吡咯并吡嗪化合物的新晶型及其制备方法与流程

本发明属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的药物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的五种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
背景技术：
：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，竞争性结合酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。慢性粒细胞白血病(CML)患者中，22号染色体长臂易位至9号染色体，形成费城染色体，并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在细胞信号转导和转化中通过磷酸化等作用，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗CML的理想药物靶标。目前，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂已经成为大多数慢性粒细胞白血病的一线治疗药物。化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐是一个已知化合物，具有下式1的结构：该化合物在WO2014082578中已经公开，该文献以其全部内容引入本文作为参考。WO2014082578报道了3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺对多种癌细胞具有良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤。不过，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的晶型未见任何报道。本领域知道，药物晶型的不同，会造成各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、流动性、密度、硬度、光电学性质等。这些差异可反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型；也可反映在物理化学稳定性上，如吸湿性、晶型转变、样品降解等。这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动表现等，进而影响到药物的安全性和有效性。因此，研究3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。技术实现要素：在对3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的晶型研究中，本发明的发明人共发现了几十种晶型，实验表明，在获得的众多晶型中，其中五种晶型具有良好的物理化学稳定性、溶解度和生物利用度，适合制剂开发。本领域知道，用X射线衍射测定化合物的结晶时，由于测定的仪器或测定的条件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，特别是X-射线衍射图的相对强度随试验条件的变化而变化。例如，2θ值的测定误差可为约±0.2°，相对强度的测定误差可为±20％。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。可以理解为任何与本申请的新晶型具有基本相同或相似的X-射线衍射图的晶型均属于本申请的范围之内。第一方面，本发明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的五种晶型及其制备方法。本发明的一个目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种命名为H晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化学稳定性。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.6°±0.2°、12.4°±0.2°、14.3°±0.2°、、24.9°±0.2°、26.2°±0.2°、28.4°±0.2°处显示特征峰。具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.9°±0.2°、9.6°±0.2°、12.4°±0.2°、14.3°±0.2°、15.8°±0.2°、18.6°±0.2°、20.8°±0.2°、23.7°±0.2°、24.9°±0.2°、25.9°±0.2°、26.2°±0.2°、28.4°±0.2°处显示特征峰。更具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.9°±0.2°、9.6°±0.2°、12.4°±0.2°、14.3°±0.2°、15.8°±0.2°、16.0°±0.2°、17.5°±0.2°、18.4°±0.2°、18.6°±0.2°、20.8°±0.2°、21.6°±0.2°、22.2°±0.2°、23.7°±0.2°、24.3°±0.2°、24.6°±0.2°、24.9°±0.2°、25.9°±0.2°、26.2°±0.2°、28.4°±0.2°、29.5°±0.2°、30.0°±0.2°处显示特征峰。进一步具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型具有附图1所述的X-射线衍射图。其峰值见表1，其中2θ值的误差为约±0.2°。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于10％)在某些情况下不存在。表1本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型具有如图2所述的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线在约100.3℃处显示吸热峰，在约234.0℃处显示吸热峰，在约260.9℃处显示吸热峰。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型具有如图3所述的热重分析(TGA)曲线，该曲线显示其存在约3.2％的失重。为实现本发明，本发明提供所述H晶型的制备方法，该方法操作简便，重现性好。所述方法包括反溶剂添加法、气固渗透法、悬浮搅拌法等。在一种方法中，采用反溶剂添加方法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型，包括用良溶剂异丙醇处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，完全溶解后加入反溶剂乙腈，5℃搅拌然后分离出析出的沉淀。例如0.4mL异丙醇，处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐样品，例如15mg，固体完全溶解后，缓慢滴加乙腈例如15.0mL，分离出析出的沉淀。在另一种方法中，采用悬浮搅拌方法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型，包括用乙腈处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型制得悬浮液，搅拌后分离固体。搅拌温度为室温至50℃，优选为室温或约50℃。例如用约0.5ml乙腈处理约15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型制得悬浮液，室温下磁力搅拌约6天，离心分离固体。本发明中所用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°处有特征峰；优选地，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、22.4°±0.2°、26.3±0.2°处有特征峰，进一步优选地，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、20.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.5°±0.2°、23.8°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.4°±0.2°、29.2°±0.2°处有特征峰。例如，在一个具体的实施方案中，A晶型具有如图18所示的X-射线衍射图，具有如图19所述的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线在约80℃处显示吸热峰，在约120℃处显示吸热峰。本发明中所用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型的制备方法包括以下方法：(1)采用悬浮搅拌方法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，包括用溶剂处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐制得悬浮液，搅拌后分离固体，所述的溶剂选自浓盐酸、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃水混合溶剂，优选地，所述的溶剂选自pH为约2-5的浓盐酸、二氯甲烷、氯仿和体积比为约1:2的四氢呋喃水混合 溶剂。例如，在一个具体实施方案中，所述制备A晶型的方法包括用约0.5mL二氯甲烷处理约15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐制得悬浮液，室温下磁力搅拌约6天，离心分离固体。(2)采用反溶剂添加方法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，包括用良溶剂处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，完全溶解后加入反溶剂，然后分离出析出的沉淀，其中所述良溶剂为乙酸或N,N-二甲基乙酰胺，所述反溶剂为正庚烷或甲苯，当所述良溶剂是乙酸时，所述反溶剂为正庚烷；当所述良溶剂是N,N-二甲基乙酰胺时，所述反溶剂为甲苯。(3)采用高聚物诱导结晶法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，包括用乙醇水溶液溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，向所得澄清溶液加入混合高聚物后充分搅拌，室温条件下缓慢挥发，然后分离出析出的沉淀。所述的乙醇水溶液优选为体积比为约4:1的乙醇水溶液。所述的混合高聚物选自混合高聚物A(等质量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羟丙甲纤维素和甲基纤维素均匀混合)和混合高聚物B(等质量的聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素均匀混合)。例如用约1.0mL体积比为约4:1的乙醇水溶液溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐样品，例如约10mg，向所得澄清溶液中加入混合高聚物，充分搅拌后室温下缓慢挥发，分离出析出的沉淀。(4)采用气固渗透法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，包括将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐置于装有溶剂的密闭装置中，室温下放置，然后取出固体。优选地，所述的溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯。例如将 15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐置于装有约2mL水的20mL玻璃瓶中，室温下放置约5天，然后取出固体。(5)采用重结晶法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，包括步骤如下：a)将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐中加入丙酮水溶液，回流；b)0-5℃下冷却析晶；所述的丙酮水溶液中丙酮与水的体积比选自约2.5:1-10:1；所述的丙酮水溶液的使用量为每克3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸使用丙酮水混合溶液约5-15mL。本发明的另一个目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种命名为B晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化学稳定性。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.2°±0.2°、14.9°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、25.1°±0.2°处显示特征峰。具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.4°±0.2°、8.2°±0.2°、9.2°±0.2°、10.5°±0.2°、14.9°±0.2°、16.3°±0.2°、17.7°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、24.6°±0.2°、25.1°±0.2°、25.8°±0.2°处显示特征衍射峰。进一步具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型具有附图4所述的X-射线衍射图。其峰值见表2，其中2θ值的误差为约±0.2°。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于10％)在某些情况下不存在。表2本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型具有如图5所述的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线在约119.5℃处显示吸热峰，在约231.9℃处显示吸热峰。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型具有如图6所述的热重分析(TGA)曲线，该曲线显示其存在4.95％的失重。为实现本发明，本发明提供所述B晶型的制备方法，该方法操作简便，重现性好。所述方法包括气液渗透法、悬浮搅拌法等。在一种方法中，采用气液渗透法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型，包括用异丙醇溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，敞口置于装有甲基叔丁基醚的玻璃瓶中，密闭后室温条件下放置，离心分离出析出的沉淀。例如用1.0ml 异丙醇溶解10mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，将所得溶液敞口放置于装有4ml甲基叔丁基醚的20ml玻璃瓶中，密闭后室温条件下放置10天，离心分离出析出的沉淀。在另一种方法中，采用悬浮搅拌方法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型，包括用甲醇处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型制得悬浮液，室温条件下搅拌后分离固体。例如用0.5ml甲醇处理15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型制得悬浮液，然后室温条件下磁力搅拌6天，离心分离固体。本发明的另一个目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种命名为Y晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化学稳定性。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.0°±0.2°、14.6°±0.2°、15.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、19.7°±0.2°、20.7°±0.2°、25.5°±0.2°处显示特征峰。具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.0°±0.2°、12.6°±0.2°、14.6°±0.2°、15.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、19.7°±0.2°、20.7°±0.2°、23.5°±0.2°、25.5°±0.2°处显示特征峰。进一步具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型具有附图7所述的X-射线衍射图。其峰值见表3，其中2θ值的误差为约±0.2°。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于10％)在某些情况下不存在。表32θ角(°)强度(％)2θ角(°)强度(％)9.01009.96.612.713.714.616.915.117.416.615.217.014.919.717.420.716.723.56.925.554.726.110.4。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型具有如图8所述的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线在约90.5℃处显示吸热峰，在约225.2℃处显示吸热峰。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型具有如图9所述的热重分析(TGA)曲线，该曲线显示其存在2.91％的失重。为实现本发明，本发明提供所述Y晶型的制备方法，如通过A晶型转化得到。如称取3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型320.8mg，加入四氢呋喃4.0ml，50℃下磁力搅拌4天，50℃真空干燥后再180℃恒温烘干3h得到Y晶型。本发明的另一个目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种命名为Z晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化学稳定性。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.7°±0.2°、9.6°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、25.7°±0.2°处显示特征峰。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为5.7°±0.2°、9.6°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.3°±0.2°、 23.1°±0.2°、25.7°±0.2°处显示特征峰。进一步具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型具有附图10所述的X-射线衍射图。其峰值见表4，其中2θ值的误差为约±0.2°。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于10％)在某些情况下不存在。表4本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型具有如图11所述的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线在约176.2℃处显示吸热峰，在约208.0℃处显示放热峰，在约261.1℃处显示吸热峰。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型具有如图12所述的热重分析(TGA)曲线，该曲线显示其存在约9.2％的失重。为实现本发明，本发明提供所述Z晶型的制备方法，包括通过晶型A转化得到。如称取3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型301.6mg，加入丙酮3.0ml，50℃下磁力搅拌约7天，50℃真空干燥得到Z晶型。本发明的另一个目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔 基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种命名为W晶型的晶型，所述晶型具有良好的物理化学稳定性。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.9°±0.2°、8.5°±0.2°、14.1°±0.2°、23.9°±0.2°、25.7°±0.2°处显示特征峰。具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.9°±0.2°、8.5°±0.2°、14.0°±0.2°、15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.4°±0.2°、21.3°±0.2°、24.0°±0.2°、25.7°±0.2°、26.6°±0.2°、29.0°±0.2°处显示特征峰。进一步具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型具有附图13所述的X-射线衍射图。其峰值见表5，，其中2θ值的误差为约±0.2°。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于10％)在某些情况下不存在。表5本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型具有如图14所述的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线在约134.7℃处显示吸热峰，在约205.7℃处显示吸热峰,在约215.1℃处显示放热峰,在约228.2℃处显示吸热峰。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型具有如图15所述的热重分析(TGA)曲线，该曲线显示其存在约5.0％的失重。为实现本发明，本发明提供所述W晶型的制备方法，如反溶剂添加法等。具体地，采用反溶剂添加方法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型，包括用良溶剂甲醇处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，完全溶解后加入反溶剂甲苯，5℃搅拌然后分离出析出的沉淀。例如1.2mL甲醇，处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐样品，例如15mg，固体完全溶解后，缓慢滴加甲苯例如15.0mL，分离出析出的沉淀。第二方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐五种晶型之任意一种或几种和药学上可接受的载体。将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐五种晶型之任意一种或几种与药学上可接受的载体混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体。第三方面，本发明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐五种晶型之任意一种或几种或3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐五种晶型之任意一种或几种的药物组合物用于治疗和/或预防肿瘤的方法以及在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5- 基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐五种晶型之任意一种或几种或3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐五种晶型之任意一种或几种的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐五种晶型均具有良好的稳定性，适合用于制成药物制剂。附图说明图1是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型的X-射线衍射图。图2是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型的DSC图。图3是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型的TGA图。图4是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型的X-射线衍射图。图5是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型的DSC图。图6是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型的TGA图。图7是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型的X-射线衍射图。图8是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型的DSC图。图9是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型的TGA图。图10是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型的X-射线衍射图。图11是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型的DSC图。图12是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型的TGA图。图13是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型的X-射线衍射图。图14是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型的DSC图。图15是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型的TGA图。图16是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型的DVS前后的XRPD图。图17是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型的DVS前后的XRPD图。图18是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型的XRPD图。图19是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型的DSC图。具体实施方式下面使用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺原料可以参照WO2014082578描述的方法制备。实施例13-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的制备将985g3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和15L无水乙醇加入到30L的玻璃釜中，加热至回流后降温至50℃，保持在50℃下缓慢滴加含有215g盐酸的乙醇溶液(35.47％)，滴加完毕之后，降温析晶。过滤，乙醇(0℃)洗涤，50℃鼓风干燥2h， 得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐。实施例23-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型的制备称取22.72g3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐于反应瓶中，加入227mL丙酮，升温回流30min后冷却至45-60℃，加入22.7mL水，室温搅拌2h后过滤，将所得固体50℃下鼓风干燥2h得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型。实施例2制得的A晶型具有如图18所示的X-射线衍射图和如图19所示的DSC图。实施例33-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐于20ml玻璃瓶中，加入0.4ml异丙醇溶解，缓慢滴加15.0ml乙腈，5℃搅拌2天，离心分离得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型。实施例43-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型于1.5ml单口瓶中，加入0.5ml乙腈，室温下磁力搅拌6天，离心分离得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型。实施例53-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型于1.5ml单口瓶中，加入 0.3ml乙腈，50℃下磁力搅拌6天，离心分离得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型。实施例63-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型的制备称取10mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐于3ml玻璃瓶中，加入1.0ml异丙醇溶解得到澄清溶液，将所得澄清溶液置于装有4ml甲基叔丁基醚的20ml玻璃瓶中，室温密闭放置10天，离心分离得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型。实施例73-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型于1.5ml单口瓶中，加入0.5ml甲醇，室温下磁力搅拌6天，离心分离得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型。实施例83-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型的制备称取3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型320.8mg，加入四氢呋喃4.0ml，50℃下磁力搅拌4天，50℃真空干燥后再180℃恒温烘干3h得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型。实施例93-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型的制备称取3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型301.6mg，加入丙酮3.0ml，50℃ 下磁力搅拌7天，50℃真空干燥得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型。实施例103-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐于20ml单口瓶中，加入0.4ml甲醇溶解得到澄清溶液，向上述澄清溶液中缓慢滴加15.0ml甲苯，5℃搅拌2天，离心分离得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型。实施例113-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐五种晶型的X射线粉末衍射测量X射线粉末衍射图谱(XRPD)是在PANalyticalEmpyreanX射线粉末衍射分析仪上采集，典型的XRPD参数见表6。表6如图1的X-射线衍射图所示，本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型在衍射角2θ为5.9°±0.2°、9.6°±0.2°、12.4°±0.2°、14.3°±0.2°、15.8°±0.2°、18.6°±0.2°、20.8°±0.2°、23.7°±0.2°、24.9°±0.2°、25.9°±0.2°、26.2°±0.2°、28.4°±0.2° 处显示特征峰。如图4的X-射线衍射图所示，本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型在衍射角2θ为为7.4°±0.2°、8.2°±0.2°、9.2°±0.2°、10.5°±0.2°、14.9°±0.2°、16.3°±0.2°、17.7°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、24.6°±0.2°、25.1°±0.2°、25.8°±0.2°处显示特征衍射峰。如图7的X-射线衍射图所示，本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Y晶型在衍射角2θ为9.0°±0.2°、12.6°±0.2°、14.6°±0.2°、15.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、19.7°±0.2°、20.7°±0.2°、23.5°±0.2°、25.5°±0.2°处显示特征峰。如图10的X-射线衍射图所示，本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐Z晶型在衍射角2θ为5.7°±0.2°、9.6°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.3°±0.2°、23.1°±0.2°、25.7°±0.2°处显示特征峰。如图13的X-射线衍射图所示，本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐W晶型在衍射角2θ为7.9°±0.2°、8.5°±0.2°、14.0°±0.2°、15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.4°±0.2°、21.3°±0.2°、24.0°±0.2°、25.7°±0.2°、26.6°±0.2°、29.0°±0.2°处显示特征峰。实施例123-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐五种晶型的热分析在TAQ200/2000差示扫描热仪和TAQ500/5000热重分析仪上分别采集DSC图谱和TGA(热重分析)图谱，典型的试验参数见表7。表7TGADSC样品盘铂金盘，敞开铝盘，压盖温度范围/℃室温-300℃25-300℃扫描速率/℃/min1010保护气体氮气氮气实施例133-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐五种晶型的稳定性测试五种晶型各称取3份0.5g开口平铺于称量瓶中，分别敞口放置于25℃/60％相对湿度(RH)、40℃/75％相对湿度(RH)和90℃鼓风干燥箱中7天，考察含量和晶型的变化情况，结果见表8。表8含量和晶型变化上述实验结果均表明，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型、B晶型、Y晶型、Z晶型和W晶型具有良好的化学稳定性和物理稳定性。实施例143-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型的动态水分吸附(DVS)测试前后晶型变化动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(SurfaceMeasurementSystems)的DVSIntrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl，Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。测试参数见表9，考察DVS前后晶型变化，结果见图16。表9测试参数如图16的DVS前后的XRPD图所示，本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐H晶型DVS测试前后晶型无变化，具有良好的稳定性。实施例153-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型的动态水分吸附(DVS)测试前后晶型变化同实施例13的测定方法，结果如图17的DVS前后的XRPD图所示，本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐B晶型DVS测试前后晶型无变化，具有良好的稳定性。尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。当前第1页1 2 3