本发明涉及一种左旋特布他林的制备方法，属于药品的技术领域
背景技术：
特布他林是一种肾上腺素能激动剂，可选择性激动β2受体，舒张支气管平滑肌，抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力，也可舒张子宫平滑肌，临床用于治疗支气管哮喘，喘息性支气管炎，肺气肿等。
扬州大学硕士学位论文“班布特罗左旋异构体对动物哮喘模型的药理学研究”对班布特罗(BM)异构体进行了药理学研究，结果显示：S-BM不仅没有R-BM所具备的强大支气管平滑肌舒张作用，而且大剂量S-BM表现出较模型组更为剧烈的支气管收缩效应，这种现象可能与S-BM增加气道对过敏性抗原的敏感性有关，S-BM这些特性非但不利于哮喘的治疗，甚至可加重哮喘，诱发重症哮喘或哮喘持续状态。特布他林作为班布特罗的原型药具有同样的药理活性，由此可见将rac-TB进行化学拆分，剔除S-TB，获得纯化的R-TB是有其独特的意义和临床价值。目前国内对班布特罗异构体的开发只有东莞市凯法生物医药有限公司，特布他林异构体药物未见上市。
左旋特布他林的制备方法文献报道较多，主要有拆分法和不对称合成两种方法。邓金根等利用D-酒石酸及其二芳基甲酰衍生物二苯甲酰酒石酸(DBTA)和二对甲苯甲酰酒石酸(DTTA)的组合物成功拆分了特布他林对映体，其光学纯度大于99％(合成化学1999，7(4)340；CN1273966A)；Vries等用D-酒石酸的二芳基甲酰衍生物的组合来拆分，但由于多个拆分剂的组合引起拆分剂浓度相对降低，影响了结晶的析出，导致拆分结果不理想(Angew Chem Int Ed 1998，37(17)2349)；焦鹏飞等用L-酒石酸己酯作为拆分剂用中空纤维进行分离，光学纯度达到了99％，但研究工作停留在了研究阶段(应用化学22卷8期，2005，818-822)。同时，左旋特布他林的不对称合成研究也在进行中。BAKALE等报道了在手性氧氮硼杂环化合物的催化下，用硼烷对特布他林的前体酮羰基进行不对称还原，虽能获得较高的光学和化学产率，但手性氧氮硼杂环化合物价格较贵，催化效率较低，且无法回收利用(Bakale R P.Sepc Chem 1995，15，249)。Shohei Taketomi用Williopsis californica酵母菌催化经不对称还原合成了盐酸特布他林(Journal of Molecular Catalysis B：Enzymatic 84(2012)83-88)；Franz Effenberger以手性α-羟基苯乙氰为起始原料经水解，烷基化反应后制备了左旋特布他林(J.Org.Chem.1997，62，3867-3873)； Jiahong Li等用铑配合物催化合成了左旋特布他林；Krzysztof Jozwiak用手性1-氨基-2-茚醇为催化剂用硼烷二甲硫醚还原苯乙酮的方法成功制备了左旋特布他林(J.Med.Chem.2007，50，2903-2915)。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种左旋特布他林的制备方法。
本发明还提供了左旋特布他林硫酸盐的制备方法。
本发明旨在提供一种以手性恶唑硼烷及其衍生为催化剂，用硼烷二甲硫醚还原苯乙酮类化合物的方法制备左旋特布他林。
发明人发现，CBS在低温条件下的手性选择性较差，产品EE值较低，但是经过大量的研究发现，可以通过改变反应温度和加料速度来控制产品的光学纯度，从而制备高纯度的左旋特布他林。因此本发明所记载的制备方法是发明人经过大量创造性研究得到的，具有新颖性、创造性和实用性，该制备方法可以大大节约成本，适合工业化生产。
本发明提供的左旋特布他林的制备方法包括以下步骤：
步骤一：制备3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮；
步骤二：制备(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇；
步骤三：制备(R)-N-苄基-N-叔丁基-3，5-二苄氧基苯乙醇；
步骤四：制备(R)-N-叔丁基-3，5-二羟基苯乙醇(R-特布他林)。
具体的制备方法包括：
步骤一：将溴化铜加入乙酸乙酯，加热回流，得反应液，备用；将3，5-二苄氧基苯乙酮用氯仿溶解后加入到反应液中，继续回流直到反应液的颜色由黑绿色变为浅棕色，过滤，减压除去溶剂，得油状物，对油状物进行重结晶，得黄色固体，即3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮。
步骤二：(1)氮气保护下向催化剂的无水四氢呋喃溶液中滴加还原剂，在20～50分钟内滴加完毕，得反应液，备用；
(2)0℃条件下将3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮的无水四氢呋喃溶液滴加到反应液中，滴加完毕后保温搅拌1～3小时；
(3)在0～60℃条件下继续搅拌20～50分钟，用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，得残余物，向残余物中加入氯仿，分别用0.2mol/L的硫酸溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得白色固体，即(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇。
步骤三：回流条件下，向N-苄基叔丁胺的绝对无水乙醇溶液中加入(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇的无水甲苯溶液，加热回流18～22小时，减压除去溶剂，向反应液中加入无水乙醚，析出沉淀，过滤，滤液用过量的2N的硫酸酸化， 析出沉淀，过滤，沉淀用丙酮溶解后重结晶，得白色固体，即(R)-N-苄基-N-叔丁基-3，5-二苄氧基苯乙醇。
步骤四：将(R)-N-苄基-N-叔丁基-3，5-二苄氧基苯乙醇溶于无水乙醇中，加入Raney镍，于40～50℃常压氢化14～20小时，减压蒸干，得白色固体，即R-特布他林。其中，优选氢化16小时。
以上制备方法，“步骤二”中：
1、步骤(1)中所述的催化剂是指手性恶唑硼烷及其衍生物，优选R-CBS、S-CBS、R-甲基CBS、S-甲基CBS中的一种，更优选S-甲基CBS；还原剂是指硼烷的溶液，具体是指硼烷二甲硫醚的溶液。
2、步骤(1)中优选在20～40分钟内滴加完毕，更优选在30分钟内滴加完毕；步骤(2)中优选滴加完毕后保温搅拌2小时；步骤(3)中优选在20～50℃条件下继续搅拌20～40分钟，更优选在30～50℃条件下继续搅拌30分钟。
由本发明制备得到的R-特布他林的光学纯度＞99％，其对应过剩值≥98％。
由本发明制备得到的R-特布他林还可以用来制备其药用盐，例如，其硫酸盐的制备方法为：
将R-特布他林加蒸馏水溶解，加适量0.1mol/L硫酸调pH至5-6，加入适量乙醇，减压蒸干，加适量甲醇溶解，放冷，析出沉淀，过滤，沉淀加入适量中，回流，放冷，析出白色固体，即R-特布他林硫酸盐；其中，优选加适量0.1mol/L硫酸调pH至5.6。
参照以上方法还可以制备R-特布他林的其他药用盐，例如盐酸盐、磷酸盐等。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1：3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮的制备
将11.2g溴化铜加入到配有机械搅拌和冷凝管的三口瓶中，加入25ml乙酸乙酯，加热回流，得反应液，备用；将10g3，5-二苄氧基苯乙酮用30ml氯仿溶解后加入到反应液中，继续回流直到反应液的颜色由黑绿色变为浅棕色，过滤，减压除去溶剂，得油状物，对油状物进行重结晶，得黄色固体，即3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮。
实施例2：(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇的制备
氮气保护下缓慢地向0.2mol S-甲基CBS的无水四氢呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，0.5小时内滴加完毕，得反应液，备用；0℃条件下缓慢 将3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮的无水四氢呋喃溶液滴加到反应液中，滴加完毕后保温搅拌2小时，在40℃条件下继续搅拌0.5小时，用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，得残余物，向残余物中加入氯仿，分别用0.2mol/L的硫酸溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得白色固体，即(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇。
实施例3：(R)-N-苄基-N-叔丁基-3，5-二苄氧基苯乙醇的制备
回流条件下，向N-苄基叔丁胺的绝对无水乙醇溶液中加入(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇的无水甲苯溶液，加热回流20小时，减压除去溶剂，向反应液中加入无水乙醚，析出沉淀，过滤，滤液用过量的2N的硫酸酸化，析出沉淀，过滤，沉淀用丙酮溶解后重结晶，得白色固体，即(R)-N-苄基-N-叔丁基-3，5-二苄氧基苯乙醇。
实施例4：(R)-N-叔丁基-3，5-二羟基基苯乙醇(R-特布他林)的制备
将(R)-N-苄基-N-叔丁基-3，5-二苄氧基苯乙醇溶于无水乙醇中，加入Raney镍，于40～50℃常压氢化16小时，减压蒸干，得白色固体，即R-特布他林。
实施例5：(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇的制备
氮气保护下缓慢地向0.2mol R-甲基CBS的无水四氢呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，40分钟内滴加完毕，得反应液，备用；0℃条件下缓慢将3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮的无水四氢呋喃溶液滴加到反应液中，滴加完毕后保温搅拌1.5小时，在30℃条件下继续搅拌40分钟，用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，得残余物，向残余物中加入氯仿，分别用0.2mol/L的硫酸溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得白色固体，即(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇。
实施例6：(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇的制备
氮气保护下缓慢地向0.2mol S-甲基CBS的无水四氢呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，20分钟内滴加完毕，得反应液，备用；0℃条件下缓慢将3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮的无水四氢呋喃溶液滴加到反应液中，滴加完毕后保温搅拌1.5小时，在50℃条件下继续搅拌20分钟，用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，得残余物，向残余物中加入氯仿，分别用0.2mol/L的硫酸溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得白色固体，即(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇。
实施例7：(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇的制备
氮气保护下缓慢地向0.2mol R-CBS的无水四氢呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，30分钟内滴加完毕，得反应液，备用；0℃条件下缓慢将3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮的无水四氢呋喃溶液滴加到反应液中，滴加完毕后保 温搅拌1小时，在20℃条件下继续搅拌50分钟，用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，得残余物，向残余物中加入氯仿，分别用0.2mol/L的硫酸溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得白色固体，即(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇。
实施例8：(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇的制备
氮气保护下缓慢地向0.2mol S-CBS的无水四氢呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，50分钟内滴加完毕，得反应液，备用；0℃条件下缓慢将3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮的无水四氢呋喃溶液滴加到反应液中，滴加完毕后保温搅拌3小时，在10℃条件下继续搅拌50分钟，用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，得残余物，向残余物中加入氯仿，分别用0.2mol/L的硫酸溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得白色固体，即(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇。
实施例9：(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇的制备
氮气保护下缓慢地向0.2mol S-甲基CBS的无水四氢呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，30分钟内滴加完毕，得反应液，备用；0℃条件下缓慢将3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙酮的无水四氢呋喃溶液滴加到反应液中，滴加完毕后保温搅拌2小时，在60℃条件下继续搅拌20分钟，用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，得残余物，向残余物中加入氯仿，分别用0.2mol/L的硫酸溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得白色固体，即(R)-3，5-二苄氧基-α-溴代苯乙醇。
实施例10：R-特布他林硫酸盐的制备
将R-特布他林加蒸馏水溶解，加适量0.1mol/L硫酸调pH至5.6，加入适量乙醇，减压蒸干，加适量甲醇溶解，放冷，析出沉淀，过滤，沉淀加入适量中，回流，放冷，析出白色固体，即R-特布他林硫酸盐。
实施例11：R-特布他林盐酸盐的制备
将R-特布他林加蒸馏水溶解，加适量0.1mol/L盐酸调pH至6，加入适量乙醇，减压蒸干，加适量甲醇溶解，放冷，析出沉淀，过滤，沉淀加入适量中，回流，放冷，析出白色固体，即R-特布他林盐酸盐。
实施例12：R-特布他林硫酸盐的制备
将R-特布他林加蒸馏水溶解，加适量0.1mol/L磷酸调pH至5，加入适量乙醇，减压蒸干，加适量甲醇溶解，放冷，析出沉淀，过滤，沉淀加入适量中，回流，放冷，析出白色固体，即R-特布他林磷酸盐。