本发明涉及一种特拉匹韦中间体的制备方法，属于化学药物合成技术领域。
背景技术：
特拉匹韦(telaprevir)是由美国弗特克斯有限公司(vertexpharmaceutical)开发的慢性丙肝治疗药，一种口服有效的hcvns3蛋白酶抑制剂，用于治疗基因1型慢性丙肝。相对于其他的hcv蛋白酶抑制剂，特拉匹韦与peg化的干扰素α或利巴韦林联合使用可显著提高丙肝患者的治愈率，且可缩短治疗疗程。特拉匹韦的具体化学结构式如下所示：
特拉匹韦化合物专利wo0218369a2中公开特拉匹韦合成中涉及以下三个关键中间体
其中对于关键中间体a的合成，专利ep0600741公开了如下路线：
此路线以4-甲基-5-噻唑基乙醇通过[3+2]偶极环加成反应，构建出4-氧代八氢环戊烯并[c]吡咯烷结构，合成得到化合物a-4，然后通过自由基反应，将化合物a-4中的羰基转化为亚甲基，构建出八氢环戊烯并[c]吡咯烷分子结构，最终合成得到特拉匹韦中间体a。此路线中间体a-4之后的合成工艺反应步骤冗长，操作繁琐，反应总摩尔收率低(27％)；在反应过程中使用了二硫化碳、碘甲烷等有毒试剂，环境污染大，还使用了钠氢等危险试剂，生产安全性较差；并且该路线合成得到的目标物存在于油状混合物中，需经过硅胶柱层析分离才能得到纯品，后处理繁琐，生产成本高，因此该合成路线不适合工业化生产。
专利cn104292146a对上述路线进行了改进，其合成路线如下：
此路线中虽然避免了专利ep0600741路线中二硫化碳、碘甲烷等有毒试剂的使用，但是使用了气味难闻并且有毒的硫醇试剂，对环境的污染依旧较大；并且此路线中用到了具有强腐蚀性的三氟化硼乙醚，对反应设备要求高，生产成本较高；同时使用了雷尼镍作为脱硫试剂，雷尼镍属于危险试剂，易燃、有毒，只能做小剂量使用；并且此路线中，两步反应收率只有56％，收率仍然较低，因此此合成路线仍然不适合工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种操作简单、安全环保、收率较高的特拉匹韦中间体的制备方法，以满足该中间体及特拉匹韦的工业化生产需求。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种特拉匹韦中间体的制备方法，所述特拉匹韦中间体为式i化合物，包括如下反应：
a)式ii化合物与肼类试剂在醇溶剂中反应得到式iii化合物；
b)式iii化合物在还原剂作用下还原得到式iv化合物；
c)式iv化合物在碱性条件下碱解得到式i化合物；
其具体反应路线如下所示：
其中：r选自c1～c4烷基(例如：甲基、乙基、丙基、丁基)，r1选自氢、c1～c8烷基(例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、辛基)、c1～c8烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基)、c6～c12芳基(例如：苯基、对甲苯基)、烷基磺酰基(例如：甲磺酰基)、c6～c12芳基磺酰基(例如：苯磺酰基)或取代的c6～c12芳基磺酰基(例如：对甲苯磺酰基)，p为氨基保护基。
所述的p可选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、芴甲氧羰基、三苯甲基或乙酰基，优选为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
a反应中的肼类试剂可选自对甲苯磺酰肼(r1为甲基取代的苯磺酰基)、苯磺酰肼(r1为苯磺酰基)、辛酰肼(r1为辛基)、乙基肼(r1为乙基)、苯肼(r1为苯基)、水合肼(r1为h)中的一种或多种，优选为甲苯磺酰肼、苯磺酰肼或两者的混合物。
a反应中的醇溶剂可选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙三醇、缩乙二醇中的一种或多种，优选为乙醇。
a反应中的肼类试剂与式ii化合物的摩尔比优选为6:1～1:1，以2:1～1:1最佳。
a反应的反应温度优选为75～85℃，反应时间优选为1～5小时。
b反应中的还原剂可选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌中的任意一种。
b反应中的还原剂与式iii化合物的摩尔比优选为1:1～2:1。
c反应中的碱性条件由有机碱或无机碱形成，所述有机碱可选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲酸钠、甲酸钾、醋酸钠或醋酸钾；所述无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选为乙醇钠或醋酸钠。
c反应中的碱解所用溶剂可选自四氢呋喃、乙醇中的至少一种。
c反应的反应温度优选为70～85℃。
对本发明制得的式i化合物按照常规方法对氨基进行脱保护即可制得现有技术中的特拉匹韦中间体a。
本发明上述反应过程中，制得的式iii、iv化合物无需纯化即可用于下一步反应。
本发明中所用化合物ii可按文献j.org.chem.,vol.59,no.10,1994中的方法制备，其中a-2合成a-3的反应参考专利cn201210274009.2中工艺制备，其制备路线如下：
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明通过将式ii化合物与肼试剂进行反应，接着通过还原反应和碱解反应即可制得本发明所述的特拉匹韦中间体(即：式i化合物)，整个路线操作简单，未使用有毒或危险试剂，安全无污染，也未使用强腐蚀性试剂等对设备要求较高的试剂，同时整个路线的反应都在常规条件下进行，无需高温高压操作(反应温度整体不超过100℃)，对设备没有任何特殊要求，生产成本低；从式ii到式i的整个合成路线的总摩尔收率大于70％，收率高，适合规模化生产，对实现特拉匹韦的工业化具有极强的实用价值，相对于现有技术具有显著性进步。
具体实施方式
下面结合实施例和应用例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1
化合物a-2的制备：
将4-甲基-5-噻唑基乙醇a-1(143.0g，1.0mol)溶解于无水乙醇(429ml)溶液中，然后于回流条件下缓慢滴加溴乙酸乙酯(250.5g，1.5mol)，滴加完毕后，继续于回流条件下搅拌反应4小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，残余液中加入异丙醇(429ml)进行重结晶，抽滤，滤饼真空干燥至恒重，得白色至类白色固体产物，即化合物a-2：288.5g，摩尔收率为93％。
经测试：ms(esi,m/z):229.9[m-br]+,309.9[m+h]+。
实施例2
化合物a-3的制备：
将化合物a-2(62.0g，0.20mol)溶解于水(62ml)中，然后于0～5℃条件下，缓慢滴加含有2-环戊烯酮(24.6g，0.30mol)的dmf溶液，接着再缓慢滴加三乙胺(26.4g，0.26mol)，滴加完毕后，升温至室温，在室温条件下搅拌反应16小时，结束反应，于0～5℃条件下，加入少许化合物a-3晶种，即有大量固体析出，然后继续于该温度条件下搅拌1小时，抽滤，得淡黄色固体(第一部分)，滤液用甲基叔丁基醚萃取三次(62ml×3)，合并有机相，有机相用水洗涤两次(31ml×2)，有机相减压浓缩至无溶液馏出，残余液中加入乙酸乙酯(43ml)，然后于0～5℃条件下，缓慢滴加正庚烷(93ml)，滴加完毕后，继续于该温度条件下搅拌1小时，有晶体析出，抽滤，得淡黄色固体(第二部分)，合并两部分所得固体，真空干燥至恒重，共得淡黄色固体产物，即化合物a-3：48.4g，摩尔收率为78％。
经测试：1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.21(t,j＝7.1hz,3h)，1.56(s,3h)，1.72-1.79(m,1h)，1.90-2.00(m,1h),2.01-2.10(m,1h),2.13-2.20(m,1h),2,27-2.34(m,1h),2.63-2.71(m,1h),3.18-3.28(m,2h),3.82(dd,j＝2.8,7.3hz,,1h)，3.93-3.99(m,1h),4.01(d,j＝7.9hz,1h)，4.07-4.15(m,1h),4.20-4.30(m,2h),5.37(d,j＝7.9hz,1h)；
ms(esi,m/z):312.5[m+h]+,310.4[m-h]-。
实施例3
当氨基保护基p为叔丁氧羰基时，化合物ii的制备如下：
在氩气保护下，将化合物a-3(31.1g，0.10mol)和aibn(2.46g，15mmol)溶解于甲苯(311ml)溶液中，然后升温至70～75℃，缓慢滴加三丁基锡氢(43.6g，0.15mol)，滴加完毕后，继续于该温度条件下搅拌反应8小时，结束反应，加入饱和氟化钾水溶液淬灭反应，分液，分离出的甲苯有机相用1n盐酸洗涤三次(31ml×3)，合并酸水相，往酸水相中加入50wt％氢氧化钠水溶液调节ph值至8，然后加入二氯甲烷(93ml)，于0～5℃条件下，缓慢滴加boc2o酸酐(26.2g，0.12mol)，滴加完毕后，升温至室温，在室温条件 下搅拌反应8小时，结束反应，分液，分离出的水相用二氯甲烷萃取两次(31ml×2)，合并有机相，有机相减压浓缩至无溶液馏出，得淡黄色油状物，即化合物ii：21.4g，摩尔收率为72％。
经测试：ms(esi,m/z):298.2[m+h]+,198.0[m-boc+h]+。
实施例4
当氨基保护基p为叔丁氧羰基时，化合物iii的制备如下：
将化合物ii(29.7g，0.10mol)溶解于无水乙醇(149ml)溶液中，然后加入对甲苯磺酰肼(20.5g，0.11mol)，加料完毕后，升温至回流，回流反应3小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，残余液中加入二氯甲烷(149ml)，得到的二氯甲烷溶液用饱和食盐水洗涤三次(25ml×3)，并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至无溶液馏出，得棕黄色油状物，即化合物iii，无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例5
当氨基保护基p为叔丁氧羰基时，化合物iv的制备如下：
在氩气保护下，将上步反应所得化合物iii溶解于无水四氢呋喃与无水甲醇(178ml，体积比1:1)的混合溶液中，然后于0～5℃条件下，分批加入硼氢化钠(5.32g，0.14mol)，加料完毕后，升温至室温，在室温条件下搅拌反应4小时，结束反应，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，残余液中加入二氯甲烷(200ml)，得到的二氯甲烷溶液用饱和氯化铵水溶液洗涤三次(25ml×3)，并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至无溶液馏出，得淡黄色油状物，即化合物iv，无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例6
当氨基保护基p为叔丁氧羰基时，化合物i的制备如下：
将上步反应所得化合物iv溶解于无水乙醇(59ml)中，室温下加入醋酸钠(24.6g，0.30mol)，加料完毕后，升温至回流条件下搅拌反应5小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，残余液中加入二氯甲烷(149ml)，得到的二氯甲烷溶液用饱和食盐水洗涤三次(25ml×3)，并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至无溶液馏出，得淡黄色到类白色固体，即化合物i：20.9g，hplc纯度为99.1％，由化合物ii到化合物i的三步总摩尔收率为73.8％。
经测试：ms(esi,m/z):284.2[m+h]+,184.1[m-boc+h]+。
实施例7
当氨基保护基p为苄氧羰基时，化合物ii’的制备如下：
在氩气保护下，将化合物a-3(31.1g，0.10mol)和aibn(2.46g，15mmol)溶解于甲苯(311ml)溶液中，然后升温至70～75℃条件下，缓慢滴加三丁基锡氢(43.6g，0.15mol)，滴加完毕后，继续于该温度条件下搅拌反应8小时，结束反应，加入饱和氟化钾水溶液淬灭反应，分液，分离出的甲苯有机相用1n盐酸洗涤三次(31ml×3)，合并酸水相，往酸水相中加入50wt％氢氧化钠水溶液调节ph值至8，然后加入二氯甲烷(93ml)，于0～5℃条件下，缓慢加入cbz-cl(20.47g，0.12mol)，滴加完毕后，升温至室温，在室温条件下搅拌反应8小时，结束反应，分液，分离出的水相用二氯甲烷萃取两次(31ml×2)，合并有机相，有机相减压浓缩至无溶液馏出，得淡黄色油状物，即化合物ii’：24.17g，摩尔收率为73％。
经测试：ms(esi,m/z):332.1[m+h]+。
实施例8
当氨基保护基p为苄氧羰基时，化合物iii’的制备如下：
将化合物ii’(33.1g，0.10mol)溶解于无水乙醇(180ml)溶液中，然后加入苯磺酰肼(25.8g，0.15mol)，加料完毕后，升温至回流，回流反应3小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，残余液中加入二氯甲烷(200ml)，得到的二氯甲烷溶液用饱和食盐水洗涤三次(25ml×3)，并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至无溶液馏出，得棕黄色油状物，即化合物iii’，无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例9
当氨基保护基p为苄氧羰基时，化合物iv’的制备如下：
在氩气保护下，将上步反应所得化合物iii’溶解于无水四氢呋喃与无水乙醇(240ml，体积比1:1)的混合溶液中，然后于0～5℃条件下，分批加入硼氢化钠(4.5g，0.12mol)，加料完毕后，升温至室温，在室温条件下搅拌反应4小时，结束反应，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，残余液中加入二氯甲烷(230ml)，得到的二氯甲烷溶液用饱和氯化铵水溶液洗涤三次(25ml×3)，并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至无溶液馏出，得淡黄色油状物，即化合物iv’，无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例10
当氨基保护基p为苄氧羰基时，化合物i’的制备如下：
将上步反应所得油状物iv’溶解于无水乙醇(100ml)溶液中，然后加入乙醇钠(40.8g， 0.60mol)，加料完毕后，升温至回流，回流反应5小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，残余液中加入二氯甲烷(180ml)，得到的二氯甲烷溶液用饱和食盐水洗涤三次(25ml×3)，并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至无溶液馏出，得淡黄色到类白色固体，即化合物i’：22.8g，hplc纯度为99.0％，由化合物ii’到化合物i’的三步总摩尔收率为72.3％。
经测试：ms(esi,m/z):318.2[m+h]+。
实施例11
特拉匹韦的中间体a的制备
将本发明制得的式i化合物按照常规方法对氨基进行脱保护即可制得现有技术中的特拉匹韦的中间体a，本实施例以氨基保护基p为叔丁氧羰基时制得的化合物i进行举例：
在氩气保护下，冰浴下将制得的化合物i缓慢加入至含11wt％氯化氢的乙酸乙酯溶液(69.9g)中，加料完毕后，升温至30～35℃，在此温度条件下搅拌反应4小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，残余液中加入甲基叔丁基醚(80ml)室温打浆1小时，抽滤，滤饼真空干燥至恒重，得白色至类白色固体，即特拉匹韦中间体a：15.4g，hplc纯度为99.5％，由化合物ii到中间体a的四步总摩尔收率为70％。
以氨基保护基p为叔丁氧羰基为例，与专利ep0600741相比，本发明采用相同的初始原料(4-甲基-5-噻唑基乙醇a-1)制备中间体a，总摩尔收率为36.6％，明显高于专利ep0600741中的27％；与专利cn104292146a相比，本发明采用相同的原料(化合物ii)制备中间体a，四步的总摩尔收率为70％，明显高于专利cn104292146a中的56％；并且本发明由化合物ii到中间体a的制备过程中，制备的中间产物无需进行多余的分离纯化工作，直接用于下一步反应，即可制备出高纯度(纯度大于99％)的中间体a；并且，整个路线操作简单，对设备无特殊要求，安全环保，生产成本低，适合规模化生产。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。