本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种氟班色林的制备方法。属于医药
技术领域：
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背景技术：
：许多女性(有些研究估计数量可能高达全体成年女性的三分之一)都受女性性欲低下失调(HSDD)困扰。这一失调的主要症状就是因缺乏性欲而导致的情绪焦虑。氟班色林由勃林格殷格翰研发，2010年因FDA拒绝上市申请停止开发。之后转给Sprout制药公司继续开发。2013年Sprout公司提交申请以获得FDA批准，同年12月，FDA声明要求做进一步研究，一项针对健康受试者，确定氟班色林是否会损害其驾驶能力，另一项试验确定氟班色林是否会干扰其他生理途径。2015年2月，Sprout公司向美国FDA提交上市申请，氟班色林一日一次，用于绝经前妇女机能减退性欲障碍(HSDD)，2015年8月美国FDA批准上市。氟班色林主要作用于大脑中两种有助于激起性欲的神经递质。其中第一种递质是多巴胺，它控制着大脑的奖励和快乐中心，能够帮助人们提高对性行为的兴趣。第二种是去氧肾上腺素，它主要针对大脑中负责控制注意力和对环境作出反应的部分，能帮助人们将注意力集中到性伴侣身上。其结构式如下：根据文献记载，氟班色林的制备方法主要有两种：路线一：该反应路线中的起始原料化合物A为油状物，并且化合物A的制备过程中用到1-溴-2-氯乙烷，毒性较大，其纯化需柱层析，不利于工业化生产，限制了生产规模。路线二：该反应路线中，在化合物C和化合物Ⅲ反应过程中，苯并咪唑环上N-H无取代基的情况下，化合物C易自身缩合反应产生二聚体化合物D(结构式如下)，收率难以提高，且第一步使用危险品NaH，增加了工业化生产的危险系数。技术实现要素：本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种氟班色林的制备方法。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：一种氟班色林的制备方法，包括步骤：(1)化合物Ⅰ与1,2-二氯乙烷反应得到化合物Ⅱ，其不经提纯，直接与化合物Ⅲ反应，即得化合物Ⅳ，(2)化合物Ⅳ中苯并咪唑氮上的保护基脱除，得化合物Ⅴ，(3)化合物Ⅴ碱化后即得化合物Ⅵ，所述步骤(1)的具体方法是：将化合物Ⅰ加入1,2-二氯乙烷中，加入催化量的相转移催化剂Ⅰ，搅拌升温至回流，缓慢滴加碱性溶液，滴加完毕后保持回流温度反应1～3小时，反应完毕后，冷却至25～30℃，萃取浓缩干燥后即得化合物Ⅱ，其不经提纯，加入化合物Ⅲ、碳酸钾和催化量的催化剂Ⅱ，反应溶剂为含水的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌并加热至70～120℃，搅拌反应10～24小时，冷却至25～30℃，用有机溶剂萃取洗涤浓缩后即得化合物Ⅳ；其中，化合物Ⅰ与1,2-二氯乙烷的质量体积比为介于1g：5～20mL，碱性溶液中包含碱性物质的物质的量为化合物Ⅰ的1～10倍，化合物I、化合物Ⅲ、碳酸钾的物质的量之比为1：0.8～1.2：2～8。优选的，化合物Ⅰ与相转移催化剂Ⅰ的摩尔比为1：0.05～0.1，化合物Ⅲ与催化剂Ⅱ的摩尔比为1：0.05～0.1。优选的，相转移催化剂Ⅰ为季铵盐类。进一步优选的，相转移催化剂Ⅰ为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵中的任一种。更进一步优选的，相转移催化剂Ⅰ为四丁基溴化铵。优选的，催化剂Ⅱ为碘化钾。优选的，碱性溶液为锂、钠、钾的碳酸盐或氢氧化物的水溶液。进一步优选的，碱性溶液为氢氧化钠溶液，其浓度为10～50wt.％。优选的，碱性溶液的滴加时间为0.5～2小时。优选的，萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或氯仿中的任一种。优选的，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的反应所用溶剂为含水5～50wt.％的N,N-二甲基甲酰胺。优选的，含水5～50wt.％N,N-二甲基甲酰胺与化合物Ⅰ的体积质量比为10～20mL：1g。所述步骤(2)的具体方法是：将化合物Ⅳ中加入反应溶剂中搅拌，加入浓盐酸(36wt％)，搅拌并加热，40℃～回流温度搅拌反应10分钟～3小时，缓慢降至室温(25～30℃)析晶，过滤干燥，即得化合物Ⅴ；其中，浓盐酸与化合物I的体积质量比为1mL：0.5～1g。优选的，反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种或几种的混合物。优选的，反应溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比为10～20mL：1g。所述步骤(3)的具体方法是：往化合物Ⅴ中加入反应溶剂，搅拌升温，50℃～回流温度，固体完全溶解后，加入无机碱或无机碱的水溶液，保温回流反应0.5～2小时，冷却析晶，过滤，干燥，即得化合物Ⅵ；所述反应溶剂为与水混溶的混合溶剂，优选的，所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种或几种与水的混合物，有机溶剂与水的体积比为1：1～10。总溶剂量与化合物Ⅴ的体积质量比为10～20：1。优选的，无机碱为锂、钠、钾的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物。进一步优选的，无机碱为碳酸钾或碳酸钠。更进一步优选的，无机碱与化合物Ⅴ的物质的量之比为1～1.5：1。本发明制备方法的特点：本文所述反应的起始原料和试剂均为已知化合物，可市场购买获得，或通过常规方法制备，例如化合物Ⅰ可参考专利CN201210037529制得，化合物Ⅲ可参考US20050250791 制得。本文所述步骤(1)：选用1,2-二氯乙烷作为反应物，相对1,2-二溴乙烷或1-溴-2-氯乙烷可以避免很多杂质(1-溴-2-氯乙烷、1,2-二溴乙烷毒性大，且溴代物活性高，容易产生副产物，导致收率和纯度降低)，并且，单独再用1,2-二氯乙烷作为溶剂，不使用甲苯、DMF或其他溶剂；作为缚酸剂的碱性溶液，缓慢滴加，控制滴加速度，提高产品收率及质量；化合物Ⅱ与化合物Ⅲ反应时，采用含水5～50wt.％的DMF作为反应溶剂，相对于无水溶剂反应体系，溶剂含水反应收率可提高20％左右；除了采用碳酸钾作为缚酸剂外，还加入碘化钾作为催化剂，活化卤代烷烃，提高了反应速率。步骤(2)和步骤(3)：产品直接析晶，纯度高，无需树脂吸附、柱层析等繁琐的处理方法。本发明的有益效果：本发明提供的氟班色林的制备方法具有原料易得和成本低的特点，各步反应的收率均较高，获得产品的纯度高，特别适于工业化生产。具体如下：(1)为了避免使用路线一中的化合物A，申请人先用化合物Ⅰ与1,2-二氯乙烷反应，产物(化合物Ⅱ)无需纯化，直接与间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(化合物Ⅲ)反应，操作简便，并且苯并咪唑环上N-H有甲基乙烯基作为保护基，避免了类似路线二中化合物C与化合物III反应产生二聚体化合物D，收率提高。(2)化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ的过程中采用单一溶剂，1,2-二氯乙烷既作为反应物又做反应溶剂，碱性溶液缓慢滴加，收率高，纯度高。(3)化合物Ⅱ和化合物Ⅲ反应制备化合物Ⅳ的过程中，反应体系由无水改为有水体系，经对比实验加5％～50％的水，收率可提高15％以上。(4)本发明的后处理方法简单，产物纯度高，无需精制，氟班色林盐酸盐粗品HPLC纯度＞99.8％。由氟班色林盐酸盐制备氟班色林，收率＞90％。(5)本发明避免了柱层析、树脂吸附等不利于工业化生产的条件，并且避免了现有技术中NaH等危险试剂的使用。具体实施方式下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。本发明的反应路线如下：实施例1：化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ将8.71g化合物Ⅰ(0.05mol)加入四口反应瓶中，加入174mL1,2-二氯乙烷、1.61g(0.005mol)四丁基溴化铵，搅拌升温至回流后，缓慢滴加浓度为30％的NaOH溶液33.3g，1小时滴加完毕，保持回流(约80℃)反应2小时，TLC(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝2：1)监测，反应完毕后，冷却至25℃，加水50mL搅拌30min，分出有机层，水相再以50mL二氯甲烷萃取，合并有机层，50℃减压浓缩至无液体滴出，得淡黄色油状物化合物Ⅱ，称重约11.5g，HPLC纯度95.2％。实施例2：化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ将17.42g化合物Ⅰ(0.1mol)加入四口反应瓶中，加入174mL1,2-二氯乙烷、1.61g(0.005mol)四丁基溴化铵，搅拌升温至回流后，缓慢滴加浓度为10％的NaOH溶液40g，30min滴加完毕，保持回流(约80℃)反应3小时，TLC(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝2：1)监测，反应完毕后，冷却至25℃，加水100mL搅拌30min，分出有机层，水相再以100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，50℃减压浓缩至无液体滴出，得淡黄色油状物化合物Ⅱ，称重约24.2g，HPLC纯度95.5％。实施例3：化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ：200L搪瓷反应釜中，加入1,2-二氯乙烷175kg，开启搅拌，加入13.92kg化合物Ⅰ，加入四丁基溴化铵1.29kg，升温至回流，滴加30％的氢氧化钠溶液32kg，滴加完毕后，保温回流3小时，TLC(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝2：1)监测，反应完毕后，冷却至室温，加入水80L，搅拌30min，分出有机相，水相再用80L乙酸乙酯萃取，合并有机层，50℃减压浓缩至无液体滴出，称重18.8kg，HPLC纯度96.5％。实施例4：化合物Ⅰ制备化合物Ⅳ，进而制备化合物Ⅴ将化合物Ⅰ43.55g(0.25mol)加入四口反应瓶中，加入218mL1,2-二氯乙烷、4.03g(0.0125mol)四丁基溴化铵，搅拌升温至回流后，缓慢滴加浓度为50％的NaOH溶液200g，1小时滴加完毕，保持回流(约80℃)反应1小时，TLC(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝2：1)监测反应完毕后，冷却至25℃，加水250mL搅拌30min，分出有机层，水相再以250mL甲苯萃取，合并有机层，60℃减压浓缩至无液体滴出，蒸干得淡黄色油状物化合物Ⅱ，HPLC纯度96.2％。加871mL含水50％的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解化合物Ⅱ，溶解完全后，加入间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(化合物Ⅲ)80.01g(0.30mol)，碳酸钾30.4g(0.5mol)及碘化钾4.15g(0.025mol)，搅拌并加热至120℃，搅拌反应16小时，TLC(展开剂：乙酸乙酯)监测，反应完毕后，冷却至室温后，向反应液加水800mL，以300mL甲苯萃取，有机相用10％氯化钠水溶液300mL洗涤；分出有机层，60℃减压浓缩至基本无液体滴出，得化合物Ⅳ。加入871mL甲醇、43.6mL浓盐酸，搅拌并加热升温至回流并保温回流搅拌反应10min，缓慢降温至室温，析晶5小时，过滤，40℃鼓风干燥5小时得化合物Ⅴ(氟班色林盐酸盐)84.1g，收率78.8％(以化合物Ⅰ计)，HPLC纯度99.92％。实施例5：化合物Ⅰ制备化合物Ⅳ，进而制备化合物Ⅴ将化合物Ⅰ191.62g(1.1mol)、1,2-二氯乙烷2L加入反应瓶中，加入四丁基溴化铵17.73g(0.055mol)，升温至回流，滴加30％的氢氧化钠溶液735g，约1小时滴加完毕，保温回流2小时，TLC(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝2：1)监测，反应完毕后，冷却至室温，加入水1L，搅拌30min，分出有机相，水相再用1L二氯甲烷萃取，合并有机相，40℃减压浓缩至无液体析出，得化合物Ⅱ，HPLC纯度95.8％。加1.92L含水5％的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解化合物Ⅱ，溶解完全后，加入间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(化合物Ⅲ)234.3g(0.88mol)，碳酸钾668.8g(4.84mol)及碘化钾 9.15g(0.055mol)，搅拌并加热至70℃，搅拌反应24小时，TLC(展开剂：乙酸乙酯)监测，反应完毕，冷却至室温后，向反应液加水5L，以1L乙酸乙酯萃取，有机相用10％氯化钠水溶液1L洗涤；分出有机层，50℃减压浓缩至基本无液体滴出，得化合物Ⅳ。加入1.92L乙醇、96mL浓盐酸(36wt％)，将化合物Ⅳ混匀并加热升温至40℃，保温40℃搅拌反应3小时，缓慢降温至室温，析晶5小时，过滤，50℃鼓风干燥5小时得化合物Ⅴ(氟班色林盐酸盐)337.2g，收率71.8％(以化合物Ⅰ计)，HPLC纯度99.89％。实施例6：化合物Ⅰ制备化合物Ⅳ，进而制备化合物Ⅴ500L搪瓷反应釜中，加入1,2-二氯乙烷175kg，开启搅拌，加入13.94kg化合物Ⅰ，加入四丁基溴化铵1.29kg，升温至回流，滴加30％的氢氧化钠溶液64kg，滴加完毕后，保温回流2小时，TLC(展开剂正己烷：乙酸乙酯＝2：1)监测，反应完毕后，冷却至室温，加入水80L，搅拌30min，分出有机相，水相再用80L二氯甲烷萃取，合并有机相，40℃减压浓缩至无液体析出，得化合物Ⅱ，HPLC纯度95.8％。加209.1L含水25％的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解化合物Ⅱ，溶解完全后，加入间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(化合物Ⅲ)21.3kg，碳酸钾44.2kg及碘化钾1.33kg，搅拌并加热至90℃，搅拌反应18小时，TLC(展开剂：乙酸乙酯)监测，反应完毕，冷却至室温后，向反应液加水40L，以40L乙酸乙酯萃取，有机相用10％氯化钠水溶液40L洗涤；分出有机层，50℃减压浓缩至基本无液体滴出，得化合物Ⅳ。加入210L异丙醇、10.5L浓盐酸(36wt％)，搅拌并加热升温至60℃并保温搅拌反应1小时，缓慢降温至室温，析晶5小时，过滤，50℃鼓风干燥5小时得化合物Ⅴ(氟班色林盐酸盐)25.1kg，收率73.6％(以化合物Ⅰ计)，HPLC纯度99.90％。实施例7：化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ：反应瓶中加入15g(0.035mol)化合物Ⅴ(氟班色林盐酸盐)，然后加入150ml甲醇、150ml水，搅拌并升温至50℃，固体完全溶解后，加入无水碳酸钠49.8g，保温50℃反应2小时，冷却至室温，搅拌析晶3小时，过滤，50℃鼓风干燥4小时，得成品169.2g，收率92.2％，HPLC纯度99.93％，熔点161～163℃。实施例8：化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ：反应瓶中加入200g(0.47mol)化合物Ⅴ(氟班色林盐酸盐)，然后加入182ml乙腈、1818ml水，搅拌并升温至回流，固体完全溶解后，加入无水碳酸钠49.8g，保温回流反应2 小时，冷却至室温，搅拌析晶3小时，过滤，50℃鼓风干燥4小时，得成品169.2g，收率92.2％，HPLC纯度99.94％，熔点161～163℃。实施例9：化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ：将2kg化合物Ⅴ(氟班色林盐酸盐)加入反应釜中，然后加入5L甲醇、25L水，开启搅拌，升温至回流，固体完全溶解后，加入无水碳酸钾970g，保温回流反应2小时，冷却至室温，搅拌析晶3小时，过滤，50℃鼓风干燥5小时，得成品1.67kg，收率91.3％，HPLC纯度99.96％，熔点161～163℃。实施例10：化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ：将44L乙醇、300kg水加入反应釜中，然后加入22kg化合物Ⅴ(氟班色林盐酸盐)，开启搅拌，升温80℃，固体完全溶解后，滴加无水碳酸钾溶液(11.7kg无水碳酸钾溶于96kg水)，保温80℃反应2小时，冷却至室温，搅拌析晶3小时，过滤，50℃鼓风干燥5小时，得成品18.61kg，收率92.5％，HPLC纯度99.95％，熔点161～163℃。试验例研究了化合物Ⅱ制备化合物Ⅳ的过程中，反应体系的影响，以及化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的过程中，脱保护基的对比，结果见表1和表2。表1.反应体系对比实验(其他反应条件同实施例4)数据表格化合物I制备化合物Ⅴ收率化合物Ⅴ的HPLC纯度无水DMF体系55.5％99.82％含水5％的DMF体系(实施例5)71.8％99.89％含水10％的DMF体系(实施例6)73.6％99.90％含水50％的DMF体系(实施例4)78.8％99.92％表2.脱保护基对比实验(其他反应条件同实施例4)数据表格化合物I制备化合物Ⅴ收率化合物Ⅴ的HPLC纯度外观萃取溶剂、浓盐酸68.3％98.72％半固体或棕黄色固体甲醇、浓盐酸(实施例4)78.8％99.92％白色固体粉末乙醇、浓盐酸(实施例5)71.8％99.89％白色固体粉末异丙醇、浓盐酸(实施例6)73.6％99.90％白色固体粉末从表1和表2中可以看出，本发明采用含水5～50％的DMF体系，脱保护基步骤采用醇作为反应溶剂，大大提高了产品收率，并且保证了产品的高纯度。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。当前第1页1 2 3