本发明涉及一种用于治疗乳腺癌药物的制备方法，具体涉及一种化学药物N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备方法。
背景技术：
拉帕替尼(Lapatinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，化学名为N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺。是由英国的葛兰素史克研发成功并于2007年在美国上市，商品名为泰克泊，该药应用于治疗2型人表皮生长因子受体(HER-2)过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。
其具体的结构式为：
拉帕替尼的合成路线有如下几条：
WO 9935146为葛兰素公司申请的一项制备拉帕替尼的专利。专利中是以2-氯-4-硝基苯酚为起始原料，经6个步骤，最后合成目的产物。专利中涉及到剧毒且价格昂贵的有机杂芳基锡烷试剂5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-(三丁基甲锡烷基-呋喃做反应试剂，并且中间过程需要进行柱层析分离纯化，因此该路线具有风险高，投资大，收益小等不利因素。其合成路线如下所示：
葛兰素公司在2005年还申请了一篇专利WO 2005120504A2，对前一专利进行了改进，该专利的反应步骤缩短了两步，也避免使用剧毒有机试剂有机锡，但含有醛基的中间体没有进行保护，致使在高温下容易生成其他副产物，增加杂质的生成；并且每步反应的产品都需要进行纯化处理，增加后处理的复杂性，从生产的操作性以及工业化的经济性而言，这是不可取的。具体合成路线如下：
弗朗西斯科·丰塔纳等人在专利CN 103923070中发表了一篇以化合物2-(甲基磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺 为原料制备拉帕替尼的合成路线，该路线通过脱保护，亚胺保护，卤化，胺化以及脱保护得到目标产物，该路线比较简单，但是原料难以获得，实验操作比较复杂，特别第一步脱保护反应，涉及到使用硫酸，大量的废酸为环境带来危害，亚胺保护与脱保护增加反应的操作步骤。
因此，本领域尚缺乏一种经济可行，操作安全，环境友好的拉帕替尼的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种经济可行，操作安全，环境友好的拉帕替尼的合成方法。
本发明的第一方面，提供了一种制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的方法，所述方法包括步骤：
其中，X选自下组：Cl，Br，I；
(1)在惰性溶剂中，用式(Ⅱ)化合物与氧化试剂进行反应，得到式(Ⅲ)化合物；
(2)在惰性溶剂中，用式(Ⅲ)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
(3)在有机溶剂中，在催化剂存在下，用式(Ⅳ)化合物和氯化试剂反应，得到式(Ⅴ)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物进行反应，得到化合物(Ⅶ)；
(5)在惰性溶剂中，在钯催化剂存在下，在氮气保护中，用式(Ⅶ)化合物与式(VIII)化合物反应，得到目标化合物(Ⅰ)。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烷、正己烷、乙腈、丙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(3)和步骤(4)是在同一反应体系中进行的。
在另一优选例中，所述的步骤(3)结束后，不分离产物，直接用于步骤(4)。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的氧化试剂选自下组：四氧化锇、高锰酸钾、高氯酸、臭氧、过氧化钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、IBX、次氯酸钠。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其组合；优选为二氯甲烷。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的反应在-20～40℃，优选-10～ 30℃下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的式(Ⅱ)化合物与氧化试剂的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，乙醇，异丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，或其组合；优选1-甲氧基-2-丙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的反应在40～140℃，优选80～130℃下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，所述的式(Ⅲ)化合物与醋酸甲脒试剂的摩尔比为1:1～4。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DMF、DBU、DMAP、2,6-二甲基吡啶、2,2,6,6-四甲基哌嗪、哌嗪、吗啉。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，二氯亚砜，或其组合。
在另一优选例中，所述的二氯亚砜同时作为反应物和溶剂。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的反应在40～130℃，优选50～110℃下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的式(Ⅳ)化合物与氯化试剂的摩尔比为1:1～10。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的式(Ⅳ)化合物与催化剂的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，在所述的步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，或其组合；优选乙醇，异丙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述的步骤(4)中，所述的式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物的摩尔比为1:1～3。
在另一优选例中，在所述的步骤(4)中，所述的反应在60～130℃，优选80～110℃下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的钯催化剂选自下组：氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、(dppf)PdCl2。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的反应在配体存在下进行，且所述的配体选自下组PPh3、P(n-Bu)3、PCy3、BINAP、S-phos、X-phos。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的式(Ⅶ)化合物与配体的摩尔比为1:0.01～0.5。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的惰性溶剂选自下组：水，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，或其组合；优选水、甲苯，或其组合。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的式(Ⅶ)化合物与式(VIII)化合物摩尔比为1:1～2。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的式(Ⅶ)化合物与钯催化剂摩尔比为1:0.01～0.5。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的反应在50～140℃，优选60～120℃下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(5)中，所述的反应在选自下组的试剂中进行：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠。
本发明的第二方面，提供了一种式VII化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式(Ⅳ)化合物和氯化试剂反应，得到式(Ⅴ)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物进行反应，得到化合物(Ⅶ)；
其中，X选自下组：Cl，Br，I。
在另一优选例中，所述的步骤(3)结束后，不分离产物，直接进行所述的步骤(4)。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(Ⅲ)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
其中，X选自下组：Cl，Br，I。
本发明的第三方面，提供了一种N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备方法，所述方法包括步骤：
用如本发明第二方面所述的方法制备式VII化合物，和；
用所述的式VII化合物作为原料，制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(5)在惰性溶剂中，在钯催化剂，在氮气保护下完成反应，最后用式(Ⅶ)化合物与式(VIII)化合物反应，得到目标化合物(Ⅰ)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，开发了一种制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基) 甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(Ⅰ)的方法。所述的方法采用易得的原料，且合成路线较短，操作简单，环境友好，原子经济性高，收率高，效果好等优点，因此适合工业化生产。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“式(I)化合物”和“N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺”可以互换使用，均指具有如下式所示结构的化合物：
式I化合物的制备
本发明提供了一种N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式(Ⅳ)化合物和氯化试剂反应，得到式(Ⅴ)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物进行反应，得到化合物(Ⅶ)；
其中，X选自下组：Cl，Br，I。
所述的式VII化合物制备完成后，可以用作原料，制备N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺。
在另一优选例中，所述的步骤(3)结束后，不分离产物，直接进行所述的步骤(4)。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物的制备方法还包括步骤：
(5)在惰性溶剂中，在钯催化剂，在氮气保护下完成反应，最后用式(Ⅶ)化合物与式(VIII)化合物反应，得到目标化合物(Ⅰ)。
在上述各个步骤中，反应物可以通过市售途径购买，或由本领域技术人员结合本领域现有技术进行设计。在另一优选例中，原料所使用的式(IV)化合物是通过以下方法制备的：
(2)在惰性溶剂中，用式(Ⅲ)化合物和醋酸甲脒试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；
其中，X选自下组：Cl，Br，I。
优选的本发明的方法包括下列步骤：
(1)化合物(Ⅲ)的制备
将化合物(Ⅱ)分散到合适的溶剂中，分批次加入合适的氧化剂，在合适的温度下完成反应，得到化合物(Ⅲ)。
其中：合适的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，优选二氯甲烷；合适的氧化剂为四氧化锇，高锰酸钾，高氯酸，臭氧，过氧化钠，双氧水，间氯过氧苯甲酸，戴斯-马丁氧化剂，IBX，次氯酸钠，优选间氯过氧苯甲酸；适宜的温度下分批加入，反应温度为-20～40℃，优选-10～30℃。
(2)化合物(Ⅳ)的制备
将化合物(Ⅲ)和醋酸甲脒试剂分散在合适的溶剂中，在合适的温度下完成反应，经适当的处理得到化合物(Ⅳ)。
其中：合适的溶剂为四氢呋喃，乙醇，异丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，优选1-甲氧基-2-丙醇；适宜的温度下分批加入，反应温度为40～140℃，优选80～130℃。
(3)化合物(Ⅶ)的制备
化合物(Ⅳ)和适量的氯化试剂和适当的催化剂在适合的温度下反应，反应完成后经适当的处理得到化合物(Ⅴ)，不用进一步纯化，直接将化合物(Ⅴ)分散在合适的溶剂中，与适量的化合物(Ⅵ)进行反应，反应成后经适当的处理得到化合物(Ⅶ)。
其中：氯化反应中，合适的氯化试剂为氯气，NCS，氯化亚砜，三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，优选二氯亚砜；适当的催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU，DMF，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，优选DMF；适宜的温度下分批加入，反应温度为40～130℃，优选50～110℃；取代反应中，合适的溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，1-乙氧基-2-丙醇，优选乙醇，异丙醇，适宜的温度下分批加入，反应温度为60～130℃，优选80～110℃。
(4)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(Ⅰ)的制备
N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)和化合物(Ⅷ)在合适的试剂混合，再加入适量的碱，配体和钯催化剂，在氮气保护下完成反应最后得到目标化合物(Ⅰ)。
其中：合适的溶剂为水，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，优选水，甲苯；合适的碱为碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠等，优选碳酸钾，碳酸铯；配体为PPh3，P(n-Bu)3，PCy3，BINAP，S-phos，X-phos，优选BINAP；合适的钯催化剂为氯化钯，醋酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯，四(三苯基膦)钯，(dppf)PdCl2，优选(dppf)PdCl2；适宜的温度下分批加入，反应温度为50～140℃，优选60～120℃。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
(1)化合物(Ⅲ)的制备
将5-溴靛红(Ⅱ)(20.0g，88.49mmol)分散到二氯甲烷溶液(300mL)中，室温下分批次加入间氯过氧化苯甲酸(22.91g，132.73mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。降温到10℃并继续搅拌下，滴加亚硫酸氢钠饱和溶液，直至淀粉试纸不变色，旋去二氯甲烷，补加50mL水与残留的混合液混合搅拌，并滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至没有气泡产生，抽滤，少量水洗涤，50℃下烘干，得到5-溴靛红酸酐(Ⅲ)20.56g，收率为96％。
(2)6-溴喹唑啉-4-酮(Ⅳ)的制备
将5-溴靛红酸酐(Ⅲ)(20.0g，82.64mmol)和醋酸甲脒(17.04g，165.27mmol)分散到1-甲氧基-2-丙醇(300mL)溶液中，搅拌均匀后加热回流2h，TLC检测反应完全。减压下旋去1-甲氧基-2-丙醇，将残留物与50ml水打浆0.5h，过滤，水洗涤并烘干，得到目标化合物(Ⅳ)(16.55g，89％)。
(3)N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)的制备
将化合物(Ⅳ)(15g，66.65mmol)和二氯亚砜(30mL)搅拌均匀后缓慢滴加DMF(5.36g，73.32mmol)，滴加完毕后，继续搅拌并升温到80℃，反应进行2h后完成。冷至室温，减压下旋去绝大部分的二氯亚砜和DMF，然后再加40mL甲苯继续减压旋蒸，得残留物为化合物(Ⅴ)，不用进一步纯化直接转至另一干 净的三颈圆底烧瓶中，并依次加入异丙醇(200mL)和化合物(Ⅵ)(17.61g，69.98mmol)，搅拌均匀后升温至回流，1h后反应完成。冷却，过滤，用少量甲醇洗涤，所得滤饼，烘干，得N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(25.38g，83％)。
(4)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(Ⅰ)的制备
将N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(20g，43.6mmol)、化合物(Ⅷ)(12.9g，52.3mmol)、碳酸铯(21.3g，65.4mmol)、BINAP(1.22g，1.96mmol)、和水(10mL)和甲苯(200mL)，搅拌混合15min，置换氮气三次，再加入(dppf)PdCl2(0.96g，1.31mmol)，置换氮气，氮气保护下，升温至100℃，搅拌反应3.5小时。TLC检测反应结束，冷却，回收甲苯，残留混合物用二氯甲烷(100mL)搅拌稀释后，通过硅藻土过滤，所得混合液经饱和食盐水洗涤两次，取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去滤液，残留物用乙醇重结晶得目标产物(Ⅰ)，22.3g，88％。
实施例2
(1)化合物(Ⅲ)的制备
将5-溴靛红(Ⅱ)(20.0g，88.49mmol)分散到二氯甲烷溶液(300mL)中，室温下分批次加入间氯过氧化苯甲酸(22.91g，132.73mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。降温到10℃并继续搅拌下，滴加亚硫酸氢钠饱和溶液，直至淀粉试纸不变色，旋去二氯甲烷，补加50mL水与残留的混合液混合搅拌，并滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至没有气泡产生，抽滤，少量水洗涤，50℃下烘干，得到5-溴靛红酸酐(Ⅲ)20.99g，收率为98％。
(2)6-溴喹唑啉-4-酮(Ⅳ)的制备
将5-溴靛红酸酐(Ⅲ)(20.0g，82.64mmol)和醋酸甲脒(17.04g，165.27mmol)分散到1-甲氧基-2-丙醇(300mL)溶液中，搅拌均匀后加热回流2h，TLC检测反应完全。减压下旋去1-甲氧基-2-丙醇，将残留物与50ml水打浆0.5h，过滤，水洗涤并烘干，得到目标化合物(Ⅳ)(16.0g，86％)。
(3)N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)的制备
将化合物(Ⅳ)(15g，66.65mmol)和二氯亚砜(30mL)搅拌均匀后缓慢滴加DMF(5.36g，73.32mmol)，滴加完毕后，继续搅拌并升温到80℃，反应进行2 h后完成。冷至室温，减压下旋去绝大部分的二氯亚砜和DMF，然后再加40mL甲苯继续减压旋蒸，得残留物为化合物(Ⅴ)，不用进一步纯化直接转至另一干净的三颈圆底烧瓶中，并依次加入乙醇(200mL)和化合物(Ⅵ)(17.61g，69.98mmol)，搅拌均匀后升温至回流，1h后反应完成。冷却，过滤，用少量甲醇洗涤，所得滤饼，烘干，得N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(24.76g，81％)。
(4)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)甲氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(Ⅰ)的制备
将N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(Ⅶ)(20g，43.6mmol)、化合物(Ⅷ)(11.3g，45.78mmol)、碳酸钾(21.3g，65.4mmol)、BINAP(1.22g，1.96mmol)、和水(10mL)和甲苯(200mL)，搅拌混合15min，置换氮气三次，再加入(dppf)PdCl2(0.96g，1.31mmol)，置换氮气，氮气保护下，升温至100℃，搅拌反应8h。TLC检测反应结束，冷却，回收甲苯，残留混合物用二氯甲烷(100mL)搅拌稀释后，通过硅藻土过滤，所得混合液经饱和食盐水洗涤两次，取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去滤液，残留物用乙醇重结晶得目标产物(Ⅰ)(21.54g，85％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。