一种34-DimethylapratoxinA/E的制备方法与流程

技术特征：

1.一种34-Dimethyl apratoxin A/E的制备方法，其特征在于，其包括步骤：

⑴：D-脯氨酸作为催化剂，以特戊醛为起始原料与丙酮发生不对称羟醛缩合反应生成(S)-4-羟基-5,5-二甲基己-2-酮(1)；

⑵：化合物1的酮羰基用二异丙基氢化铝立体选择性还原为羟基得到(2S,4S)-5,5-二甲基己-2,4-二醇(32)；

⑶：在碱性条件下化合物32与二氯亚砜环合制得(4S,6S)-4-叔丁基-6-甲基亚硫酸丙烯酯，之后用三氯化钌高碘酸钠将亚硫酸烯丙基酯氧化为硫酸烯丙基酯得(4S,6S)-4-(叔丁基)-6-甲基硫酸丙烯酯(33)；

⑷：化合物33与烯丙基铜镁试剂经亲核取代反应生成硫酸氢盐后在酸性条件下水解生成(3S,5S)-2,2,5-三甲基辛-7-烯-3-醇(34)；

⑸：在2,4,6-三氯苯甲酰氯条件下，化合物34与Fmoc-L-脯氨酸发生酯化反应得到烯烃35；

⑹：化合物35用臭氧将碳碳双键氧化形成臭氧化物，之后再用还原剂还原成醛36；

⑺：化合物36在N-Ts-D-Val与硼烷形成的Lewis酸催化下与1-甲氧基-2-甲基-1-(三甲基硅氧基)丙烯发生不对称羟醛缩合反应生成甲酯37；

⑻：化合物37在酸性条件下将甲酯水解成羧酸38；

⑼：在缩合剂存在下，N-Boc-S-Trt-D-半胱氨酸与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮缩合得到氨基甲酸酯39；

⑽：化合物39的酮羰基用硼氢化钠-乙酸还原体系还原为亚甲基得到氨基酸甲酯40；

⑾：化合物40脱羧环合，得到内酰胺41；

⑿：化合物41在碱性条件下水解为(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三苯基甲巯基)戊酸(24)；

⒀：化合物24与烯丙基溴在碱性条件下经亲核取代反应生成(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三苯基甲巯基)戊酸烯丙基酯(25)；

⒁：化合物25在三氟甲磺酸三甲基硅酯和2,6-二甲基吡啶的条件下脱除叔丁氧羰基，之后与羧酸38缩合形成酰胺42；

⒂：化合物42在Lewis酸催化下加热环合形成噻唑啉化合物27；

⒃：化合物27用四三苯基膦钯脱除烯丙基酯制得羧酸28；

⒄：化合物29用有机碱脱除Fmoc保护基后与羧酸28缩合制得烯丙基酯30；

⒅：化合物30用四三苯基膦钯脱除烯丙基酯后用二乙胺脱除Fmoc保护基，而后进行分子内酰胺化反应制得34-Dimethyl apratoxin A/E；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中制得的化合物35，其结构为：

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中制得的化合物36，其结构为：

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中制得的化合物37，其结构为：

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中制得的化合物38，其结构为：

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤⑶中的碱性条件是指采用无机碱NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)₂、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、Sr(OH)₂、KHCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃为催化剂。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤⑶中的碱性条件是采用有机碱三乙胺、三正丁胺、吡啶为催化剂。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤⑸中与N-Fmoc-脯氨酸酯化，采用2,4,6-三氯苯甲酰氯为催化剂。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤⑹中采用臭氧作为氧化剂，二甲硫醚和三苯基膦作为还原剂。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤⑵中的立体选择性还原在-78℃条件 下进行；所述步骤⑹中的氧化在-78℃条件下进行；所述步骤⑺中的不对称羟醛缩合反应在-78℃条件下进行。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤⑻在酸性条件水解，反应采用无机酸硫酸、盐酸。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤⑻在酸性条件水解，反应溶剂为DMF、DMSO、二氧六环、甲苯、吡咯烷酮。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤⑻在酸性条件水解，反应温度为20℃-160℃。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤⑻在酸性条件水解，反应时间为0.5-10小时。

15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤⒂在酸性条件环合，反应采用Lewis酸为TiCl₄、PCl₅。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤⒂在酸性条件环合，反应采用温度为20℃-160℃。

17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤⒂在酸性条件环合，反应采用时间为0.5-10小时。

18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤⒄中的有机碱为二乙胺。

19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤⒅中的分子内酰胺化反应在二氯甲烷溶剂中以1nM的浓度进行。