、3-甲基-2h-苯并[d]-2-唑烷酮-7-基、2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-5-基、4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-基、4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-6-基、3-甲基苯并噁唑-2-氧代-5-基、7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基、苯并噁唑-5-基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-基、7-氟苯并呋喃-4-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-4-基、4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-5-基、苯并四氢呋喃-6-基、3-甲基苯并噁唑-2-氧代-6-基、苯并[1,3]二氧戊环-5-基、4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-8-基、4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-基、4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-基、4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-7-基或2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-基。
式(i)中，优选r7和r8表示氢或卤素，r9表示mr9。
式(i)中，m表示1，2或3。
式(i)中，n表示1，2或3。
式(i)中，优选m表示o或单键，r9表示任选取代的苯基、苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基、2,3-苯并二氢呋喃-6-基、2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基、7-氟-2,3-苯并二氢呋喃-4-基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基或者4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基。
式(i)中，y优选表示氮。
式(i)化合物优选为下列化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式：
1、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k1)，
(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k1-a)，
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k1-b),
2、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k2-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k2-a)，及其混合物，
3、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[b][1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k3-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[b][1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k3-a)，及其混合物，
4、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k4-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k4-a)，及其混合物，
5、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k5)及其异构体，
6、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-苯氧基苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k6)，
(s)-异丙基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-苯氧基苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k6-a)，
(s)-异丙基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-苯氧基苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k6-b)，
7、(s)-4-氟苄基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k7)，
(s)-4-氟苄基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k7-a)，
(s)-4-氟苄基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k7-b)，
8、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k8)及其异构体，
9、(s)-异丁基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k9)及其异构体，
10、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k10)及其异构体，
11、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k11)及其异构体，
12、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氧代-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k12-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氧代-4甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k12-a)，及其混合物，
13、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k13-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k13-a)，及其混合物，
14、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k14-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k14-a)，及其混合物，
15、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k15)及其异构体，
16、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k16-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k16-a)，及其混合物，
17、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-甲基-2h-苯并[d]-2-唑烷酮-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k17)及其异构体，
18、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k18-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k18-a)，及其混合物，
19、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(2,3-苯并二氢呋喃-6-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k19)及其异构体，
20、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k20)，
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k20-b)，
(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k20-a)，
21、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k21)及其异构体，
22、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k22)及其异构体，
23、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(7-氟-2,3-苯并二氢呋喃-4-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k23)及其异构体，
24、(s)-4-氟苄基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k24)及其异构体，
25、(s)-(2,3-苯并二氢呋喃-5-苄基)((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k25-b)，(s)-(2,3-苯并二氢呋喃-5-苄基)((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k25-a)，及其混合物，
26、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-甲基苯并恶唑-2-氧代-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k26-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-甲基苯并恶唑-2-氧代-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k26-a)，及其混合物，
27、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k27)，
(s)-异丙基-2-((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k27-b)，
(s)-异丙基-2-((r)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k27-a)，
28、(s)-异丙基-2-((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并恶唑-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k28-b)，(s)-异丙基-2-((r)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并恶唑-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k28-a)，及其混合物，
29、(s)-异丙基((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k29)，
(s)-异丙基-2-((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k29-b)，
(s)-异丙基-2-((r)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k29-a)，
30、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k30)，
(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k30-a)，
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k30-b)，
31、(s)-4-氟苄氧基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k31)，
(s)-4-氟苄氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k31-b)，
(s)-4-氟苄氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k31-a)，
32、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氯苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k32)，
(s)-异丙基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氯苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k32-b)，
(s)-异丙基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氯苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k32-a)，
33、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-((2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k33)，
(s)-异丙基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-((2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k33-a)，
(s)-异丙基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-((2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k33-b)，
34、2-(s)-(s)-异丁基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k34)及其异构体，
35、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(7-氟苯并呋喃-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k35)及其异构体，
36、(s)-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k36-b)，(s)-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k36-a)，及其混合物，
37、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并恶唑-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k37)及其异构体，
38、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并恶唑-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k38)及其异构体，
39、(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k39)及其异构体，
40、(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并四氢呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k40-b)，(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并四氢呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k40-a)，及其混合物，
41、(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k41-b)，(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k41-a)，及其混合物，
42、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-甲基苯并恶唑-2-氧代-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k42)，及其异构体，
43、(s)-4-氟苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k43-b)，(s)-4-氟苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k43-a)，及其混合物，
44、(s)-4-氟苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k44-b)，(s)-4-氟苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k44-a)，及其混合物，
45、(s)-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃)-基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k45-b)，(s)-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃)-基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k45-a)，及其混合物，
46、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)-3-苯丙酸酯(k46-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)-3-苯丙酸酯(k46-a)，及其混合物，
47、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k47-b)，s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k47-a)，及其混合物，
48、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸(k48-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸(k48-a)，及其混合物，
49、(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k49-b)，(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k49-a)，及其混合物，
50、(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k50-b)，(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k50-a)，及其混合物，
51、(s)-4-氟苄基-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k51-b)，(s)-4-氟苄基-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k51-a)，及其混合物，
52、(s)-4-氟苄基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k52-b)，(s)-4-氟苄基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k52-a)，及其混合物，
53、(s)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧己环-6-甲基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k53-b)，(s)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧己环-6-甲基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k53-a)，及其混合物，
54、(s)-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k54-b)，(s)-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k54-a)，及其混合物，
55、(s)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1，3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k55-b)，(s)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1，3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k55-a)，及其混合物，
56、(s)-(2,3-二氢苯并[1，4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k56-b)，(s)-(2,3-二氢苯并[1，4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k56-a)，及其混合物，
57、(s)-(2,3-二氢苯并[1，4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k57-b)，(s)-(2,3-二氢苯并[1，4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k57-a)，及其混合物，
58、(s)-(s-异丁基)-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k58-b)，(s)-(s-异丁基)-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k58-a)，及其混合物，
59、(s)-4-氟苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k59-b)，(s)-4-氟苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k59-a)，及其混合物，
60、2-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸乙酯(k60)，
2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸乙酯(k60-b)，
2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸乙酯(k60-a)，
61、2-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-4-氟苯甲酸乙酯(k61)及其异构体，
62、2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)-乙酸乙酯(k62)及其异构体，
63、甲基-2-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)羟基)乙酸酯(k63)及其异构体，
64、(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧己环-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k64-b)，(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧己环-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k64-a)，及其混合物。
本说明书中的“药物上可接受的盐”包含与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、或硝酸等无机酸的盐、或与乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、扁桃酸、葡萄糖酸、半乳糖二酸、葡庚糖酸、乙醇酸、谷氨酸、三氟醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或萘-2-磺酸等有机酸的盐、与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等1种或多种金属离子的盐、与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙基胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素等胺的盐。只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限定。由游离体向该盐的转换可以用现有的方法来进行。
应予说明，本发明的化合物也可作为各种溶剂化物而存在。另外，从作为药物的适用性的角度考虑，有为水合物的情况。
本发明的化合物含有一个或多个不对称中心，由此能够以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体等的形式存在。
本发明提供一种组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的辅料。所述辅料可以为载体、赋形剂、稀释剂或其组合，用来形成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性的性质的药物组合物中的非活性成分。
作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等的各种油等。
另外，在上述的载体、赋形剂或稀释剂中根据需要可混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、ph调节剂、溶解剂等的添加剂，可以利用常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等的口服或非口服用药物来制备。本发明的化合物对于成人患者而言，可以以口服或非口服来进行给予，1天1次或分为数次来给予总量0.001～1500mg/天，优选0.01-1000mg/天，更优选0.1-800mg/天，特别优选1-600mg/天，例如250mg/天，400mg/天，500mg/天600mg/天。应予说明，本发明的化合物的给药量可根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等而适当增减。
本发明的化合物还包含一个以上的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被置换为放射性同位素或稳定同位素的化合物。这些标记化合物可用于代谢或药代动力学研究、作为受体的配体等进行生物学分析等。
本发明的化合物可以与一种或多种其它活性成分联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或者依次给药。当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有该其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予本发明的化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些组合物。
本发明所述的组合物含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg,更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg，例如是20mg、25mg、30mg。本发明药物制剂等可以是单位剂量形式，单位剂量含有本发明所述的化合物0.01-1000mg，适宜为0.5-800mg，优选为1-400mg,更优选为5-200mg，特别优选10-100mg，最优选15-50mg，例如是20mg、25mg、30mg。
本发明中，联用的其它活性成分包括干扰素、病毒唑或其类似物、hcvns3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、hcvns5b聚合酶的非核苷抑制剂、hcvns5a抑制剂、tlr-7激动剂、亲环素抑制剂、hcvires抑制剂、药物动力学增加剂和用于治疗hcv的其它药物或治疗剂，或其组合。
所述的干扰素选自peg化的rifn-α2b
所述的病毒唑及其类似物选自病毒唑
所述的hcvns3蛋白酶抑制剂选自波普瑞韦(sch-503034、sch-7)、替拉瑞韦(telaprevir)(vx-950)、tmc435350、bi-1335、bi-1230、mk-7009、vby-376、vx-500、gs-9256、gs-9451、bms-605339、phx-1766、as-101、yh-5258、yh5530、yh5531、abt-450、ach-1625、itmn-191、mk5172、mk6325和mk2748。
所述的α-葡糖苷酶1抑制剂选自西戈韦(celgosivir)(mx-3253)、米格列醇和ut-231b。
所述的肝保护剂选自emericasan(idn-6556)、me-3738、gs-9450(lb-84451)、silibilin和mitoq。
所述的hcvns5b聚合酶的非核苷抑制剂选自pf-868554、vch-759、vch-916、jtk-652、mk-3281、gs-9190、vby-708、vch-222、a848837、ana-598、gl60667、gl59728、a-63890、a-48773、a-48547、bc-2329、vch-796(nesbuvir)、gsk625433、biln-1941、xtl-2125、abt-072、abt-333、gs-9669、psi-7792和gs-9190。
所述的hcvns5a抑制剂选自abt-267(ombitasvir)，azd-2836(a-831)、bms-790052、ach-3102、ach-2928、gs-5885，gs-5816，mk8325、mk4882、mk8742、psi-461、idx719和a-689。
所述的tlr-7激动剂选自咪喹莫特、852a、、gs-9620，ana-773、ana-975、azd-8848(dsp-3025)和sm-360320。
所述的亲环素抑制剂选自debio-025、scy-635和nim811。
所述的hcvires抑制剂选自mci-067。
所述的药物动力学增强剂选自bas-100、spi-452、pf-4194477、tmc-41629、gs-9350、gs-9585和罗红霉素。
所述的用于治疗hcv的其他药物选自胸腺肽α1(日达仙(zadaxin))、硝唑尼特(nitazoxanide)(alinea、ntz)、bivn-401(virostat)、pyn-17(altirex)、kpe02003002、actilon(cpg-10101)、gs-9525、krn-7000、civacir、gi-5005、xtl-6865、bit225、ptx-111、tx2865、tt-033i、ana971、nov-205、tarvacin、ehc-18、vgx-410c、emz-702、avi4065、bms-650032、bms-791325、bavituximab、mdx-1106(ono-4538)、oglufanide和vx-497(merimepodib)。
本发明的化合物的通常合成方法如下所示。这些用于合成的起始物质和反应试剂均可以在商业上得到。
其中，r1，r2，r3，r4，r5，r6，r7，r8和y的定义如上。
(步骤一)
将三卤氧磷溶于有机溶剂，冷却至-60℃～-20℃，加入化合物1和有机碱。反应液升温至15-40℃，优选20℃～35℃，更优选25-30℃，并搅拌1-8小时，优选2～6小时，得化合物3粗品，无需后处理和纯化直接用于下一步。
其中，化合物1、三卤氧磷和有机碱的物质的量比(摩尔比)为1:0.5～2:0.5～2，优选1:0.8～2:0.8～2，更优选1:1～1.5:1～1.5，化合物1与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:5～30，优选1:10～25，更优选1:15～20，三卤氧磷与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:5～30，优选1:10～25，更优选1:10～20，有机碱与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:15～30，优选1:20～25。
(步骤二)
取上述步骤一的粗品化合物3溶于与有机溶剂，冷却到-60℃～-20℃，加入化合物4和有机碱。反应液升温至15-40℃，优选20℃～35℃，更优选25-30℃，并搅拌1-8小时，优选2～6小时。得化合物5粗品，无需后处理和纯化直接用于下一步。
其中，化合物3、化合物4和有机碱的物质的量比(摩尔比)为1:0.5～1.5:1.0～3.5，优选1:0.9～1.1:1.4～3。化合物4与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:5～30，优选1:10～25，有机碱与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:3～25，优选1:5～20。
(步骤三)
取上述步骤二的粗品化合物5溶于与有机溶剂，冷却到-60℃～-20℃，依次加入化合物6和有机碱。反应液升温至15-40℃，优选20℃～35℃，更优选25-30℃，并搅拌1-8小时，优选2～6小时。反应完全，将反应液倒入冰水中，用有机溶剂萃取数次。收集有机相，用饱和盐水，优选饱和食盐水溶液进行洗涤，然后干燥，过滤浓缩，得到目标中间体化合物7粗品。无需进一步纯化直接用于下一步。
其中，化合物5、化合物6和有机碱的物质的量比(摩尔比)为1:0.5～2:0.5～2.5，优选1:0.7～1.5:1.0～2.0。化合物6与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:5～30，优选1:10～25，有机碱与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:10～30，优选1:15～25。
(步骤四)
将化合物8溶于有机溶剂中，将反应溶液在惰性气体置换保护下，在0℃～25℃温度下加入格式试剂，适当搅拌1～3小时后加入上述得到的中间体化合物7。将反应液升温至1℃～40℃，优选10℃～30℃并搅拌5-20小时，优选10～15小时。反应结束后，向反应液中加入2m盐酸水溶液调至ph为5～9，优选ph为6～8，用有机溶剂萃取，收集有机相并合并，进行洗涤，洗涤可以分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水来进行，而后进行干燥，过滤，浓缩。残渣经柱层析纯化，得到式i化合物。
其中，化合物7、化合物8和格氏试剂的物质的量比(摩尔比)为1:0.8～2:1.5～4，优选1:1～1.5:2～3.5。化合物7与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:30～70，化合物8与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:90～120。
在上述步骤一、二、三、四中，所述有机溶剂可以是本领域常用的反应溶剂，例如，可以列举n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、腈类(例如乙腈等)和它们的混合溶剂等。
所述的三卤氧磷(pox3)中的卤素x可以各自相同或不相同，卤素选自氟、氯、溴和碘，例如可以列举，三氟氧磷、三氯氧磷、三溴氧磷、三碘氧磷、一氟二溴氧磷、二氟一溴氧磷。其中优选为三氯氧磷、三溴氧磷。
如上所得的式(i)非对映异构体混合物可以通过制备高效液相色谱进行分离，得到纯的异构体。
其中，r1，r2，r3，r4，r5，r6，r7，r8和y的定义如上。
将得到的非对映异构体混合物用制备hplc分离可以按照本领域已知的方法来进行。例如，分离条件如下：以十八烷基键合硅胶为填充剂，柱温30℃～50℃，流速5.0～20.0ml/min，检测波长200～400nm，使用流动相a(例如可以为水)，流动相b(例如可以为甲醇)，进行线性梯度洗脱。
实施例
以下列举实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限定本发明，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。
以下的实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1hnmr)或质谱(ms)来确定。
核磁共振(1hnmr)的测定仪器使用jeoleclipse400核磁仪；测定溶剂为氘代甲醇(cd3od)、氘代氯仿(cdcl3)，六氘代二甲基亚砜(dmso-d6)；内标物质为四甲基硅烷(tms)。
实施例中使用的核磁共振(nmr)图谱中的缩写示于以下。
s：单峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：双二重峰(doubledoublet)、qd：四二重峰(quartetdoublet)、ddd：双双二重峰(doubledoubledoublet)、ddt：双双三重峰(doubledoubletriplet)、dddd：双双双二重峰(doubledoubledoubledoublet)、m：多重峰(multiplet)、br：宽峰(broad)、j：偶合常数、hz：赫兹、dmso-d6：氘化二甲基亚砜。
将全部δ值用ppm值表示。
质谱(ms)的测定仪器使用agilent(esi)质谱仪，型号为agilent6120b。
在常规的合成法、实施例、和中间体合成例中，各缩写的代表的意义如以下所示。
dmf：n，n-二甲基甲酰胺
dma：n，n-二甲基乙酰胺
nmp：n-甲基吡咯烷酮
thf：四氢呋喃
boc：叔丁氧基羰基
nbs；n-溴琥珀酰亚胺
m-cpba：间氯过氧苯甲酸
tfa：三氟醋酸
et2o：二乙基醚
et3n：三乙胺
t-bumgcl：叔丁基氯化镁
etoh：乙醇
tlc：薄层色谱
me：甲基
dcm:二氯甲烷
ea：乙酸乙酯
ddq:2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌
dipea：n，n-二异丙基乙胺
nmm：n-甲基吗啉
室温：20-38℃
实施例1
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k1)及其异构体的制备
中间体化合物(s)-异丙基-2-(((五氟苯氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的制备
将三氯氧磷(1.53g，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却到-60℃，缓慢滴加6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃(1.36g,10mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，加入l-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.51g，9mmol)，然后滴加三乙胺(2.53g,25mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，滴加五氟苯酚(1.66g，9mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。反应完全，将反应体系倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相用饱和食盐水溶液洗涤，干燥，过滤浓缩，得到标题化合物的粗品。
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k1)的制备
将1-((2r,3r,4r,5r)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(260mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，氩气置换三次。于0℃滴加叔丁基氯化镁(1.0mol/l，2.5ml，2.5mmol)，升至25℃反应1小时。降温至0℃，滴加上述中间体化合物(s)-异丙基-2-(((五氟苯氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(493mg，1mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。滴加完毕，升至室温反应15小时。滴加2m盐酸数滴至反应体系变澄清。加水30ml稀释，2m盐酸调至中性。反应体系用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，残渣经柱层析纯化，得标题化合物(k1)(250mg，收率55％)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z572.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.50(s,1h),7.54(d,j＝7.6hz,1h),7.16(d,j＝10.0hz,1h)，6.67(s,1h),6.65(s,1h),6.01(q,j＝10.0hz,2h),5.86(d,j＝6.0hz,1h)，5.53(d,j＝7.6hz,1h),4.82-4.89(m,1h),4.55(t,j＝8.8hz,2h),4.32-4.37(m,1h),4.19-4.22(m,1h),3.98-4.01(m,1h),3.75-3.82(m,2h),3.12(t,j＝8.8hz,2h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ3.81
将上步得到的混合物(k1)用制备hplc分离，分离条件如下，以十八烷基键合硅胶为填充剂(20×250mm，5μm)，柱温40℃，流速10.0ml/min，检测波长220nm，流动相a为水(中性)，流动相b为甲醇，进行线性梯度洗脱。收集第一个主峰，冷冻干燥得到(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k1-a)20mg；收集第二个主峰，冷冻干燥得到(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k1-b)120mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z572.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.55(d,j＝5.6hz,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h)，6.67(s,1h),6.65(s,1h),6.02(q,j＝10.0hz,2h),5.87(d,j＝6.0hz,1h)，5.54(d,j＝7.6hz,1h),4.83-4.89(m,1h),4.55(t,j＝8.8hz,2h),4.32-4.37(m,1h),4.19-4.22(m,1h),3.98-4.01(m,1h),3.75-3.82(m,2h),3.12(t,j＝8.8hz,2h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.65
其结构表征如下：
esi-ms:m/z572.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.55(d,j＝5.6hz,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h)，6.67(s,1h),6.65(s,1h),6.02(q,j＝10.0hz,2h),5.87(d,j＝6.0hz,1h)，5.54(d,j＝7.6hz,1h),4.83-4.89(m,1h),4.55(t,j＝8.8hz,2h),4.32-4.37(m,1h),4.19-4.22(m,1h),3.98-4.01(m,1h),3.75-3.82(m,2h),3.12(t,j＝8.8hz,2h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.43
实施例2
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k2-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k2-a)的制备
除了使用6-羟基苯并呋喃代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃，使6-羟基苯并呋喃的投料量为0.134g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k2-b为25mg，k2-a为8mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z570.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.99(s,1h),7.64-7.51(m,3h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),6.96(s,1h),6.14-5.90(m,3h),5.54(d,j＝8.0hz,1h),4.83(m,1h),4.39-3.83(m,5h),1.28-1.11(m,12h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.04
其结构表征如下：
esi-ms:m/z570.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.98(s,1h),7.65-7.46(m,3h),7.12(d,j＝12.0hz,1h),6.95(s,1h),6.18-5.94(m,3h),5.58(d,j＝8.0hz,1h),4.83(m,1h),4.43-3.77(m,5h),1.26-1.12(m,12h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.85
实施例3
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[b][1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k3-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[b][1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k3-a)的制备。
除了使用2,3-二氢-5-羟基-苯并[b][1,4]二氧己环代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃，使2,3-二氢-5-羟基-苯并[b][1,4]二氧己环的投料量为0.137g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k3-b为15mg，k3-a为8mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z588.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.58(s,1h),6.86(m,2h),6.74-6.70(m,1h),6.08-6.05(m,1h),5.97-5.93(m,2h),5.57(s,1h),4.85-4.81(m,1h),4.25(s,5h),4.00(s,1h),3.82-3.80(m,1h),1.27-1.21(m,6h),1.16(s,3h),1.15(s,3h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.03
其结构表征如下：
esi-ms:m/z588.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.57(s,1h),6.87(m,2h),6.76-6.72(m,1h),6.08-6.06(m,1h),5.96-5.93(m,2h),5.59(s,1h),4.84-4.81(m,1h),4.22(s,5h),3.78(s,1h),1.27-1.22(m,6h),1.14(s,3h),1.12(s,3h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.09
实施例4
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k4-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k4-a)的制备。
除了使用7-羟基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃，使7-羟基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉的投料量为0.179g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k4-b为17mg，k4-a为2mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z615.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.57(s,1h),7.15-6.91(m,3h),6.11-5.87(m,2h),5.56(d,j＝8.0hz,1h),4.87(m,1h),4.65(s,2h),4.35-3.80(m,5h),3.26(s,3h),1.28-1.15(m,12h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.91
其结构表征如下：
esi-ms:m/z615.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.57(s,1h),7.15-6.91(m,3h),6.11-5.87(m,2h),5.56(d,j＝8.0hz,1h),4.87(m,1h),4.65(s,2h),4.35-3.80(m,5h),3.26(s,3h),1.28-1.15(m,12h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.73
实施例5
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k5)的制备。
除了使用8-羟基-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃，使8-羟基-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-苯并[b][1,4]吗啉的投料量为0.179g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物116mg，总收率为19％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z615.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.58(s,1h),7.06-7.00(m,3h),6.09-5.88(m,3h),5.57(m,1h),4.84(m,1h),4.64(d,j＝8.0hz,2h),4.37-3.78(m,5h),3.27(s,3h),1.27-1.13(m,12h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.18
实施例6
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-苯氧基苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k6)的制备
将三氯氧磷(1.53g，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却到-20℃，缓慢滴加4-苯氧基苯酚(1.68g,10mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至30℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-40℃，加入l-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.51g，9mmol)，然后滴加三乙胺(2.53g,25mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至20℃搅拌3小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，滴加五氟苯酚(1.66g，9mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌4小时。反应完全，将反应体系倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相用饱和食盐水溶液洗涤，干燥，过滤浓缩，得到中间体化合物的粗品，(s)-异丙基-2-((五氟苯氧基)(4-苯氧基苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。
将1-((2r,3r,4r,5r)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(260mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，氩气置换三次。于0℃滴加叔丁基氯化镁(1.0mol/l，2.5ml，2.5mmol)，升至30℃反应1小时。降温至0℃，滴加上述中间体化合物(s)-异丙基-2-((五氟苯氧基)(4-苯氧基苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(545mg，1mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。滴加完毕，升至25℃反应10小时。滴加2m盐酸数滴至反应体系变澄清。加水30ml稀释，2m盐酸调至中性。反应体系用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，残渣经柱层析纯化，得标题化合物(k6)(186mg，收率30％)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z622.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.56(s,1h),7.60(d,j＝7.6hz,2h),7.41(t,j＝9.6hz,2h),7.27(d,j＝7.6hz,2h),7.16(t,j＝6.5hz,1h)，7.05(d,j＝9.6hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,2h),6.12-6.07(m,2h),5.90(s,1h),5.59(d,j＝5.6hz,1h),4.92-4.86(m,1h),4.40(s,1h),4.27(s,1h),4.03(s,1h),3.84-3.81(m,2h),1.31-1.17(m,12h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.85
将所得(k6)用制备hplc分离，分离条件如下，以十八烷基键合硅胶为填充剂(20×250mm，5μm)，柱温35℃，流速10.0ml/min，检测波长220nm，流动相a为水(中性)，流动相b为甲醇，进行线性梯度洗脱。收集第一个主峰，冷冻干燥得到(s)-异丙基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-苯氧基苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k6-a)15mg；收集第二个主峰，冷冻干燥得到(s)-异丙基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-苯氧基苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k6-b)(k6-b)80mg。
(s)-异丙基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-苯氧基苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k6-b)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z622.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.56(s,1h),7.60(d,j＝7.6hz,2h),7.41(t,j＝9.6hz,2h),7.27(d,j＝7.6hz,2h),7.16(t,j＝6.5hz,1h)，7.05(d,j＝9.6hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,2h),6.12-6.07(m,2h),5.90(s,1h),5.59(d,j＝5.6hz,1h),4.92-4.86(m,1h),4.40(s,1h),4.27(s,1h),4.03(s,1h),3.84-3.81(m,2h),1.31-1.17(m,12h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.86
(s)-异丙基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-苯氧基苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k6-a)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z622.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.56(s,1h),7.60(d,j＝7.6hz,2h),7.41(t,j＝9.6hz,2h),7.27(d,j＝7.6hz,2h),7.16(t,j＝6.5hz,1h)，7.05(d,j＝9.6hz,2h),7.03(d,j＝8.0hz,2h),6.12-6.07(m,2h),5.90(s,1h),5.59(d,j＝5.6hz,1h),4.92-4.86(m,1h),4.40(s,1h),4.27(s,1h),4.03(s,1h),3.84-3.81(m,2h),1.31-1.17(m,12h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.77
实施例7
(s)-4-氟苄基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k7)及其异构体的制备
将三氯氧磷(1.53g，10mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，冷却到-40℃，缓慢滴加芝麻酚(1.38g，10mmol)和三乙胺(1.212g，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌3小时。进一步将反应体系冷却到-20℃，加入l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐(2.1g，9mmol)，然后滴加三乙胺(2.53g,25mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至30℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-40℃，滴加五氟苯酚(1.66g，9mmol)和三乙胺(2.53g，25mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至20℃搅拌4小时。反应完全，将反应体系倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相用饱和食盐水溶液洗涤，干燥，过滤浓缩，得到中间体化合物的粗品，(s)-4-氟苄基-2-((五氟苯氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。
将1-((2r,3r,4r,5r)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(260mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，氩气置换三次。于0℃滴加叔丁基氯化镁(1.0mol/l，2.5ml，2.5mmol)，升至30℃反应3小时。降温至0℃，滴加上述中间体化合物(s)-4-氟苄基-2-((五氟苯氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(563mg，1mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液。滴加完毕，升至20℃反应10小时。滴加2m盐酸数滴至反应体系变澄清。加水30ml稀释，2m盐酸调至中性。反应体系用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，残渣经柱层析纯化，得标题化合物(k7)(200mg,收率31％)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z640.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.51(s,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.41-7.37(m,2h),7.17(t,j＝8.7hz,2h),6.88-6.58(m,3h),6.12-6.06(m,1h),6.00(s,2h),5.90-5.86(m,1h),5.57(t,j＝3.5hz,1h),5.08-5.06(m,2h),4.35-4.21(m,2h),4.00-3.83(m,3h),3.49-3.39(m,1h),1.26-1.21(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.04
将所得(k7)用制备hplc分离，分离条件如下，以十八烷基键合硅胶为填充剂(20×250mm，5μm)，柱温35℃，流速10.0ml/min，检测波长220nm，流动相a为水(中性)，流动相b为甲醇，进行线性梯度洗脱。收集第一个主峰，冷冻干燥得到(s)-4-氟苄基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k7-a)5mg；收集第二个主峰，冷冻干燥得到(s)-4-氟苄基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k7-b)25mg。
(s)-4-氟苄基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k7-b)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z640.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.55(d,j＝8.2hz,1h),7.39(dd,j＝8.2,5.8hz,2h),7.18(t,j＝8.7hz,2h),6.88-6.80(m,2h),6.65(d,j＝8.8hz,1h),6.12(t,j＝10.2hz,1h),6.01-5.88(m,2h),5.89(s,2h),5.57(d,j＝8.1hz,1h),5.13-5.01(m,2h),4.34-4.32(m,1h),4.23-4.19(m,1h),4.00-3.81(m,3h),1.27-1.22(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.05
(s)-4-氟苄基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k7-a)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z640.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.55(d,j＝8.2hz,1h),7.39(dd,j＝8.2,5.8hz,2h),7.18(t,j＝8.7hz,2h),6.88-6.80(m,2h),6.65(d,j＝8.8hz,1h),6.12(t,j＝10.2hz,1h),6.01-5.88(m,2h),5.89(s,2h),5.57(d,j＝8.1hz,1h),5.13-5.01(m,2h),4.34-4.32(m,1h),4.23-4.19(m,1h),4.00-3.81(m,3h),1.27-1.22(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.05
实施例8
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k8)的制备
除了使用4-羟基苯并[d][1,3]二氧戊环代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-羟基苯并[d][1,3]二氧戊环的投料量为0.138g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物57mg，总收率10％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z570.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.57(s,1h),6.88(d,j＝7.6hz,1h),6.81-6.79(m,2h),6.17-6.11(m,1h),6.05-6.02(m,3h),5.87(s,1h),5.56(d,j＝7.8hz,2h),4.88-4.84(m,1h),4.36(s,1h),4.26(s,1h),4.03-3.79(m,4h),1.28-1.22(m,6h),1.16(s,3h),1.15(s,3h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.13
实施例9
(s)-异丁基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k9)的制备。
除了使用l-丙氨酸-s-异丁酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸-s-异丁酯盐酸盐的投料量为0.165g；使用芝麻酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃，使芝麻酚的投料量为0.138g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物64mg，总收率11％
其结构表征如下：
esi-ms:m/z588.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.57(s,1h),7.59(d,j＝6.7hz,1h),6.91-6.88(m,2h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),6.07-6.01(m,4h),5.91(s,1h),5.61(d,j＝8.0hz,1h),4.74(q,j＝6.2hz,1h),4.37(s,1h),4.26(s,1h),4.01(s,1h),3.86-3.82(m,1h),1.54-1.51(m,2h),1.30-1.22(m,6h),1.15(d,j＝5.2hz,3h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.07
实施例10
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k10)的制备
将三氯氧磷(1.53g，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却到-60℃，缓慢滴加4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)苯酚(2.14g,10mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至20℃搅拌6小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，加入l-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.51g，9mmol)，然后滴加三乙胺(3.04g,30mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌6小时。进一步将反应体系冷却到-20℃，滴加五氟苯酚(1.66g，9mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌6小时。反应完全，将反应体系倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相用饱和食盐水溶液洗涤，干燥，过滤浓缩，得到中间体化合物的粗品，(s)-异丙基2-((五氟苯氧基)(4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。
将1-((2r,3r,4r,5r)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(260mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)中，氩气置换三次。于5℃滴加叔丁基氯化镁(1.0mol/l，2.5ml，2.5mmol)，升至20℃反应2小时。降温至0℃，滴加上述中间体化合物(s)-异丙基2-((五氟苯氧基)(4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(573mg,1mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液。滴加完毕，升至10℃反应14小时。滴加2m盐酸数滴至反应体系变澄清。加水30ml稀释，2m盐酸调至中性。反应体系用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，残渣经柱层析纯化，得标题化合物(k10)(300mg，收率46％)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z650.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.53(s,1h),7.61-7.58(m,3h),7.25(d,j＝8.6hz,1h),7.22(s,2h),7.11(dd,j＝8.16,1.92hz,1h),6.98(d,j＝8.0hz,1h),6.85(s,2h),6.05-5.87(m,1h),5.56(d,j＝8.2hz,1h),4.85(m,1h),4.39(s,1h),4.25(s,1h),4.02(s,1h),3.84-3.80(m,2h),3.50-3.48(m,1h),3.42(d,j＝5.8hz,1h),1.28-1.21(m,6h),1.16-1.14(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.73
实施例11
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k11)的制备
除了使用4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-苯酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-苯酚的投料量为0.238g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物101mg，总收率为15％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z676.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.53(s,1h),7.56(t,j＝8.7hz,2h),7.26(t,j＝9.1hz,2h),7.16-7.05(m,3h),6.81(d,j＝9.1hz,1h),6.16-5.88(m,3h),5.59-5.54(m,1h),4.87-4.83(m,1h),4.39(s,1h),4.25(s,1h),4.00(s,1h),3.83-3.80(m,2h),1.28-1.22(m,6h),1.16-1.14(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.89
实施例12
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氧代-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k12-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-氧代-4甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k12-a)的制备
除了使用7-羟基-3-氧代-4甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使7-羟基-3-氧代-4甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉的投料量为0.179g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k12-b为30mg，k12-a为10mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z615.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.57(d,j＝6.8hz,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h)，6.94(s,1h),6.92(s,1h),6.01-6.12(m,2h),5.88(s,1h),5.57(d,j＝8.0hz,1h),4.86-4.89(m,1h),4.66(s,2h),4.36-4.38(m,1h),4.24-4.25(m,1h),4.00-4.02(m,1h),3.79-3.86(m,2h),3.27(s,3h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.88
其结构表征如下：
esi-ms:m/z615.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.16(d,j＝8.8hz,1h)，6.91(d,j＝8.8hz,1h)，6.89(s,1h),6.03-6.18(m,2h),5.94(s,1h),5.61(d,j＝8.4hz,1h)，5.85(t,j＝4.4hz,1h),4.86-4.92(m,1h),4.67(s,2h),4.41-4.45(m,1h),4.26-4.31(m,1h),4.05-4.08(m,1h),3.75-3.84(m,2h),3.27(s,2h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.76
实施例13
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k13-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k13-a)的制备
除了使用7-羟基-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃，使7-羟基-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉的投料量为0.163g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k13-b为25mg，k13-a为7mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.53(d,j＝7.2hz,1h),6.63(s,2h)，6.58(s,1h),5.88-6.05(m,3h),5.52(d,j＝7.6hz,1h),4.82-4.89(m,1h),4.30-4.35(m,1h),4.20-4.22(m,3h),3.97-3.99(m,1h),3.78-3.80(m,2h),3.15(s,2h),2.77(s,3h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.01
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.53(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),6.62(s,2h)，6.54(s,1h),5.88-6.05(m,3h),5.55(d,j＝8.0hz,1h),4.83-4.89(m,1h),4.34-4.38(m,1h),4.20-4.22(m,3h),4.02(d,j＝8.4hz,1h),3.68-3.82(m,2h),3.14-3.16(m,2h),2.77(s,3h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.88
实施例14
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k14-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k14-a)的制备
除了使用4-羟基-2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-羟基-2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉的投料量为0.178g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物，其中k14-b10mg，k14-a2mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z614.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.50(s,1h),7.50(d,j＝7.2hz,1h),7.05-7.07(m,1h),7.00-7.02(m,2h)，6.19-6.25(m,1h),5.96-6.04(m,2h),5.50(d,j＝7.2hz,1h),4.80-4.86(m,1h),4.34-4.39(m,1h),4.24-4.28(m,1h),3.98-4.00(m,1h),3.77-3.88(m,2h),3.51(s,3h),3.31(s,3h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.44
其结构表征如下：
esi-ms:m/z614.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.50(s,1h),7.53(d,j＝7.2hz,1h),7.06-7.08(m,1h),6.97-7.02(m,2h)，6.23-6.30(m,1h),5.91-6.04(m,2h),5.51(d,j＝7.2hz,1h),4.79-4.85(m,1h),4.41-4.45(m,1h),4.27-4.33(m,1h),4.03-4.07(m,1h),3.75-3.87(m,2h),3.50(s,3h),3.31(s,3h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.27
实施例15
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k15)的制备
除了使用4-苯氧基苯酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-苯氧基苯酚的投料量为0.184g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物123mg，总收率20％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z620.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.56(s,1h),7.59(s,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.20-7.30(m,2h)，5.88-6.23(m,3h),5.96-6.04(m,2h),5.61-5.64(m,1h),4.86-4.92(m,1h),4.52(s,1h),4.48(s,1h),4.37-4.42(m,1h),4.24-4.31(m,1h),4.01-4.09(m,1h),3.78-3.87(m,2h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.18(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.72
实施例16
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k16-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k16-a)的制备
除了使用6-羟基-3-氧代-4甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使6-羟基-3-氧代-4甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉的投料量为0.179g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物，其中k16-b33mg，k16-a7mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z615.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.00-7.01(m,2h)，6.86(d,j＝8.0hz,1h),5.96-6.17(m,2h),5.65(d,j＝8.4hz,1h),4.85-4.90(m,1h),4.67(s,3h),4.42-4.46(m,1h),4.28-4.34(m,1h),4.08-4.10(m,1h),3.79-3.86(m,2h),3.24(s,3h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.17(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.77
其结构表征如下：
esi-ms:m/z615.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.00-7.01(m,2h)，6.84(d,j＝8.4hz,1h),5.94-6.15(m,2h),5.61(d,j＝8.0hz,1h),4.85-4.91(m,1h),4.64(s,3h),4.41-4.45(m,1h),4.26-4.30(m,1h),4.05-4.08(m,1h),3.79-3.86(m,2h),3.24(s,3h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.17(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.93
实施例17
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-甲基-2h-苯并[d]-2-唑烷酮-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k17)的制备
除了使用7-羟基-3-甲基-2h-苯并[d]-2-唑烷酮代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使7-羟基-3-甲基-2h-苯并[d]-2-唑烷酮的投料量为0.165g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物108mg，总收率18％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.56(s,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.21-7.25(m,1h)，7.12-7.15(m,2h),6.25-6.31(m,1h),6.00-6.07(m,1h),5.91(d,j＝6.8hz,1h),5.55(d,j＝8.0hz,1h),4.85-4.91(m,1h),4.41-4.45(m,1h),4.29-4.32(m,1h),4.01-4.04(m,1h),3.83-3.90(m,2h),3.37(s,3h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.17(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.24
实施例18
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k18-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k18-a)的制备
除了使用5-羟基-2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使5-羟基-2-氧代-1,3-甲基-1h-苯并[b]咪唑啉的投料量为0.178g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物，其中k18-b15mg，k18-a4mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z614.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.55(s,1h),7.58(d,j＝7.2hz,1h),7.10-7.14(m,2h),6.97(d,j＝8.4hz,1h)，6.05(t,j＝12.0hz,2h),5.92(s,1h),5.57(d,j＝8.0hz,1h),4.85-4.97(m,1h),4.38-4.43(m,1h),4.25-4.29(m,1h),4.02-4.05(m,1h),3.81-3.90(m,2h),3.50(s,3h),3.31(s,3h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝7.2hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.03
其结构表征如下：
esi-ms:m/z614.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.55(s,1h),7.57(d,j＝7.2hz,1h),7.13(d,j＝8.0hz,1h),7.04(s,1h)，6.93(d,j＝8.0hz,1h),6.08(t,j＝8.0hz,2h),5.61(d,j＝8.0hz,1h),4.86-4.93(m,1h),4.61(t,j＝4.8hz,1h),4.42-4.47(m,1h),4.27-4.32(m,1h),4.07-4.09(m,1h),3.75-3.84(m,2h),3.52(s,3h),3.31(s,3h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝7.2hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.96
实施例19
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(2,3-苯并二氢呋喃-6-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k19)的制备
除了使用4-(2,3-苯并二氢呋喃-6-基)苯酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-(2,3-苯并二氢呋喃-6-基)苯酚的投料量为0.212g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物123mg，总收率19％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z648.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.57(s,1h),7.61-7.66(m,3h),7.27-7.33(m,3h),7.11(d,j＝7.2hz,1h)，7.05(s,1h),5.90-6.16(m,3h),5.60(d,j＝8.0hz,1h),4.86-4.92(m,1h),4.60(t,j＝8.8hz,2h),4.40-4.44(m,1h),4.27-4.30(m,1h),4.05-4.07(m,1h),3.81-3.90(m,2h),3.21-3.25(t,j＝8.4hz,2h),1.24(s,3h),1.22(s,3h),1.16(d,j＝7.2hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.68
实施例20
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k20)及其异构体的制备。
将三氯氧磷(1.53g，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却到-60℃，缓慢滴加8-羟基-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉(1.65g,10mmol)和哌啶(0.85g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，加入l-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.51g，9mmol)，然后滴加哌啶(2.1g,25mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，滴加五氟苯酚(1.66g，9mmol)和哌啶(1.28g，15mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至30℃搅拌2小时。反应完全，将反应体系倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相用饱和食盐水溶液洗涤，干燥，过滤浓缩，得到中间体化合物的粗品，(s)-异丙基-2-((五氟苯氧基)4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。
将1-((2r,3r,4r,5r)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(260mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，氩气置换三次。于0℃滴加叔丁基氯化镁(1.0mol/l，2.5ml，2.5mmol)，升至25℃反应1小时。降温至0℃，滴加上述中间体化合物(s)-异丙基-2-((五氟苯氧基)4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(524mg,1mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。滴加完毕，升至25℃反应15小时。滴加2m盐酸数滴至反应体系变澄清。加水40ml稀释，2m盐酸调至中性。反应体系用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，残渣经柱层析纯化，得标题化合物(k20)(245mg，41％)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.56(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),6.64-6.74(m,2h)，6.55(d,j＝6.8hz,1h),5.85-6.09(m,3h),5.58(d,j＝8.4hz,1h),4.86-4.93(m,1h),4.38-4.44(m,1h),4.24-4.26(m,3h),4.01-4.05(m,1h),3.82-3.88(m,2h),3.27(s,2h),2.86(s,3h),1.25(s,3h),1.24(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.81
将所得(k20)用制备hplc分离，分离条件如下，以十八烷基键合硅胶为填充剂(20×250mm，5μm)，柱温45℃，流速12.0ml/min，检测波长220nm，流动相a为水(中性)，流动相b为甲醇，进行线性梯度洗脱。收集第一个主峰，冷冻干燥得到(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k20-a)20mg；收集第二个主峰，冷冻干燥得到(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k20-b)80mg。
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k20-b)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.57(d,j＝6.8hz,1h),6.62-6.71(m,2h)，6.51(d,j＝8.0hz,1h),5.83-6.04(m,3h),5.54(d,j＝8.4hz,1h),4.83-4.89(m,1h),4.34-4.38(m,1h),4.20-4.23(m,3h),3.99-4.01(m,1h),3.78-3.84(m,2h),3.24(s,2h),2.83(s,3h),1.22(s,3h),1.20(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.91
(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k20-a)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.57(d,j＝6.8hz,1h),6.62-6.71(m,2h)，6.51(d,j＝8.0hz,1h),5.83-6.04(m,3h),5.54(d,j＝8.4hz,1h),4.83-4.89(m,1h),4.34-4.38(m,1h),4.20-4.23(m,3h),3.99-4.01(m,1h),3.78-3.84(m,2h),3.24(s,2h),2.83(s,3h),1.22(s,3h),1.20(s,3h),1.16(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.71
实施例21
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k21)的制备
除了使用6-羟基-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使6-羟基-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]吗啉的投料量为0.165g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物120mg，总收率20％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.56(s,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),6.62(d,j＝8.4hz,1h)，6.54(d,j＝1.6hz,1h),6.41(d,j＝8.4hz,1h),5.88-6.08(m,3h),5.57(d,j＝8.4hz,1h),4.86-4.92(m,1h),4.35-4.39(m,1h),4.19-4.23(m,3h),4.01-4.04(m,1h),3.78-3.85(m,2h),3.25(t,j＝4.0hz,2h),2.83(s,3h),1.28(s,3h),1.26(s,3h),1.18(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.77
实施例22
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k22)的制备
除了使用4-(2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基)苯酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-(2,2-二氧代-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基)苯酚的投料量为0.26g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物146mg，总收率21％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z696.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.56(s,1h),7.64-7.69(m,5h),7.57-7.59(m,1h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),7.33(d,j＝8.8hz,1h),5.89-6.16(m,3h),5.56-5.61(m,1h),4.84-4.87(m,1h),4.54(s,4h),4.36-4.42(m,1h),4.25-4.29(m,1h),4.01-4.04(m,1h),3.77-3.87(m,2h),1.28(s,3h),1.23(s,3h),1.15(d,j＝4.8hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.66
实施例23
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(7-氟-2,3-苯并二氢呋喃-4-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k23)的制备
除了使用4-(7-氟-2,3-苯并二氢呋喃-4-基)苯酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-(7-氟-2,3-苯并二氢呋喃-4-基)苯酚的投料量为0.23g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物122mg，总收率18％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z666.3(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.56(s,1h),7.59-7.61(d,j＝6.0hz,1h),7.52-7.54(d,j＝8.0hz,2h),7.33(d,j＝8.4hz,2h),7.16(t,j＝9.6hz,1h),6.89-6.92(m,1h),5.92-6.22(m,2h),5.55(d,j＝8.4hz,2h),4.86-4.92(m,1h),4.66(t,j＝9.2hz,2h),4.41-4.45(m,1h),4.27-4.31(m,1h),4.04-4.07(m,1h),3.81-3.90(m,2h),3.33-3.35(m,2h),1.26-1.31(m,6h),1.18(d,j＝6.0hz,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.66
实施例24
(s)-4-氟苄基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k24)的制备
将三溴氧磷(2.86g，10mmol)溶于氯仿(10ml)，冷却到-50℃，缓慢滴加6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃(1.36g,10mmol)和三乙胺(1.212g，12mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，加入l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐(2.1g，9mmol)，然后滴加三乙胺(2.53g,25mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，滴加五氟苯酚(1.66g，9mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌6小时。反应完全，将反应体系倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相用饱和食盐水溶液洗涤，干燥，过滤浓缩，得到中间体化合物的粗品，(s)-4-氟苄基-2-((五氟苯氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。
将1-((2r,3r,4r,5r)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(260mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，氩气置换三次。于0℃滴加叔丁基氯化镁(1.0mol/l，2.5ml，2.5mmol)，升至25℃反应2小时。降温至0℃，滴加上述中间体化合物(s)-4-氟苄基-2-((五氟苯氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(560mg，1mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。滴加完毕，升至25℃反应10小时。滴加2.5m盐酸数滴至反应体系变澄清。加水35ml稀释，2m盐酸调至中性。反应体系用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，残渣经柱层析纯化，得标题化合物(k24)(273mg，收率43％)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z636.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.56(s,1h),8.02(d,j＝2.8hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.57(d,j＝7.6hz,1h),7.52(s,1h),7.38-7.41(m,2h),7.15-7.20(m,3h),6.98(s,1h),6.24(t,j＝12.0hz,1h),5.93-6.08(m,2h),5.56(d,j＝8.0hz,1h),5.06-5.09(m,2h),4.39-4.43(m,1h),4.27-4.30(m,1h),3.96-4.06(m,2h),3.79-3.89(m,1h),1.25-1.30(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.89
实施例25
(s)-(2,3-苯并二氢呋喃-5-苄基)((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k25-b)和(s)-(2,3-苯并二氢呋喃-5-苄基)((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k25-a)的制备
除了使用2,3-苯并二氢呋喃-5-苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使2,3-苯并二氢呋喃-5-苄酯盐酸盐的投料量为0.23g；使用6-羟基苯并呋喃代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使6-羟基苯并呋喃的投料量为0.134g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中，k25-b为20mg，k25-a为8mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z660.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.55(s,1h),8.02(d,j＝2.4hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.57(d,j＝7.6hz,1h),7.52(s,1h),7.18(t,j＝8.8hz,2h),7.00(s,1h),6.80(d,j＝7.6hz,1h),6.75(s,1h),6.23(t,j＝12.8hz,1h),6.03-6.09(m,1h),5.92-5.93(m,1h),5.56(d,j＝7.6hz,1h),5.02(d,j＝6.0hz,2h),4.54(t,j＝9.2hz,2h),4.40-4.44(m,1h),4.27-4.31(m,1h),3.96-4.06(m,2h),3.79-3.92(m,1h),3.15-3.19(m,2h),1.25-1.30(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.96
其结构表征如下：
esi-ms:m/z660.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.55(s,1h),8.02(d,j＝2.4hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.57(d,j＝7.6hz,1h),7.52(s,1h),7.18(t,j＝8.8hz,2h),7.00(s,1h),6.80(d,j＝7.6hz,1h),6.75(s,1h),6.23(t,j＝12.8hz,1h),6.03-6.09(m,1h),5.92-5.93(m,1h),5.56(d,j＝7.6hz,1h),5.02(d,j＝6.0hz,2h),4.54(t,j＝9.2hz,2h),4.40-4.44(m,1h),4.27-4.31(m,1h),3.96-4.06(m,2h),3.79-3.92(m,1h),3.15-3.19(m,2h),1.25-1.30(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.86
实施例26
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-甲基苯并噁唑-2-氧代-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k26-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-甲基苯并噁唑-2-氧代-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k26-a)的制备
除了使用5-羟基-3-甲基苯并噁唑-2-酮代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使5-羟基-3-甲基苯并噁唑-2-酮的投料量为0.165g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中，k26-b为18mg，k26-a为4mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.54(s,1h),7.57(d,j＝12hz,1h),7.32(d,j＝8hz,1h),7.18(s,1h),7.01-6.98(m,1h),6.11-5.88(m,3h),5.57(d,j＝8hz,1h),4.86-4.84(s,1h),4.37(s,1h),4.22(s,1h),4.00(s,1h),3.82(s,2h),3.31(s,3h),1.28-1.22(m,6h),1.15-1.10(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ5.00
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.54(s,1h),7.57(d,j＝12hz,1h),7.32(d,j＝8hz,1h),7.18(s,1h),7.01-6.98(m,1h),6.11-5.88(m,3h),5.57(d,j＝8hz,1h),4.86-4.84(s,1h),4.37(s,1h),4.22(s,1h),4.00(s,1h),3.82(s,2h),3.31(s,3h),1.28-1.22(m,6h),1.15-1.10(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.90
实施例27
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k27)及其异构体的制备
除了使用4-羟基-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-羟基-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃的投料量为0.152g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物k27(3118mg)，总收率20％；使用制备hplc对标题化合物进行分离，得到标题化合物k27-b和k27-a，其中k27-b为25mg，k27-a为6mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z590.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.52(s,1h),7.54(s,1h),7.03(t,j＝8hz,1h),6.71(d,j＝8hz,1h),6.10-5.85(m,3h),5.57(d,j＝8hz,1h),4.82(t,j＝8hz,1h),4.65(t,j＝8hz,2h),4.31(s,1h),4.23(s,1h),3.95(s,1h),3.78-3.76(d,j＝8hz,2h),3.32-3.24(m,2h),1.24-1.20(m,6h),1.14-1.10(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ5.10
(s)-异丙基-2-((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k27-b)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z590.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.57(s,1h),7.60(s,1h),7.08(t,j＝8hz,1h),6.76(d,j＝8hz,1h),6.15-5.90(m,3h),5.62(d,j＝8hz,1h),4.88(t,j＝4hz,1h),4.70(t,j＝8hz,2h),4.36(s,1h),4.28(s,1h),4.00(s,1h),3.82(d,j＝8hz,2h),3.37-3.29(m,2h),1.31-1.25(m,6h),1.19-1.16(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ5.19
(s)-异丙基-2-((r)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k27-a)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z590.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.53(s,1h),7.56(d,j＝8hz,1h),7.02(t,j＝8hz,1h),6.72(d,j＝8hz,1h),6.14-5.90(m,3h),5.59(d,j＝8hz,1h),4.85(t,j＝8hz,1h),4.65(t,j＝8hz,2h),4.31(s,1h),4.22(s,1h),4.02(s,1h),3.78(d,j＝8hz,2h),3.32-3.23(m,2h),1.27-1.19(m,6h),1.18-1.13(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ5.00
实施例28
(s)-异丙基-2-((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并噁唑-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k28-b)和(s)-异丙基-2-((r)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并噁唑-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k28-a)的制备
除了使用5-羟基苯并噁唑代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使5-羟基苯并噁唑的投料量为0.135g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k28-b为35mg，k28-a为2mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z571.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.47(s,1h),8.77(s,1h),7.78(d,j＝12hz,1h),7.66(s,1h),7.56(s,1h),7.30(d,j＝12hz,1h),6.11-5.89(m,3h),5.54(d,j＝8hz,1h),4.82(d,j＝8hz,1h),4.38(s,1h),4.27(s,1h),4.00(s,1h),3.84(s,2h),1.27-1.22(m,6h),1.13-1.10(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ5.19
其结构表征如下：
esi-ms:m/z571.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.47(s,1h),8.77(s,1h),7.78(d,j＝12hz,1h),7.66(s,1h),7.56(s,1h),7.30(d,j＝12hz,1h),6.11-5.89(m,3h),5.54(d,j＝8hz,1h),4.82(d,j＝8hz,1h),4.38(s,1h),4.27(s,1h),4.00(s,1h),3.84(s,2h),1.27-1.22(m,6h),1.13-1.10(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ5.00
实施例29
(s)-异丙基((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k29)及其异构体的制备。
除了使用4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)苯酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)苯酚的投料量为0.228g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物k29(100mg)，总收率15％；使用制备hplc对标题化合物进行分离，得到标题化合物k29-b和k29-a，其中k29-b为45mg，k29-a为10mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z664.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.56(s,1h),7.63(d,j＝8hz,3h),7.30(d,j＝8hz,2h),7.16(d,j＝12hz,2h),6.97(d,j＝8hz,1h),6.17-5.94(m,3h),5.61(d,j＝8hz,1h),4.90(t,j＝8hz,1h),4.42(s,1h),4.31(s,5h),4.06(s,1h),3.87(d,j＝8hz,2h),1.32-1.28(m,6h),1.22-1.18(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.92
(s)-异丙基-2-((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k29-b)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z664.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.51(s,1h),7.58(d,j＝8hz,3h),7.25(d,j＝8hz,2h),7.11(d,j＝12hz,2h),6.92(d,j＝8hz,1h),6.12-5.89(m,3h),5.56(d,j＝8hz,1h),4.85(t,j＝8hz,1h),4.37(s,1h),4.26(s,5h),4.01(s,1h),3.82(d,j＝8hz,2h),1.28-1.23(m,6h),1.17-1.13(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.84
(s)-异丙基-2-((r)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k29-a)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z664.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.51(s,1h),7.58(d,j＝8hz,3h),7.25(d,j＝8hz,2h),7.11(d,j＝12hz,2h),6.92(d,j＝8hz,1h),6.12-5.89(m,3h),5.56(d,j＝8hz,1h),4.85(t,j＝8hz,1h),4.37(s,1h),4.26(s,5h),4.01(s,1h),3.82(d,j＝8hz,2h),1.28-1.23(m,6h),1.17-1.13(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.74
实施例30
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯k30)及其异构体的制备
将三溴氧磷(2.86g，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却到-60℃，缓慢滴加4-(4-氟苯氧基)苯酚(2.04g，10mmol)和nmm(1.01g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，加入l-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.51g，9mmol)，然后滴加nmm(2.53g,25mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-40℃，滴加五氟苯酚(1.84g，10mmol)和nmm(1.52g，15mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。反应完全，将反应体系倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相用饱和食盐水溶液洗涤，干燥，过滤浓缩，得到中间体(s)-异丙基-2-((五氟苯氧基)(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的粗品。
将1-((2r,3r,4r,5r)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(260mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，氩气置换三次。于5℃滴加叔丁基氯化镁(1.0mol/l，2.5ml，2.5mmol)，升至25℃反应2小时。降温至0℃，滴加上述中间体(s)-异丙基-2-((五氟苯氧基)(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(563mg，1mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。滴加完毕，升至25℃反应15小时。滴加2m盐酸数滴至反应体系变澄清。加水30ml稀释，2m盐酸调至中性。反应体系用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，残渣经柱层析纯化，得标题化合物(k30)(281mg，收率44％)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z640.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.54(s,1h),7.56(d,j＝8hz,1h),7.21(t,j＝8hz,4h),7.04-6.98(m,4h),6.09-5.87(m,3h),5.54(d,j＝8hz,1h),4.85(t,j＝4hz,1h),4.35(s,1h),4.24(s,1h),3.99(s,1h),3.80(d,j＝8hz,2h),1.27-1.22(m,6h),1.15-1.13(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.91
将所得(k30)用制备hplc分离，分离条件如下，以十八烷基键合硅胶为填充剂(20×250mm，5μm)，柱温30℃，流速10.0ml/min，检测波长220nm，流动相a为水(中性)，流动相b为乙醇，进行线性梯度洗脱。收集第一个主峰，冷冻干燥得到(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k30-a)20mg；收集第二个主峰，冷冻干燥得到(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k30-b)100mg。
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k30-b)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z640.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.52(s,1h),7.54(d,j＝8hz,1h),7.22(t,j＝8hz,4h),7.05-6.99(m,4h),6.09-5.87(m,3h),5.55(d,j＝8hz,1h),4.85(t,j＝8hz,1h),4.36(s,1h),4.24(s,1h),3.99(s,1h),3.80(d,j＝4hz,2h),1.28-1.23(m,6h),1.16-1.14(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.99
(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k30-a)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z640.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.52(s,1h),7.54(d,j＝8hz,1h),7.22(t,j＝8hz,4h),7.05-6.99(m,4h),6.09-5.87(m,3h),5.55(d,j＝8hz,1h),4.85(t,j＝8hz,1h),4.36(s,1h),4.24(s,1h),3.99(s,1h),3.80(d,j＝4hz,2h),1.28-1.23(m,6h),1.16-1.14(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.79
实施例31
(s)-4-氟苄氧基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k31)及其异构体的制备
将三溴氧磷(2.87g，10mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冷却到-60℃，缓慢滴加5-羟基-2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环(1.52g,10mmol)和三乙胺(0.81g，0.8mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，加入l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐(2.72g，15mmol)，然后滴加三乙胺(1.42g,14mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，滴加五氟苯酚(1.66g，9mmol)和三乙胺(1.82g，18mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。反应完全，将反应体系倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相用饱和食盐水溶液洗涤，干燥，过滤浓缩，得到中间体(s)-4-氟苄基-2-((五氟苯氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的粗品。
将1-((2r,3r,4r,5r)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(260mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)中，氩气置换三次。于0℃滴加叔丁基氯化镁(1.0mol/l，3.5ml，3.5mmol)，升至25℃反应1小时。降温至0℃，滴加上述中间体(s)-4-氟苄基-2-((五氟苯氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(577mg，1mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液。滴加完毕，升至25℃反应15小时。滴加2m盐酸数滴至反应体系变澄清。加水30ml稀释，2m盐酸调至中性。反应体系用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，残渣经柱层析纯化，得标题化合物(k31)(294mg，收率45％)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z654.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.53(s,1h),7.58(t,j＝8hz,1h),7.41-7.36(m,2h),7.19-7.14(m,2h),6.85(t,j＝8hz,1h),6.74-6.66(m,2h),6.09-5.87(m,3h),5.60-5.54(m,1h),5.06(t,j＝4hz,2h),4.39(s,1h),4.21(d,j＝4hz,5h),4.01(s,1h),3.91-3.78(m,2h),1.26-1.21(m,6h),
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.92.
将所得(k31)用制备hplc分离，分离条件如下，以十八烷基键合硅胶为填充剂(20×250mm，5μm)，柱温40℃，流速10.0ml/min，检测波长220nm，流动相a为水(中性)，流动相b为甲醇，进行线性梯度洗脱。收集第一个主峰，冷冻干燥得到(s)-4-氟苄氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k31-a)26mg；收集第二个主峰，冷冻干燥得到(s)-4-氟苄氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k31-b)130mg。
(s)-4-氟苄氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k31-b)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z654.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.55(s,1h),7.60(t,j＝8hz,1h),7.43-7.36(m,2h),7.19-7.14(m,2h),6.89(t,j＝8hz,1h),6.77-6.71(m,2h),6.14-5.94(m,3h),5.60-5.54(m,1h),5.06(t,j＝4hz,2h),4.40(s,1h),4.26(d,j＝4hz,5h),4.03(s,1h),3.98-3.88(m,2h),1.30-1.25(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.93
(s)-4-氟苄氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k31-a)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z654.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.55(s,1h),7.60(t,j＝8hz,1h),7.43-7.36(m,2h),7.19-7.14(m,2h),6.89(t,j＝8hz,1h),6.77-6.71(m,2h),6.14-5.94(m,3h),5.60-5.54(m,1h),5.06(t,j＝4hz,2h),4.40(s,1h),4.26(d,j＝4hz,5h),4.03(s,1h),3.98-3.88(m,2h),1.30-1.25(m,6h),
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.78。
实施例32
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氯苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k32)及其异构体的制备
将三溴氧磷(2.86g，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却到-60℃，缓慢滴加4-(4-氯苯氧基)苯酚(2.2g,10mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-20℃，加入l-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.67g，10mmol)，然后滴加三乙胺(2.53g,25mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-60℃，滴加五氟苯酚(1.66g，9mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。反应完全，将反应体系倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相用饱和食盐水溶液洗涤，干燥，过滤浓缩，得到中间体(s)-异丙基-2-((五氟苯氧基)(4-(4-氯苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的粗品。
将1-((2r,3r,4r,5r)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(260mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(25ml)中，氩气置换三次。于0℃滴加甲基氯化镁(1.0mol/l，2.5ml，2.5mmol)，升至25℃反应1小时。降温至0℃，滴加上述中间体(s)-异丙基-2-((五氟苯氧基)(4-(4-氯苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(580mg，1mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。滴加完毕，升至30℃反应15小时。滴加2m盐酸数滴至反应体系变澄清。加水30ml稀释，2m盐酸调至中性。反应体系用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，残渣经柱层析纯化，得标题化合物(k32)(249mg，收率38％)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z656.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.49(s,1h),7.53(d,j＝8hz,1h),7.39(d,j＝8hz,2h),7.22(d,j＝8hz,2h),7.03-6.93(m,4h),6.02-5.81(m,3h),5.52(d,j＝8hz,1h),4.83(t,j＝4hz,1h),4.34(s,1h),4.22(s,1h),3.97(s,1h),3.79(d,j＝8hz,2h),1.25-1.20(m,6h),1.13-1.09(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.90.
将所得(k32)用制备hplc分离，分离条件如下，以十八烷基键合硅胶为填充剂(20×250mm，5μm)，柱温40℃，流速8.0ml/min，检测波长220nm，流动相a为水(中性)，流动相b为乙醇，进行线性梯度洗脱。收集第一个主峰，冷冻干燥得到(s)-异丙基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氯苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k32-a)25mg；收集第二个主峰，冷冻干燥得到(s)-异丙基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氯苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k32-b)95mg。
(s)-异丙基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氯苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k32-b)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z656.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.51(s,1h),7.56(d,j＝8hz,1h),7.42(d,j＝8hz,2h),7.25(d,j＝8hz,2h),7.06-6.97(m,4h),6.10-5.87(m,3h),5.55(d,j＝8hz,1h),4.85(m,1h),4.39-4.35(m,1h),4.25-4.22(m,1h),4.02-3.98(m,1h),3.87-3.78(m,2h),1.28-1.22(m,6h),1.16-1.14(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.99.
(s)-异丙基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氯苯氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k32-a)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z656.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.51(s,1h),7.56(d,j＝8hz,1h),7.42(d,j＝8hz,2h),7.25(d,j＝8hz,2h),7.06-6.97(m,4h),6.10-5.87(m,3h),5.55(d,j＝8hz,1h),4.85(m,1h),4.39-4.35(m,1h),4.25-4.22(m,1h),4.02-3.98(m,1h),3.87-3.78(m,2h),1.28-1.22(m,6h),1.16-1.14(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.89
实施例33
(s)-异丙基-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-((2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k33)及其异构体的制备
除了使用4-((2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)氧基)苯酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-((2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)氧基)苯酚的投料量为0.24g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物k33(88mg)，总收率13％；使用制备hplc对标题化合物进行分离，得到k33-b(30mg)和k33-a(7mg)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z680.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.56(s,1h),7.58(d,j＝8hz,1h),7.22(t,j＝8hz,2h),6.98(d,j＝8hz,2h),6.89(d,j＝8hz,1h),6.55-6.50(m,2h),6.09-5.89(m,3h),5.58(d,j＝8hz,1h),4.88(t,j＝8hz,1h),4.38(s,1h),4.25(s,5h),4.03(s,1h),3.82(t,j＝8hz,2h),1.31-1.25(m,6h),1.23-1.17(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.91
(s)-异丙基-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-((2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k33-b)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z680.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.53(s,1h),7.54(d,j＝8hz,1h),7.21(t,j＝8hz,2h),6.94(d,j＝8hz,2h),6.85(d,j＝8hz,1h),6.52-6.47(m,2h),6.07-5.87(m,3h),5.54(d,j＝8hz,1h),4.84(t,j＝8hz,1h),4.35(s,1h),4.23(s,5h),4.00(s,1h),3.80(t,j＝8hz,2h),1.28-1.22(m,6h),1.16-1.13(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.99
(s)-异丙基-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-((2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)氧基)苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k33-a)
其结构表征如下：
esi-ms:m/z680.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.53(s,1h),7.54(d,j＝8hz,1h),7.21(t,j＝8hz,2h),6.94(d,j＝8hz,2h),6.85(d,j＝8hz,1h),6.52-6.47(m,2h),6.07-5.87(m,3h),5.54(d,j＝8hz,1h),4.84(t,j＝8hz,1h),4.35(s,1h),4.23(s,5h),4.00(s,1h),3.80(t,j＝8hz,2h),1.28-1.22(m,6h),1.16-1.13(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.89
实施例34
2-(s)-(s)-异丁基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k34)的制备
除了使用l-丙氨酸-s-异丁酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸-s-异丁酯盐酸盐的投料量为0.165g；使用5-羟基-2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃，使5-羟基-2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环的投料量为0.152g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物60mg，总收率10％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z602.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.55(s,1h),7.60(d,j＝8hz,1h),6.75(t,j＝8hz,1h),6.69(d,j＝8hz,1h),6.42(d,j＝8hz,1h),6.09-5.89(m,3h),5.60(t,j＝8hz,1h),4.71(t,j＝8hz,1h),4.38(s,1h),4.25(d,j＝8hz,5h),4.00(s,1h),3.83(t,j＝8hz,2h),1.51(t,j＝8hz,2h),1.28-1.25(m,6h),1.12(t,j＝4hz,3h),0.82(t,j＝4hz,3h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.93.
实施例35
(s)-异丙基(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(7-氟苯并呋喃-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k35)的制备
除了使用4-羟基-7-氟苯并呋喃代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-羟基-7-氟苯并呋喃的投料量为0.152g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物117mg，总收率20％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z588.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.53(s,1h),8.12(s,1h),7.55(s,1h),7.24(t,j＝8hz,1h),7.13(t,j＝4hz,2h),6.21-5.90(m,3h),5.51(t,j＝8hz,1h),4.83(t,j＝8hz,1h),4.38(s,1h),4.30(s,1h),4.00(s,1h),3.83(t,j＝8hz,2h),1.28-1.18(m,6h),1.14-1.11(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ5.12
实施例36
(s)-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k36-b)和(s)-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k36-a)的制备
除了使用l-丙氨酸(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲酯盐酸盐的投料量为0.27g；使用6-羟基苯并呋喃代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使6-羟基苯并呋喃的投料量为0.134g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k36-b为50mg，k36-a为10mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z676.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.52(s,1h),7.99(s,1h),7.60(d,j＝8hz,1h),7.54(s,1h),7.48(s,1h),7.12(d,j＝8hz,1h),6.95(s,1h),6.83(s,1h),6.79(d,j＝8hz,2h),6.17-5.89(m,3h),5.52(d,j＝8hz,1h),4.91(d,j＝4hz,2h),4.36(s,1h),4.25(s,1h),4.20(s,5h),4.00(s,1h),4.82(s,1h),1.28-1.21(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.99
其结构表征如下：
esi-ms:m/z676.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.52(s,1h),7.99(s,1h),7.60(d,j＝j＝8hz,1h),7.54(s,1h),7.48(s,1h),7.12(d,j＝j＝8hz,1h),6.95(s,1h),6.83(s,1h),6.79(d,j＝j＝8hz,2h),6.17-5.89(m,3h),5.52(d,j＝8hz,1h),4.91(d,j＝4hz,2h),4.36(s,1h),4.25(s,1h),4.20(s,5h),4.00(s,1h),4.82(s,1h),1.28-1.21(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.85
实施例37
(s)-异丙基-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并噁唑-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k37)的制备
除了使用6-羟基苯并噁唑代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使6-羟基苯并噁唑的投料量为0.135g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物85mg，总收率15％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z571.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.53(s,1h),8.75(s,1h),7.79(d,j＝8hz,1h)，7.68(s,1h),7.57(s,1h),7.28(d,j＝8hz,1h)，6.16(t,j＝8hz,1h),6.02(d,j＝16hz,1h)，5.88(s,1h)，5.55(d,j＝8hz,1h)，4.85-4.75(m,1h),4.39-4.28(m,2h),4.01-3.84(m,3h),1.28-1.12(m,12h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.96
实施例38
(s)-异丙基-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并噁唑-4-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k38)的制备
除了使用4-羟基苯并噁唑代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-羟基苯并噁唑的投料量为0.135g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物68mg，总收率12％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z571.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.53(s,1h),8.79(s,1h),7.62(d,j＝8hz,1h)，7.59-7.57(m,1h),7.43(t,j＝8hz,1h),7.36(d,j＝8hz,1h)，6.18(t,j＝8hz,1h),6.02(d,j＝16hz,1h)，5.86(s,1h)，5.54(d,j＝8hz,1h)，4.86-4.83(m,1h),4.45-4.31(m,2h),4.02-3.90(m,3h),1.28-1.07(m,12h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.72
实施例39
(s)-异丙基-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k39)的制备
除了使用5-羟基-4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使5-羟基-4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉的投料量为0.151g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物72mg，总收率12％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.51(s,1h),7.57(d,j＝8hz,1h)，6.92-6.87(m,1h)，6.82-6.78(m,1h),6.64-6.61(m,1h),5.99-5.96(m,2h),5.54(d,j＝8hz,1h)，4.89-4.81(m,1h),4.43-4.40(m,1h),4.29-4.22(m,1h),4.09-4.05(m,4h),3.85-3.83(m,2h),3.05(s,2h)，2.76(s,3h)，1.28-1.12(m,12h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.46
实施例40
(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并四氢呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k40-b)和(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并四氢呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k40-a)的制备
除了使用l-丙氨酸苯并[1,3]二氧戊环苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸苯并[1,3]二氧戊环苄酯盐酸盐的投料量为0.23g；使用6-羟基苯并呋喃代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使6-羟基苯并呋喃的投料量为0.134g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k44-b为25mg，k44-a为5mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z662.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.99(s,1h),7.61(d,j＝8hz,1h)，7.53-7.48(m,2h)，7.13(d,j＝8hz,1h)，6.95(s,1h),6.89(s,1h),6.86-6.80(m,2h),6.19(t,j＝8hz,1h),6.00-5.90(m,4h),5.52(d,j＝8hz,1h)，4.92-4.96(m,2h),4.38-4.35(m,1h),4.27-4.24(m,1h),4.00-3.93(m,3h),1.26-1.22(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.99
其结构表征如下：
esi-ms:m/z662.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.99(s,1h),7.61(d,j＝8hz,1h)，7.53-7.48(m,2h)，7.13(d,j＝8hz,1h)，6.95(s,1h),6.89(s,1h),6.86-6.80(m,2h),6.19(t,j＝8hz,1h),6.00-5.90(m,4h),5.52(d,j＝8hz,1h)，4.92-4.96(m,2h),4.38-4.35(m,1h),4.27-4.24(m,1h),4.00-3.93(m,3h),1.26-1.22(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.89
实施例41
(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k41-b)和(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k41-a)的制备
除了使用l-丙氨酸苯并[1,3]二氧戊环苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸苯并[1,3]二氧戊环苄酯盐酸盐的投料量为2.3g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k41-b为25mg，k41-a为6mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z664.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.53(s,1h),7.14(d,j＝8hz,1h)，6.90(s,1h),6.88-6.82(m,2h)，6.65-6.63(m,2h)，6.13-6.00(m,4h)，5.86(s,1h),5.52(d,j＝8hz,1h),5.01-4.94(m,2h),4.54(t,j＝8hz,2h),4.31-4.34(m,1h)，4.18-4.23(m,1h),3.98-3.86(m,3h),3.11(t,j＝8hz,2h),1.27-1.21(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.65
其结构表征如下：
esi-ms:m/z664.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.53(s,1h),7.14(d,j＝8hz,1h)，6.90(s,1h),6.88-6.82(m,2h)，6.65-6.63(m,2h)，6.13-6.00(m,4h)，5.86(s,1h),5.52(d,j＝8hz,1h),5.01-4.94(m,2h),4.54(t,j＝8hz,2h),4.31-4.34(m,1h)，4.18-4.23(m,1h),3.98-3.86(m,3h),3.11(t,j＝8hz,2h),1.27-1.21(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.53
实施例42
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(3-甲基苯并噁唑-2-氧代-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k42)的制备
除了使用6-羟基-3-甲基-2-氧代苯并噁唑代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使6-羟基-3-甲基-2-氧代苯并噁唑的投料量为0.165g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物60mg，总收率10％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z601.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.53(s,1h),7.28-7.27(m,1h)，7.24-7.22(m,1h),7.10-7.09(m,1h)，6.10-6.04(m,2h)，5.88-5.84(m,1h)，5.56-5.54(m,1h)，4.86-4.83(m,1h)，4.38-4.34(m,1h),4.26-4.20(m,1h),4.00-3.96(m,1h),3.84-3.78(m,2h),3.32(s,3h),1.27-1.13(m,12h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.01
实施例43
(s)-4-氟苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k43-b)和(s)-4-氟苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k43-a)的制备
除了使用l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐的投料量为0.23g；使用6-羟基苯并呋喃代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使6-羟基苯并呋喃的投料量为0.134g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k43-b为20mg，k43-a为7mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z636.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),8.01(d,j＝2.0hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h)，7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.51(s,1h),7.39(dd,j＝6.0hz,8.4hz,2h),7.15-7.20(m,3h),6.98(s,1h),6.19-6.25(m,1h),6.00-6.08(m,1h),5.90(d,j＝5.2hz,1h),5.55(d,j＝8.4hz,1h),5.06(dd,j＝12.4hz,4.0hz,2h),4.38-4.43(m,1h),4.25-4.31(m,1h),3.96-4.05(m,2h),3.79-3.91(m,1h),1.24-1.30(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.91
其结构表征如下：
esi-ms:m/z636.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),8.01(d,j＝2.0hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h)，7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.51(s,1h),7.39(dd,j＝6.0hz,8.4hz,2h),7.15-7.20(m,3h),6.98(s,1h),6.19-6.25(m,1h),6.00-6.08(m,1h),5.90(d,j＝5.2hz,1h),5.55(d,j＝8.4hz,1h),5.06(dd,j＝12.4hz,4.0hz,2h),4.38-4.43(m,1h),4.25-4.31(m,1h),3.96-4.05(m,2h),3.79-3.91(m,1h),1.24-1.30(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.81
实施例44
(s)-4-氟苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k44-b)和(s)-4-氟苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k44-a)的制备
除了使用l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐的投料量为0.23g；使用4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)苯酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)苯酚的投料量为0.255g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k44-b为10mg，k44-a为2mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z757.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.55(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.54(d,j＝8.0hz,2h)，7.43(dd,j＝8.0hz,5.6hz,2h),7.30-7.35(m,3h),7.13-7.21(m,3h),6.35(s,1h),6.24(t,j＝12.0hz,1h),6.04-6.08(m,1h),5.92(d,j＝6.0hz,1h),5.60(d,j＝8.4hz,1h),5.11(t,j＝15.6hz,2h),4.40-4.45(m,1h),4.28-4.32(m,1h),3.96-4.07(m,2h),3.83-3.90(m,1h),3.73(s,3h),2.45(s,3h),1.26-1.33(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.79
其结构表征如下：
esi-ms:m/z757.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.55(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.54(d,j＝8.0hz,2h)，7.43(dd,j＝8.0hz,5.6hz,2h),7.30-7.35(m,3h),7.13-7.21(m,3h),6.35(s,1h),6.24(t,j＝12.0hz,1h),6.04-6.08(m,1h),5.92(d,j＝6.0hz,1h),5.60(d,j＝8.4hz,1h),5.11(t,j＝15.6hz,2h),4.40-4.45(m,1h),4.28-4.32(m,1h),3.96-4.07(m,2h),3.83-3.90(m,1h),3.73(s,3h),2.45(s,3h),1.26-1.33(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.69
实施例45
(s)-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃)-基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k45-b)和(s)-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃)-基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)((2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k45-a)的制备
除了使用l-丙氨酸-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃)酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸-5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃)酯盐酸盐的投料量为0.26g，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k45-b为25mg，k45-a为6mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z662.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.51(s,1h),7.52(d,j＝7.2hz,1h),7.13-7.18(m,2h)，6.79(d,j＝8.0hz,1h),6.73(m,1h),6.63-6.65(m,2h),6.07-6.13(m,1h),6.00-6.04(m,1h),5.85-5.87(m,1h),5.51(d,j＝7.6hz,1h),5.00(dd,j＝13.2hz,12.4hz,2h),4.49-4.56(m,4h),4.32-4.36(m,1h),4.18-4.23(m,1h),3.75-4.00(m,3h),3.09-3.16(m,4h),1.22-1.27(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.58
其结构表征如下：
esi-ms:m/z662.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.51(s,1h),7.52(d,j＝7.2hz,1h),7.13-7.18(m,2h)，6.79(d,j＝8.0hz,1h),6.73(m,1h),6.63-6.65(m,2h),6.07-6.13(m,1h),6.00-6.04(m,1h),5.85-5.87(m,1h),5.51(d,j＝7.6hz,1h),5.00(dd,j＝13.2hz,12.4hz,2h),4.49-4.56(m,4h),4.32-4.36(m,1h),4.18-4.23(m,1h),3.75-4.00(m,3h),3.09-3.16(m,4h),1.22-1.27(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.45
实施例46
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)-3-苯丙酸酯(k46-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)-3-苯丙酸酯(k46-a)的制备
除了使用l-苯丙氨酸异丙酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-苯丙氨酸异丙酯盐酸盐的投料量为0.23g；使用芝麻酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使芝麻酚的投料量为0.134g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k46-b为55mg，k46-a为15mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z650.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.51(s,1h),7.47(d,j＝4.4hz,1h),7.15-7.23(m,5h)，6.78(d,j＝8.8hz,1h),6.66(s,1h),6.48(d,j＝8.8hz,1h),6.13(t,j＝12.0hz,1h),5.98(s,3h),5.81(s,1h),5.52(d,j＝7.6hz,1h),4.71-4.77(m,1h),4.14-4.16(m,1h),4.01-4.03(m,1h),3.85-3.91(m,2h),3.70-3.78(m,1h),2.77-2.92(m,2h),1.22(d,j＝19.2hz,3h),1.07(d,j＝6.0hz,3h),0.95(d,j＝6.0hz,3h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.87
其结构表征如下：
esi-ms:m/z650.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.51(s,1h),7.47(d,j＝4.4hz,1h),7.15-7.23(m,5h)，6.78(d,j＝8.8hz,1h),6.66(s,1h),6.48(d,j＝8.8hz,1h),6.13(t,j＝12.0hz,1h),5.98(s,3h),5.81(s,1h),5.52(d,j＝7.6hz,1h),4.71-4.77(m,1h),4.14-4.16(m,1h),4.01-4.03(m,1h),3.85-3.91(m,2h),3.70-3.78(m,1h),2.77-2.92(m,2h),1.22(d,j＝19.2hz,3h),1.07(d,j＝6.0hz,3h),0.95(d,j＝6.0hz,3h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.67
实施例47
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k47-b)和s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)-苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k47-a)的制备
除了使用使用4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)苯酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使4-(4-氟-1,2-二甲基-1h-吲哚-6-基)苯酚的投料量为2.55g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k47-b为45mg，k47-a为10mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z691.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.53(s,1h),7.59(d,j＝8hz,1h)7.54(d,j＝8hz,2h)，7.31(d,j＝8hz，3h)，7.14(t,j＝8hz,1h)，6.32(s,1h),6.01-6.14(m,2h),5.89(s,1h),5.58(d,j＝8hz,1h)，4.83-4.90(m,1h),4.27-4.40(m,2h),4.02-4.03(m,1h),3.81-3.88(m,2h),3.69(s,3h),2.42(s,3h),1.15-1.29(m,12h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.85
其结构表征如下：
esi-ms:m/z691.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.53(s,1h),7.59(d,j＝8hz,1h)7.54(d,j＝8hz,2h)，7.31(d,j＝8hz，3h)，7.14(t,j＝8hz,1h)，6.32(s,1h),6.01-6.14(m,2h),5.89(s,1h),5.58(d,j＝8hz,1h)，4.83-4.90(m,1h),4.27-4.40(m,2h),4.02-4.03(m,1h),3.81-3.88(m,2h),3.69(s,3h),2.42(s,3h),1.15-1.29(m,12h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.66
实施例48
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸(k48-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)-4-甲基戊酸(k48-a)的制备
除了使用l-亮氨酸异丙酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-亮氨酸异丙酯盐酸盐的投料量为0.2g；使用芝麻酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使芝麻酚的投料量为0.134g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k48-b为40mg，k48-a为12mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z616.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.56(d,j＝8hz,1h)，6.87(d,j＝8hz,1h)，6.81(d,j＝4hz,1h)，6.63-6.66(m,1h),5.97-6.03(m,4h),5.85-5.87(m,1h),5.56(d,j＝8hz,1h)，4.81-4.87(m,1h),4.32-4.36(m,1h),4.19-4.22(m,1h),3.98-4.01(m,1h),3.64-3.80(m,2h),1.61-1.68(m,1h),1.40-1.49(m,2h),1.22-1.27(m,3h),1.13-1.17(m,6h),0.81-0.84(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.40
其结构表征如下：
esi-ms:m/z616.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.56(d,j＝8hz,1h)，6.87(d,j＝8hz,1h)，6.81(d,j＝4hz,1h)，6.63-6.66(m,1h),5.97-6.03(m,4h),5.85-5.87(m,1h),5.56(d,j＝8hz,1h)，4.81-4.87(m,1h),4.32-4.36(m,1h),4.19-4.22(m,1h),3.98-4.01(m,1h),3.64-3.80(m,2h),1.61-1.68(m,1h),1.40-1.49(m,2h),1.22-1.27(m,3h),1.13-1.17(m,6h),0.81-0.84(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.30
实施例49
(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k49-b)和(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k49-a)的制备
除了使用l-丙氨酸苯并[1,3]二氧戊环苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸苯并[1,3]二氧戊环苄酯盐酸盐的投料量为0.25g；使用芝麻酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使芝麻酚的投料量为0.134g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k49-b为55mg，k49-a为14mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z666.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.57(d,j＝8hz,1h)，6.84-6.93(m,5h)，6.67-6.69(m,1h)，6.00-6.14(m,6h)，5.88-5.94(m,1h),5.59(d,j＝8hz,1h)，4.97-5.04(m,2h),4.34-4.38(m,1h),4.20-4.26(m,1h),3.88-4.03(m,3h),1.24-1.30(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.04
实施例50
(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k50-b)和(s)-苯并[1,3]二氧戊环苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k50-a)的制备
除了使用l-丙氨酸苯并[1,3]二氧戊环苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸苯并[1,3]二氧戊环苄酯盐酸盐的投料量为0.25g；使用8-羟基4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使8-羟基4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉的投料量为0.16g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k50-b为60mg，k50-a为11mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z693.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.50(s,1h),7.56(d,j＝8hz,1h)，6.82-6.90(m,3h),6.60-6.69(m,2h),6.51(d,j＝8hz,1h)，5.86-6.00(m,5h),5.53(d,j＝8hz,1h)，4.95-5.01(m,2h),4.32-4.36(m,1h),4.20-4.22(m,3h),3.88-3.99(m,3h),3.21-3.23(m,2h),2.82(s,3h),1.21-1.27(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.89
其结构表征如下：
esi-ms:m/z693.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.50(s,1h),7.56(d,j＝8hz,1h)，6.82-6.90(m,3h),6.60-6.69(m,2h),6.51(d,j＝8hz,1h)，5.86-6.00(m,5h),5.53(d,j＝8hz,1h)，4.95-5.01(m,2h),4.32-4.36(m,1h),4.20-4.22(m,3h),3.88-3.99(m,3h),3.21-3.23(m,2h),2.82(s,3h),1.21-1.27(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.85
实施例51
(s)-4-氟苄基-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k51-b)和(s)-4-氟苄基-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k51-a)的制备
除了使用l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐的投料量为0.23g；使用7-羟基-4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使7-羟基-4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉的投料量为0.16g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k51-b为23mg，k51-a为7mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z667.2(m+h)+
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.56(d,j＝8.1hz,1h),7.45-7.38(m,2h),7.26(d,j＝8.7hz,2h),7.04-6.95(m,2h),6.20-5.95(m,1h),6.10-5.87(m,3h),5.56(d,j＝8.0hz,1h),5.18-5.04(m,2h),4.40-4.22(m,4h),4.03-3.99(m,2h),3.25-3.23(m,2h),2.86(s,3h),1.33-1.27(m,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.99
其结构表征如下：
esi-ms:m/z667.2(m+h)+
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.57(d,j＝8.0hz,1h),7.46-7.40(m,2h),7.26(d,j＝8.7hz,2h),7.11-7.04(m,2h),7.04-6.95(m,2h),6.20-5.95(m,2h),5.87(d,j＝6.5hz,1h),5.56(d,j＝8.0hz,1h),4.89-4.83(m,1h),4.40-4.22(m,2h),4.03-3.99(m,1h),3.87-3.79(m,2h),1.33-1.12(m,13h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.79
实施例52
(s)-4-氟苄基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k52-b)和(s)-4-氟苄基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k52-a)的制备
除了使用l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐的投料量为0.23g；使用8-羟基-4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使8-羟基-4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉的投料量为0.16g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k52-b为22mg，k52-a为5mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z667.2(m+h)+
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.51(s,1h),7.56(d,j＝8.2hz,1h),7.45-7.34(m,2h),7.24-7.10(m,2h),6.64(m,2h),6.51(dd,j＝7.9hz,1.8hz,1h),6.11-5.79(m,3h),5.53(d,j＝8.0hz,1h),5.14-5.01(m,2h),4.36(dd,j＝11.4hz,5.6hz,1h),4.20(q,j＝5.2hz,3h),4.03-3.89(m,2h),3.22(t,j＝4.3hz,2h),2.82(s,3h),1.24(m,7h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.87
其结构表征如下：
esi-ms:m/z667.2(m+h)+
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.51(s,1h),7.56(d,j＝8.2hz,1h),7.45-7.34(m,2h),7.24-7.10(m,2h),6.64(m,2h),6.51(dd,j＝7.9hz,1.8hz,1h),6.11-5.79(m,3h),5.53(d,j＝8.0hz,1h),5.14-5.01(m,2h),4.36(dd,j＝11.4hz,5.6hz,1h),4.20(q,j＝5.2hz,3h),4.03-3.89(m,2h),3.22(t,j＝4.3hz,2h),2.82(s,3h),1.24(m,7h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.77
实施例53
(s)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧己环-6-甲基((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k53-b)和(s)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧己环-6-甲基((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k53-a)的制备
除了使用l-丙氨酸(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲酯盐酸盐的投料量为0.27g；使用芝麻酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使芝麻酚的投料量为0.134g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k53-b为28mg，k53-a为6mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z679.5(m+h)+
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.56(d,j＝8.2hz,1h),6.93-6.77(m,5h),6.70-6.65(m,1h),6.21-5.94(m,4h),5.89(s,1h),5.58(d,j＝8.1hz,1h),5.02-4.93(m,2h),4.34(d,j＝7.6hz,1h),4.24(s,5h),4.07-3.75(m,3h),1.27(dd,j＝7.6hz,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ5.05
其结构表征如下：
esi-ms:m/z679.5(m+h)+
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.56(d,j＝8.2hz,1h),6.93-6.77(m,5h),6.70-6.65(m,1h),6.21-5.94(m,4h),5.89(s,1h),5.58(d,j＝8.1hz,1h),5.02-4.93(m,2h),4.34(d,j＝7.6hz,1h),4.24(s,5h),4.07-3.75(m,3h),1.27(dd,j＝7.6hz,6h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.95
实施例54
(s)-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k54-b)和(s)-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k54-a)的制备
除了使用l-丙氨酸(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲酯盐酸盐的投料量为0.27g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k54-b为45mg，k54-a为10mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z678.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.53(s,1h),7.54(d,j＝8hz,1h),7.17(d,j＝8hz,1h),6.85(d,j＝8hz,3h),6.66(d,j＝8hz,2h),6.11-5.89(m,3h),5.54(d,j＝8hz,1h),4.98(d,j＝8hz,2h),4.57(t,j＝8hz,2h),4.32-4.27(m,1h),4.23(s,5h),4.01-3.96(m,1h),3.87-3.78(m,2h),3.26-3.12(m,2h),1.30-1.24(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.63
其结构表征如下：
esi-ms:m/z678.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.53(s,1h),7.54(d,j＝8hz,1h),7.17(d,j＝8hz,1h),6.85(d,j＝8hz,3h),6.66(d,j＝8hz,2h),6.11-5.89(m,3h),5.54(d,j＝8hz,1h),4.98(d,j＝8hz,2h),4.57(t,j＝8hz,2h),4.32-4.27(m,1h),4.23(s,5h),4.01-3.96(m,1h),3.87-3.78(m,2h),3.26-3.12(m,2h),1.30-1.24(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.53
实施例55
(s)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1，3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k55-b)和(s)-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯并[1，3]二氧戊环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k55-a)的制备
除了使用l-丙氨酸苯并[1,3]二氧戊环苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸苯并[1,3]二氧戊环苄酯盐酸盐的投料量为0.23g；使用芝麻酚代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使芝麻酚的投料量为0.134g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k55-b为60mg，k55-a为11mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z664.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.49(s,1h),7.53(d,j＝8hz,1h),7.17(d,j＝8hz,1h),6.85-6.78(m,3h),6.73(s,j＝8hz,1h),6.65(d,j＝8hz,1h),6.11-6.01(m,4h),5.89(s,1h),5.55(d,j＝8hz,1h),5.0(t,j＝8hz,2h),4.51(t,j＝8hz,2h),4.32-4.27(m,1h),4.23(s,1h),4.01-3.90(m,3h),3.16-3.12(m,2h),1.27-1.22(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ5.05
其结构表征如下：
esi-ms:m/z664.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.49(s,1h),7.53(d,j＝8hz,1h),7.17(d,j＝8hz,1h),6.85-6.78(m,3h),6.73(s,j＝8hz,1h),6.65(d,j＝8hz,1h),6.11-6.01(m,4h),5.89(s,1h),5.55(d,j＝8hz,1h),5.0(t,j＝8hz,2h),4.51(t,j＝8hz,2h),4.32-4.27(m,1h),4.23(s,1h),4.01-3.90(m,3h),3.16-3.12(m,2h),1.27-1.22(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.87
实施例56
(s)-(2,3-二氢苯并[1，4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k56-b)和(s)-(2,3-二氢苯并[1，4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-8-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k56-a)的制备
除了使用l-丙氨酸(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲酯盐酸盐的投料量为0.27g；使用8-羟基-4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使8-羟基-4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]吗啉的投料量为0.16g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k56-b为75mg，k56-a为21mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z707.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.51(s,1h),7.56(d,j＝8hz,1h),6.85(s,1h),6.80(s,2h),6.67-6.62(t,j＝8hz,2h),6.52(d,j＝8hz,1h),6.01-5.86(m,3h),5.53(d,j＝8hz,1h),4.96(t,j＝8hz,2h),4.34(s,1h),4.22(s,7h),3.99-3.91(m,3h),3.22(s,2h),2.82(s,3h),1.27-1.22(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.88
其结构表征如下：
esi-ms:m/z707.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.51(s,1h),7.56(d,j＝8hz,1h),6.85(s,1h),6.80(s,2h),6.67-6.62(t,j＝8hz,2h),6.52(d,j＝8hz,1h),6.01-5.86(m,3h),5.53(d,j＝8hz,1h),4.96(t,j＝8hz,2h),4.34(s,1h),4.22(s,7h),3.99-3.91(m,3h),3.22(s,2h),2.82(s,3h),1.27-1.22(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.78
实施例57
(s)-(2,3-二氢苯并[1，4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k57-b)和(s)-(2,3-二氢苯并[1，4]二氧己环-6-基)甲氧基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉-7-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k57-a)的制备
除了使用l-丙氨酸(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-6-基)甲酯盐酸盐的投料量为0.27g；使用7-羟基-4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使7-羟基-4-甲基-3,4-二氢苯并[1,4]吗啉的投料量为0.16g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k57-b为29mg，k57-a为8mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z707.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.50(s,1h),7.52(d,j＝8hz,1h),6.83(d,j＝8hz,3h),6.59(d,j＝8hz,3h),6.01-5.86(m,3h),5.51(d,j＝8hz,1h),4.96(t,j＝8hz,2h),4.30(s,1h),4.22(s,7h),3.99-3.87(m,3h),3.17(s,2h),2.77(s,3h),1.27-1.21(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.99
其结构表征如下：
esi-ms:m/z707.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.50(s,1h),7.52(d,j＝8hz,1h),6.83(d,j＝8hz,3h),6.59(d,j＝8hz,3h),6.01-5.86(m,3h),5.51(d,j＝8hz,1h),4.96(t,j＝8hz,2h),4.30(s,1h),4.22(s,7h),3.99-3.87(m,3h),3.17(s,2h),2.77(s,3h),1.27-1.21(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.79
实施例58
(s)-(s-异丁基)-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k58-b)和(s)-(s-异丁基)-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环-5-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k58-a)的制备
除了使用l-丙氨酸-s-异丁酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸-s-异丁酯盐酸盐的投料量为0.18g；使用5-羟基-2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、使5-羟基-2,3-二氢苯并[1,4]二氧己环的投料量为0.15g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k58-b为18mg，k58-a为4mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z602.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.52(s,1h),7.57(d,j＝8hz,1h),6.87(d,j＝8hz,1h),6.75(t,j＝8hz,1h),6.68(d,j＝8hz,1h),6.02-5.87(m,3h),5.56(t,j＝8hz,1h),4.72(t,j＝8hz,1h),4.39(s,1h),4.25(d,j＝8hz,5h),3.99(s,1h),3.82(t,j＝8hz,2h),1.50(t,j＝8hz,2h),1.27-1.22(m,6h),1.12(d,j＝4hz,3h),0.81(t,j＝4hz,3h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.95
其结构表征如下：
esi-ms:m/z602.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.52(s,1h),7.57(d,j＝8hz,1h),6.87(d,j＝8hz,1h),6.75(t,j＝8hz,1h),6.68(d,j＝8hz,1h),6.02-5.87(m,3h),5.56(t,j＝8hz,1h),4.72(t,j＝8hz,1h),4.39(s,1h),4.25(d,j＝8hz,5h),3.99(s,1h),3.82(t,j＝8hz,2h),1.50(t,j＝8hz,2h),1.27-1.22(m,6h),1.12(d,j＝4hz,3h),0.81(t,j＝4hz,3h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.85
实施例59
(s)-4-氟苄基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k59-b)和(s)-4-氟苄基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并呋喃-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k59-a)的制备
除了使用l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使l-丙氨酸-4-氟苄酯盐酸盐的投料量为0.23g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k59-b为26mg，k59-a为4mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z638.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.52(s,1h),7.53(s,1h),7.39(s,2h),7.16(d,j＝8hz,3h),6.63(s,2h),6.11-5.87(m,3h),5.53(d,j＝4hz,1h),5.07(s,2h),4.55(d,j＝8hz,2h),4.33(s,1h),4.22(s,1h),3.98-3.93(m,3h),3.11(s,2h),1.26-1.22(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.62
其结构表征如下：
esi-ms:m/z638.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ11.52(s,1h),7.53(s,1h),7.39(s,2h),7.16(d,j＝8hz,3h),6.63(s,2h),6.11-5.87(m,3h),5.53(d,j＝4hz,1h),5.07(s,2h),4.55(d,j＝8hz,2h),4.33(s,1h),4.22(s,1h),3.98-3.93(m,3h),3.11(s,2h),1.26-1.22(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz):δ4.50
实施例60
2-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸乙酯(k60)及其异构体的制备
中间体化合物2-(((五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸乙酯的制备
将三氯氧磷(1.53g，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却到-60℃，缓慢滴加苯酚(0.94g,10mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-78℃，加入2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(1.25g，9mmol)，然后滴加三乙胺(2.53g,25mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。进一步将反应体系冷却到-78℃，滴加五氟苯酚(1.66g，9mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完毕，撤去冷浴，升至25℃搅拌2小时。反应完全，将反应体系倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集合并有机相用饱和食盐水溶液洗涤，干燥，过滤浓缩，得到标题化合物的粗品。
2-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸乙酯(k60)的制备
将1-((2r,3r,4r,5r)-3-氟-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮(260mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，氩气置换三次。于0℃滴加叔丁基氯化镁(1.0mol/l，2.5ml，2.5mmol)，升至25℃反应1小时。降温至0℃，滴加上述中间体化合物2-(((五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸乙酯(425mg，1.0mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。滴加完毕，升至25℃反应15小时。滴加2m盐酸数滴至反应体系变澄清。加水30ml稀释，2m盐酸调至中性。反应体系用乙酸乙酯萃取，收集合并有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，残渣经柱层析纯化，得到非对映异构体混合物(150mg，30％)。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z502.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.57(m,1h),7.39(t,j＝8.0hz,2h),7.24-7.17(m,3h),6.06-5.91(m,2h),5.72(m,1h),5.57(q,j＝8.0hz,1h),4.42-4.35(m,1h),4.30-4.24(m,1h),4.04(m,1h),3.96(t,j＝6.0hz,2h),3.86(s,1h),3.13-3.05(m,2h),1.96(s,3h),1.34-1.22(m,3h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ6.34
非对映异构体的制备
将上述所得的产物k60用制备hplc分离，分离条件如下。以十八烷基键合硅胶为填充剂(20×250mm，5μm)，柱温40℃，流速10.0ml/min，检测波长220nm，流动相a为水(中性)，流动相b为甲醇，进行线性梯度洗脱。收集第一个主峰，冷冻干燥得到2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸乙酯(k60-a)20mg；收集第二个主峰，冷冻干燥得到2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)乙酸乙酯(k60-b)75mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z502.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.51(s,1h),7.54(d,j＝8.1hz,1h),7.38(t,j＝7.7hz,2h),7.23-7.17(m,3h),6.04(d,j＝19.5hz,2h),5.95(s,1h),5.78-5.71(m,1h),5.58(d,j＝8.0hz,1h),4.40-4.36(m,2h),4.06-4.02(m,1h),3.95(t,j＝5.6hz,2h),3.79(d,j＝23.7hz,1h),3.11-3.03(m,2h),1.96(s,3h),1.27-1.21(m,3h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ6.23
其结构表征如下：
esi-ms:m/z502.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.54(s,1h),7.56(m,1h),7.41(t,j＝8.0hz,2h),7.22-7.16(m,3h),6.06-5.91(m,2h),5.72(m,1h),5.59-5.55(m,1h),4.42-4.35(m,1h),4.26-4.23(m,1h),4.04(m,1h),3.96(t,j＝6.0hz,2h),3.75(s,1h),3.13-3.05(m,2h),1.96(s,3h),1.34-1.22(m,3h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ6.45
实施例61
2-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)-4-氟苯甲酸乙酯(k61)的制备。
除了使用2-氨基乙基-4-氟苯甲酸酯代替l-丙氨酸异丙酯盐酸盐、使2-氨基乙基-4-氟苯甲酸酯的投料量为0.165g之外，其它与实施例60同样操作，得到标题化合物58mg，总收率10％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z582.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.57(s,1h),7.58(t,j＝8.0hz,1h),7.43-7.39(m,3h),7.31-7.12(m,8h)，6.08-5.95(m,2h),5.82-5.75(m,1h),5.62(q,j＝8.0hz,1h),4.43-4.37(m,1h),4.32-4.25(m,1h),4.09-4.05(m,1h),3.14-3.09(m,3h),1.30-1.23(m,3h).
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ6.35
实施例62
2-((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-氧基)((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)氨基)-乙酸乙酯(k62)的制备。
除了使用芝麻酚代替苯酚，使芝麻酚的投料量为0.138g之外，其它与实施例60同样操作，得到标题产物60mg，总收率11％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z546.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.57(s,1h),7.58(s,1h),6.91(d,j＝12.0hz,1h),6.87-6.85(m,1h)，6.69(d,j＝8.0hz,1h),6.07-5.95(m,2h),6.04(s,2h),5.73-5.66(m,1h),5.62(q,j＝8.0hz,1h),4.40-4.35(m,1h)，4.29-4.23(m,1h),4.04(s,1h),3.96(t,j＝8.0hz,1h),3.64-3.60(m,1h),3.11-3.06(m,2h),1.99(s,3h),1.80-1.76(m,1h),1.31-1.24(m,3h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ6.79
实施例63
甲基-2-(((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)羟基)乙酸酯(k63)的制备
除了使用羟基乙酸甲酯代替2-氨基乙酸乙酯盐酸盐、使羟基乙酸甲酯的投料量为93mg之外，其它与实施例60同样操作，得到标题化合物58mg，总收率12％。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z489.1(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.58(s,1h),7.50(s,1h),7.42(t,j＝8.0hz,2h),7.27-7.23(m,3h),5.97(s,2h),5.57(q,j＝8.0hz,1h),4.83(s,1h),4.80(s,1h),4.51-4.45(m,2h),4.02(s,1h),3.88-3.82(m,1h),3.70(s,3h),1.25-1.14(m,3h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ-9.89
实施例64
(s)-异丙基-2-((s)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧己环-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k64-b)和(s)-异丙基-2-((r)-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧己环-6-氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(k64-a)的制备
除了使用2,3-二氢-6-羟基-苯并[b][1,4]二氧己环代替6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃，使2,3-二氢-6-羟基-苯并[b][1,4]二氧己环的投料量为0.137g之外，其它与实施例1同样操作，得到标题化合物。其中k64-b为20mg，k64-a为2mg。
其结构表征如下：
esi-ms:m/z588.2(m++h)
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ11.52(s,1h),7.55(d,j＝8hz,1h),6.83-6.81(m,1h),6.75(s,1h),6.68-6.66(m,1h),5.98-5.95(m,2h),5.85(bs,1h),5.54(d,j＝8hz,1h),4.87-4.84(m,1h),4.34-4.32(m,1h),4.21(bs,5h),3.98(bs,1h),3.79-3.77(m,2h),1.27-1.22(m,6h),1.16-1.14(m,6h)
31pnmr(dmso-d6,162mhz)δ4.96
试验例
试验例1
1.1hcvgt1b和gt1a复制子试验
本试验采用hcvgt1bhuh7和gt1ah77复制子细胞系统，以萤光素酶报告基因方法检测了系列化合物对hcvgt1b和gt1a复制子系统的抑制活性。
分别接种1b和1a细胞到384孔板和96孔板，加入本发明的化合物分别为0.25μl和echo550:1μl，3倍梯度稀释，11个浓度，重复两次实验，以sofosbuvir(即索非布韦)为阳性对照。5％co2培养箱37℃培养细胞72小时；加100μl荧光素酶发光底物，用化学发光检测系统envision检测，graphpadprism软件进行数据分析。
抑制率计算公式如下：％抑制＝100-(test-avehpe)/(avezpe-avehpe)*100。将抑制百分率导入graphpadprism进一步处理得出对应曲线和半数有效浓度ec50值。其中test为化合物孔的荧光信号值，avehpe(averagehundredpercenteffect)为100％有效作用对照荧光信号平均值，avezpe(averagezeropercenteffect)为无效作用对照荧光信号平均值。
试验结果表明，在测试浓度范围内，本发明化合物均表现出抑制hcvgt1b和gt1a亚型复制子的活性。sofosbuvir对gt1b和gt1a的ec50分别为0.130μm和0.091μm；本发明的化合物对gt1b和gt1a的ec50分别为小于0.130μm和0.091μm。结果如表1-1和表1-2所示。
表1-1：本发明化合物对hcvgt1b的抑制作用
表1-2：本发明化合物对hcvgt1a的抑制作用
由上表可知，对于gt1b和gt1a亚型复制子，本发明的化合物表现出与阳性对照sofosbuvir相比更为优异的抗病毒活性。
1.2hcvgt2a复制子试验
本试验进一步采用hcvgt2ahuh7复制子细胞系统，以萤光素酶报告基因方法检测了本发明的化合物对hcvgt2a复制子系统的抑制活性。
接种huh7细胞到96孔板，本发明的化合物系列溶解于dmso中，3倍梯度稀释，11个浓度，重复两次实验。5％co2培养箱37℃培养细胞72小时。加100μl荧光素酶发光底物，用化学发光检测系统envision检测，graphpadprism软件进行数据分析。抑制率计算公式如下：％抑制率＝100-(test-avehpe)/(avezpe-avehpe)*100。将抑制百分率导入graphpadprism进一步处理得出对应曲线和ec50值。
其中test为化合物孔的荧光信号值，avehpe(averagehundredpercenteffect)为100％有效作用对照荧光信号平均值，avezpe(averagezeropercenteffect)为无效作用对照荧光信号平均值。
试验结果表明，在测试浓度范围内，本发明的化合物均表现出抑制hcvgt2a亚型复制子的活性。结果如表2所示。
表2：本发明化合物对hcvgt2a的抑制作用
由上表可知，对于gt2a亚型复制子，本发明的化合物活性表现出更为优异的抗病毒活性，ec50基本上在0.015-0.200μm之间。
实验例2.细胞毒试验
本试验评价系列化合物对人肝癌细胞huh7的细胞毒作用。
将化合物加入到孔板中，在已含化合物的孔板中加入huh7细胞，将孔板置于37℃，5％co2培养箱孵育20min；孵育完毕，向孔板中加入celltiter-blue(50μl/孔)，37℃孵育10min后用酶标仪读取荧光信号(相对光单位)。使用如下公式计算cc50值：％effect＝100-(testvalue)/avecellonlywells)*100。将抑制百分率导入graphpadprism进一步处理得出对应曲线和半数细胞毒性浓度cc50值。
其中testvalue为化合物测试值，“avecellonlywells”为每孔平均细胞数。
试验结果表明，在测试浓度范围内，本发明的化合物对huh-7的cc50均大于150μμ，说明本发明的化合物对肝细胞的毒性很小。结果如表3所示。
表3：系列化合物对huh7的细胞毒作用
由上表可知，本发明实施例化合物对肝细胞的细胞毒作用小，表明本发明的化合物具有优良的安全性，为成药提供了广泛的选择性。
实验例3.耐药性研究
ns5b主要突变位点为s282t，本试验采用点突变瞬时转染的方法，测试本发明化合物对野生型和突变株的抗病毒效果，来验证本发明的化合物诱导hcv1b复制子高频率突变位点是否为真耐药，包括野生型wt，ns5b突变株s282t。
野生型或ns5b突变体的hcv复制子rna中，含有体外合成并电穿孔法转染入huh7细胞的海肾萤光素酶报告基因系统。电穿孔转染1天后，加入测试化合物到培养板，5％co2培养箱37℃培养细胞72小时，通过检测海肾萤光素酶的活性，来评估化合物对hcv复制活性的影响。抑制率计算公式如下：％inhibition＝100-(test-avehpe)/(avezpe-avehpe)*100。
将抑制百分率导入graphpadprism进一步处理得出对应曲线和ec50值。
其中test为化合物孔的荧光信号值，avehpe(averagehundredpercenteffect)为100％有效作用对照荧光信号平均值，avezpe(averagezeropercenteffect)为无效作用对照荧光信号平均值。
将化合物针对s282t耐药菌株ec50与针对野生型菌株的ec50进行比较，得到ec50增加的倍数，，即为耐药倍数，是衡量表型耐药性的指标。对hcvns5b野生型或s282t突变株的抑制结果以及对突变株的ec50迁移倍数示于表4-1和表4-2。其中数据4-1表明，在测试浓度范围内，k31-b和k20-b、k13-b化合物的s282t(1b)ec50耐药倍数优于sofosbuvir。表4-2显示，k7-b、k31-b、k2-b化合物对ns5b野生型的ec50也优于sofosbuvir。
表4-1：hcv1b野生型和ns5bs282t的ec50耐药倍数
另外，本发明的化合物对具有耐药性突变株s282t也表现出优良的ec50值，证明本发明化合物具有好的耐药性。见表4-2
表4-2：本发明化合物对s282t突变株的ec50
由上表可知，对于野生型(1b)或ns5bs282t型突变复制子，本发明的化合物显示出其能很好的阻止病毒耐药性的发生的特性，即本发明的耐药性性质优于sofosbuvir。
试验例4、大鼠药代动力学研究
分别通过单次灌胃给予雄性sd大鼠索菲布韦及化合物k2-b、k1-b、k27-b和k20-b，考察肝脏中的三磷酸代谢产物(k-65)的代谢规律。给药剂量均为50mg/kg，溶媒系统均为10％dmso:10％solutol:80％水。大鼠po给药后分别于2、4、8、24h处死，收集血液及肝组织。肝组织取出后立即用5倍体积的预冷的匀浆液匀浆，匀浆液为甲醇：20mmedta水溶液(7:3，v/v)。
取肝组织样品30μl，用100μl乙腈稀释后，进行lc-ms/ms分析，测定肝组织中的浓度。肝组织匀浆液经离心后加入20μl内标溶液，混合均匀后经lc-ms分析。
分析三磷酸代谢物的lc-ms/ms方法：质谱为api4500，液相为shimadzulc-20ad系统。色谱柱为watersx-bridgeamide(2.1*150mm,3.5μm)；流动相a相为20mm乙酸铵水溶液+0.1％氨水，b相为乙腈：h2o(100:5，v/v)+10mm乙酸铵+0.1％氨水。流速为0.45ml/min，柱温为40℃，进样体积20μl。采用离子源为esi源负离子模式，扫描方式为多重反应监测(mrm)。
k2-b、k1-b、k27-b、k20-b的大鼠pk研究结果示于表5。
表5：大鼠肝脏三磷酸代谢物及母核的浓度测定结果
由表5可知，本发明的化合物在大鼠体内可以顺利代谢，并且生成具有活性的三磷酸核苷代谢物质k-65，被机体有效利用并产生相应的活性作用。
注：三磷酸核苷代谢物质k-65为
实验例5.herg检测
采用荧光偏振方法，评估化合物潜在的致qt间期延长作用。在多孔板中依次加入化合物/阳性对照品/阴性对照品、含有herg通道的膜片段、与herg通道具有高度亲和力的示踪物，25℃，250rpm孵育4小时。用多功能酶标仪测量各孔的荧光偏振值，计算化合物对herg通道的相对抑制率和50％抑制浓度(ic50)。在e-4031作为阳性对照的情况下，若30.0μm的供试品对herg的相对抑制率小于50％，则供试品对herg通道的ic50大于30.0μm。试验结果见表6。
表6体外herg抑制结果
试验结果表明，本发明的化合物在30μm浓度下的抑制率均小于50％，说明ic50均大于30μm，由此证明本发明的化合物不产生herg毒性，具有优异的安全性。
制剂例
制剂例1
本发明化合物的片剂，包括以下重量配比的成分：
制备步骤：
1)干法制粒部分：
干法制粒部分物料经φ2.0mm筛网旋转整粒机过筛后混合。
进料速度为70rmp,辊轮压力40bar,辊轮转速5rpm,辊轮间隙2.0mm。将干法制粒加入，辊压成片状、条状或块状物。经切割刀打碎后，粗过2.0筛网，再过0.63的筛网，形成颗粒。
2)外加部分：
将步骤1)得到的颗粒和外加部分的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶加入至总混桶中混合。过后，加入硬脂酸镁，再混合，得到混颗粒。
3)高速压片
混颗粒在压片机上进行高速压片，控制重量在1050.0mg±3.0％的范围。
4)包衣
将含有乙基纤维素和羟丙甲纤维素(1:4)的包衣粉用95％乙醇配成8％(w/w)的固含量。将步骤3)中得到的片在包衣锅中进行包衣，包衣片床温度28-38℃。包衣增重范围在1％-3％。
制剂例2
本发明化合物的片剂，包括以下重量配比的成分：
实施例k1-b40g
十二烷基硫酸钠5.6g
可压性淀粉135g
制备方法：
1)将实施例x化合物与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
2)将步骤1)所得的粉末与可压性淀粉混合均匀，直接压片，得片剂
制剂例3
本发明化合物的片剂，包括以下重量配比的成分：
制备方法:
1)将实施例x化合物与十二烷基硫酸钠混合后搅拌均匀，得粉末状固体；
2)将甘露醇与聚维酮按重量比例混合均匀后，向其中加入步骤1)所得的粉末，混合均匀，得粉末状固体，直接压片，得到片剂。
产业实用性
本发明提供一种新型的核苷磷酰胺类化合物，其可以在体内顺利代谢，生成具有活性的三磷酸核苷代谢物质，对于丙肝的药效比索菲布韦要优异。并且，本发明化合物的耐药性优于索菲布韦。因此，本发明的新型的核苷磷酰胺类化合物可用于治疗丙肝。