乙内酰脲类化合物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途的制作方法

技术特征：

1.式I所示的化合物或其可药用盐，

其中：

G₁为

其中R₁选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基；

G₂选自

其中R₂选自氢、

R₃选自氢、

上述各取代基中的虚线表示连接位点。

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其选自如下的化合物，或其可药用盐：

3-(4-环丙基-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)苯基-乙基(甲基)氨基甲酸酯，

5-环丙基-5-(3-(环丙乙炔基)苯基)-2-亚氨基-3-甲基-咪唑啉-4-酮，

5-环丙基-2-亚氨基-5-(1H-茚-7-基)-3-甲基咪唑啉-4-酮，

5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-(1-(甲基(2-丙炔基)氨基))-2,3-二氢-1H-茚-4-基)咪唑啉-4-酮，

3'-(4-环丙基-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-乙基(甲基)氨基甲酸酯，

3'-(4-环丙基-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-二甲基氨基甲酸酯，

5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，

5-环丙基-5-(3'-(2-氟乙氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，

5-环丙基-5-(3'-乙氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，

5-(3'-(3-氯丙氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，

5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-丙氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，

5-(3'-丁氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，

5-环丙基-5-(3'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，

5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)氨基)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，

5-环丙基-5-(3'-(环丙乙炔基)-[1,1'-二苯基]-3-基)-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，

5-([1,1'-二苯基]-3-基)-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基咪唑啉-4-酮，

3'-(4-(3-氯苯基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-乙基(甲基)氨基甲酸酯，

3'-(4-(3-氯苯基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-二甲基氨基甲酸酯，

5-(3-氯苯基)-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，

3'-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-乙基(甲基)氨基甲酸酯，

3'-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-咪唑烷)-[1,1'-二苯基]-3-基-二甲基氨基甲酸酯，

2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑啉-4-酮，

5-(3-氟苯基)-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，

2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-5-(3'(2-丙炔基)-氧代)[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，

5-(3-溴苯基)-2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，

2-亚氨基-3-甲基-5-(3-硝基苯基)-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)咪唑啉-4-酮，

2-亚氨基-3-甲基-5-(3'(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-(3(三氟甲基)苯基)咪唑啉-4-酮，和

2-亚氨基-3-甲基-5-(3'-(2-丙炔基)-氧代)-[1,1'-二苯基]-3-基)-5-(3-甲基苯基)咪唑啉-4-酮。

3.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐的制备方法，包括下述步骤：

其中，

条件a表示TBAF，PdCl₂(PPh₃)₂，回流，CuI，

条件b表示KMnO₄，MgSO₄，Na₂CO₃，

条件c表示1-甲基盐酸胍，Na₂CO₃,EtOH/H₂O；

上述G₁和G₂的含义分别如权利要求1或2中所述。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其选自如下的方法(1)至(4)中的任意一种方法：

方法(1)：

当G₂为G₁为R₂为时，合成路线如下：

条件a表示TBAF，PdCl₂(PPh₃)₂，回流，CuI，

条件b表示KMnO₄，MgSO₄，Na₂CO₃，

条件c表示1-甲基盐酸胍，Na₂CO₃，EtOH/H₂O；

条件d表示acetone，K₂CO₃；

方法(2)：

当G₂为G₁为R₂为时，合成路线如下：

条件a表示TBAF,PdCl₂(PPh₃)₂，CuI，回流，

条件b表示PdCl₂(PPh₃)₂，TBAF，

条件c表示KMnO₄，MgSO₄,Na₂CO₃，

条件d表示1-甲基盐酸胍，Na₂CO₃；

方法(3)：

当G₂为G₁为时，合成路线如下：

条件a表示TBAF,PdCl₂(PPh₃)₂,CuI,回流，

条件b表示KMnO₄,MgSO₄,Na₂CO₃，

条件c表示HCl/THF，

条件d表示THF,DIPEA，

条件e表示1-甲基盐酸胍，Na₂CO₃；

以及

方法(4)：

当G₂为G₁为时，合成路线如下：

条件a表示PdCl₂(PPh₃)₂,K₂CO₃，

条件b表示1-甲基盐酸胍,Na₂CO₃，

条件c表示acetone,K₂CO₃，

条件d表示PdCl₂(PPh₃)₂,TBAF。

5.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，以及任选的药学上可接受的辅料。

6.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防和/或辅助治疗与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的药物中的用途；优选地，所述与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症；优选地，所述的疾病或病症选自阿尔茨海默病、淀粉样变性血管病、库鲁病和唐氏综合症中的任意一种或者多种。

7.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐在制备抑制β-分泌酶的药物或者试剂中的用途。

8.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐在制备减少或阻断Aβ的生成的药物中的用途。

9.一种在体内或体外抑制β-分泌酶的方法，包括使用有效量的权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐的步骤。

10.一种在体内或体外减少或阻断Aβ的生成的方法，包括使用有效量的权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐的步骤。