本发明涉及一种医药品、特别是作为C型肝炎治疗药的中间体有用的1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造方法。
背景技术：
(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物作为C型肝炎治疗药的中间体是有用的，其制造方法在非专利文献1中详细地进行了研究。在该非专利文献1中，通过使化合物编号4的N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯在碱的存在下、在室温下反应而制造下述化合物编号6的1-苯基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(参照下述式。以下，称为环丙烷化反应)，接着，通过将亚氨基进行水解而制造1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物。
[化学式1]
而且，在该环丙烷化反应中，化合物编号9作为副产物产生，认为该副产物9是经过下述式的顺式亚胺(5)而产生的。顺式亚胺是作为目标化合物的化合物编号6的非对映异构体。
[化学式2]
为了提高目的物的顺式酯(6)的非对映选择性，而不是作为产生副产物9的原因的顺式亚胺(5)，如下述式所示那样经过使立体相互作用最小化的中间体是有效的，因此使用立体障碍性高的(hindered)叔丁氧基碱为最适方法。还发现：反应温度对结果不产生影响，与THF等极性溶剂相比，优选甲苯等非极性溶剂，在叔丁氧基碱中，随着与Li盐、Na盐、K盐(下述式的M+)碱性变强而非对映选择性降低，在六甲基二硅氮烷碱中，随着与Li盐、Na盐、K盐碱性变强而非对映选择性降低。因此，认为在甲苯中使用叔丁醇锂最佳。
[化学式3]
所述研究结果在专利文献1或专利文献2中也被采用，在这些专利文献中，在甲苯中使用叔丁醇锂而进行由N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯制造1-苯基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的反应。
需要说明的是，在上述各文献中，环丙烷化反应的产物(1-苯基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物)均为外消旋体。在非专利文献1中通过使用碱性蛋白酶进行不对称水解，在专利文献1中通过使用光学活性的酸进行造盐晶析，在专利文献2中通过使用水化酶进行不对称水解，而初次得到光学活性的1-氨基-2-乙烯基环羧酸衍生物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2011-46613号公报
专利文献2:国际公开第2011/003063号
非专利文献
非专利文献1:J.Org.Chem，2005，70(15)，5869-5879.
技术实现要素：
发明要解决的课题
但是，环丙烷化反应中认为是最佳的叔丁醇锂廉价且缴纳期短，难以稳定地获得，在以工业规模实施方面存在障碍。进而，本发明人等经过确认，结果发现在使用了叔丁醇锂的环丙烷化反应中，即使使用不对称催化剂，也只能得到外消旋体，不能制造光学活性的环丙烷化物。
因此，本发明的目的在于，提供一种1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造方法，其在以工业规模实施时不产生障碍，可以以接近于使用叔丁醇锂的情况的收率、优选以叔丁醇锂以上的优异的收率制造1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物，或者提供一种可以通过环丙烷化反应而直接制造光学活性的1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物的方法。
用于解决课题的方案
本发明人等为了解决所述课题而进行了深入研究，结果发现，在将以往被认为差的、立体障碍低的烷氧基中的仅乙氧基与以往被认为差的钠组合时，与该现有教导相反，意外地显示与叔丁醇锂同等或其以上的优异的收率，进而发现：在将乙醇钠作为碱使用的情况下，首次可以使用不对称催化剂制造光学活性的1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物，发现在乙醇钠具有特异性地优异效果，完成了本发明。
即，本发明为一种1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造方法，其通过使用乙醇钠使下述式(1)表示的N-(芳基亚甲基)甘氨酸酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯反应，而制造下述式(2)表示的1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物，
[化学式4]
(式中，Ar表示C6～C12的芳基，R1表示C1～C6的烷基。)
[化学式5]
(式中，Ar、R1与上述相同。)。
进而，本发明也包含如下方法：通过在光学活性的催化剂的存在下，使用乙醇钠使下述式(1)表示的N-(芳基亚甲基)甘氨酸酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯反应，而制造下述式(4)表示的(1R,2S)-1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物，
[化学式6]
(式中，Ar表示C6～C12的芳基，R1表示C1～C6的烷基。)
[化学式7]
(式中，Ar、R1与上述相同。)。
发明的效果
根据本发明，使用乙醇钠使N-(芳基亚甲基)甘氨酸酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯反应，因此，可以以工业规模廉价且稳定地制造医药品等制造上重要的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物。
具体实施方式
以下，对本发明详细地进行记载。
首先，在本发明中，通过使用乙醇钠使下述式(1)表示的N-(芳基亚甲基)甘氨酸酯(1)和(E)-1,4-二溴-2-丁烯反应，制造下述式(2)表示的1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物(2)。
[化学式8]
[化学式9]
在此，Ar表示C6～C12的芳基。具体而言，例如为：苯基、1-萘基、2-萘基、对甲基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对三氟甲基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、或对甲氧基苯基。优选为苯基、对氯苯基、或对甲氧基苯基，进一步优选为苯基。
另外，R1表示C1～C6的烷基。具体而言，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选为甲基、乙基、叔丁基，进一步优选为乙基。所述化合物(1)可以按照公知的方法(例如J.Org.Chem，2005，70(15)，5869-5879.)而制造。另外，也可以使用市售品。具体而言，通过使H2N-CH2-COOR1(R1与上述相同)或其盐和Ar-CHO在烷基胺等碱的存在下反应，可以制造化合物(1)。
作为所述化合物(1)的使用量，如果过多，则在成本方面不优选，因此，相对于(E)-1,4-二溴-2-丁烯为0.5～20当量，进一步优选为0.8～10当量，特别优选为1～5当量。
作为所述乙醇钠的形状，没有特别限制，粉末状的乙醇钠、例如溶解于乙醇等溶剂中的溶液状的乙醇钠、或悬浮状的乙醇钠等均可以使用。作为使用量，如果过多，则在成本方面不优选，相对于(E)-1,4-二溴-2-丁烯，为1～20当量，进一步优选为1.3～10当量，特别优选为1.5～5当量。
作为本反应的溶剂，在对反应产生影响的限度内，没有特别限制，具体而言，可以使用例如：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇系溶剂；四氢呋喃、二乙基醚、1,4-二烷、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等醚系溶剂；乙腈、丙腈等腈系溶剂；醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯等酯系溶剂；戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷等脂肪族烃系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香族烃系溶剂；丙酮、甲基乙基酮等酮系溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯等卤系溶剂；二甲基亚砜等亚砜系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己内酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺系溶剂；二甲基丙烯脲等脲系溶剂；六甲基磺酸三酰胺等磺酸三酰胺系溶剂等。在使用叔丁醇锂的情况下，将甲苯替换为THF等极性溶剂时，收率显著降低，与此相对，在使用本发明的乙醇钠的方法中，无论是非极性溶剂，还是极性溶剂，都可以实现高的反应收率。这些溶剂可以单独使用，也可以并用2种以上。并用2种以上的情况下，其混合比没有特别限制。优选为乙醇、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、乙基苯、均三甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯苯，进一步优选为甲基叔丁基醚、或甲苯。
就所述溶剂的使用量而言，如果过多，则在成本或后处理方面不优选，因此，作为上限，相对于(E)-1,4-二溴-2-丁烯，优选为100倍重量，进一步优选为50倍重量，特别优选为20倍重量。作为下限，相对于(E)-1,4-二溴-2-丁烯，优选为0.1倍重量，进一步优选为0.5倍重量，特别优选为1倍重量。
对本反应中的反应温度没有特别限制，只要适当设定即可，为了减少副产物的生成，作为上限，优选为100℃，进一步优选为60℃，特别优选为30℃。进一步也优选为0℃以下，特别优选为-5℃以下。作为下限，优选为-80℃，进一步优选为-60℃，特别优选为-40℃。特别是在0℃以下的低温下实施时，可以抑制(E)-1,4-二溴-2-丁烯的分解，以高收率生成1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物(2)。
对本反应中的反应时间没有特别限制，只要适当设定即可，作为上限，优选为120小时，进一步优选为100小时，特别优选为80小时。作为下限，优选为0.1小时，进一步优选为1小时，特别优选为3小时。
对所述化合物(1)、(E)-1,4-二溴-2-丁烯、乙醇钠、溶剂的混合顺序没有特别限制，优选在(E)-1,4-二溴-2-丁烯和溶剂的混合液中添加化合物(1)，更优选以(E)-1,4-二溴-2-丁烯、溶剂、乙醇钠、所述化合物(1)的顺序添加即可。
作为反应后的处理，只要进行用于从反应液中取得产物的一般的处理即可。例如，在反应结束后的反应液中使用水、一般的萃取溶剂、例如醋酸乙酯、二乙基醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等而进行萃取操作。从得到的萃取液中通过减压加热等操作馏去反应溶剂及萃取溶剂时，可得到目的物。
这样得到的目的物具有可以用于后续工序的充分的纯度，但以进一步提高纯度的目的，可以通过晶析、分别蒸馏、转溶清洗、色谱法等一般的精制方法而进一步提高纯度。优选将得到的所述化合物(2)不进行离析而用于下一工序即可。
在本发明中，优选通过进行上述反应而制造1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物(2)之后、继续将所述化合物(2)进行酸解，而制造下述式(3)表示的1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物。
[化学式10]
在此，R2与所述R1相同或为氢原子，具体而言，表示C1～C6的烷基、或氢原子。更具体而言，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或氢原子，优选为甲基、乙基、叔丁基或氢原子，进一步优选为乙基。
作为用于水解的酸，可列举例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、或高氯酸等无机酸；对甲苯磺酸、或苯磺酸等芳香族磺酸；甲磺酸、三氟甲磺酸等脂肪族磺酸；醋酸、丙酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、或富马酸等脂肪族羧酸；邻苯二甲酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、或4-氯苯甲酸等芳香族羧酸。所述酸既可以单独使用，也可以混合2种以上。作为酸，优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、或高氯酸等无机酸，进一步优选为盐酸。
作为所述酸的使用量，相对于所述化合物(2)，优选为0.5～100当量，进一步优选为1～30当量，特别优选为2～10当量。或者，也可以以由所述化合物(2)和水构成的混合物的pH成为0～4的范围的方式逐次添加酸而进行调节。
就酸解所需要的水的量而言，如果过多，则在后处理方面不优选，因此，作为上限，相对于所述化合物(2)，优选为100倍重量，进一步优选为50倍重量，特别优选为20倍重量。作为下限，相对于所述化合物(2)，优选为0.1倍重量，进一步优选为0.5倍重量，特别优选为1倍重量。
另外，在酸解中，也可以以确保流动性的目的、或提高反应速度目的进一步添加有机溶剂。在对酸解造成影响的限度内，对有机溶剂没有特别限制，具体而言，可以使用例如：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇系溶剂；四氢呋喃、二乙基醚、1,4-二烷、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等醚系溶剂；乙腈、丙腈等腈系溶剂；醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯等酯系溶剂；戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷等脂肪族烃系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、均三甲苯等芳香族烃系溶剂；丙酮、甲基乙基酮等酮系溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯等卤系溶剂；二甲基亚砜等亚砜系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己内酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺系溶剂；二甲基丙烯脲等脲系溶剂；六甲基磺酸三酰胺等磺酸三酰胺系溶剂等。这些可以单独使用，也可以并用2种以上。并用2种以上的情况下，其混合比没有特别限制。优选为乙醇、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、乙基苯、均三甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯苯，进一步优选为甲基叔丁基醚、或甲苯。
就所述溶剂的使用量而言，如果过多，则在成本或后处理方面不优选，因此，作为上限，相对于所述化合物(2)，优选为100倍重量，进一步优选为50倍重量，特别优选为20倍重量。作为下限，相对于所述化合物(2)，优选为0.1倍重量，进一步优选为0.5倍重量，特别优选为1倍重量。
对酸解的温度没有特别限制，只要适当设定即可，为了减少副产物的生成，作为上限，优选为120℃，进一步优选为100℃。作为下限，优选为-20℃，进一步优选为0℃。对酸解中的反应时间没有特别限制，只要适当设定即可，作为上限，优选为120小时，进一步优选为100小时，特别优选为80小时。作为下限，优选为0.1小时，进一步优选为1小时，特别优选为3小时。
对所述化合物(2)、水、酸、有机溶剂的混合顺序没有特别限制。
作为反应后的处理，只要进行用于从反应液中取得产物的一般的处理即可。例如，在反应结束后的反应液中加入氢氧化钠水溶液、碳酸钾水溶液、或碳酸氢钠水溶液并进行中和，使用一般的萃取溶剂、例如醋酸乙酯、二乙基醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等进行萃取操作。从得到的萃取液中通过减压加热等操作馏去反应溶剂及萃取溶剂时，可得到目的物。
这样得到的所述化合物(3)具有可以用于后续工序的充分的纯度，但也可以以提高化学纯度的目的，通过色谱法等一般的精制方法进一步提高纯度。
另外，在本发明中，通过将所述化合物(2)用适当的方法进行不对称水解，可以制造下述式(5)
[化学式11]
(式中，R2与上述相同。)表示的化合物。在不对称水解中包含使用酶进行水解的方法、或使用光学活性的酸或碱进行水解的方法。作为具有光学活性的酸，可列举例如：酒石酸、酒石酸酯、酒石酸酰胺等酒石酸类，优选列举酒石酸单芳基酰胺、特别是苯胺酒石酰胺酸。这些酒石酸类可以适当具有取代基，例如，所述苯胺酒石酰胺酸可以在苯基上键合卤基等取代基。
在本发明中，也包含通过在光学活性的催化剂、优选光学活性的相转移催化剂的存在下、使用乙醇钠使下述式(1)表示的N-(芳基亚甲基)甘氨酸酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯反应，制造下述式(4)表示的化合物的方法。
[化学式12]
[化学式13]
在此，Ar和R1与上述相同。通过使用乙醇钠，可以进行不对称合成。
作为所述光学活性的相转移催化剂，优选为具有联苯基骨架和/或联萘基骨架的光学活性的季铵盐、即丸冈催化剂(注册商标)，进一步优选为(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮杂卓溴化物((11bS)-(+)-4,4-dibutyl-4,5-dihydro-2,6-bis(3,4,5-trifluorophenyl)-3H-dinaphtho[2,1-c:1’,2’-e]azepinium bromide)、(R,R)-3,4,5-三氟苯基-NAS溴化物、(R,R)-β-萘基-NAS溴化物、(15bS)-14,14-二丁基-5,6,7,8,14,15-六氢-1,12-双(3,4,5-三氟苯基)-13H-[1,6]苯并二烷[9.8,7-def][2]苯并氮杂卓溴化物((15bS)-14,14-dibutyl-5,6,7,8,14,15-hexahydro-1,12-bis(3,4,5-trifluorophenyl)-13H-[1,6]benzodioxecino[9.8,7-def][2]benzazepinium bromide)，特别优选为(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮杂卓溴化物、或(15bS)-14,14-二丁基-5,6,7,8,14,15-六氢-1,12-双(3,4,5-三氟苯基)-13H-[1,6]苯并二烷[9.8,7-def][2]苯并氮杂卓溴化物。光学活性的相转移催化剂的光学纯度没有特别限制，为了得到具有高光学纯度的化合物(4)，优选为90％e.e.以上，进一步优选为95％e.e.以上，特别优选为98％e.e.以上。
就所述光学活性的相转移催化剂的使用量而言，如果过多，则在成本方面不优选，因此，作为上限，相对于(E)-1,4-二溴-2-丁烯，优选为0.01当量，进一步优选为0.005当量，特别优选为0.001当量。作为下限，相对于(E)-1,4-二溴-2-丁烯，优选为0.00001当量，进一步优选为0.0001当量。需要说明的是，关于本工序的所述化合物(1)、(E)-1,4-二溴-2-丁烯、乙醇钠的使用量、反应温度、反应时间、试剂的添加顺序、反应后的处理，与所述化合物(2)的制造中所说明的内容相同。
在本发明中，进行上述反应而制造(1R,2S)-1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物(4)之后，接着将所述化合物(4)进行酸解，也可以制造下述式(5)表示的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物。
[化学式14]
关于制造化合物(5)的方法，与将所述化合物(2)进行酸解而制造所述化合物(3)的方法相同。
本申请主张基于2014年3月28日所申请的日本国专利申请第2014-68837号的优先权的利益。2014年3月28日所申请的日本国专利申请第2014-68837号的说明书的全内容在本申请中为了参考而被引用。
实施例
以下，示出实施例，进一步详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例任何限定。
(参考例1)N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯的制造
将甘氨酸乙酯盐酸盐234g(1.68mol)和甲苯815g进行混合，在室温下添加苯甲醛170g(1.60mol)。将得到的混合物温度调整至20℃，滴加三乙基胺178g(1.76mol)。滴加结束后，在20℃下搅拌10小时。反应结束后，添加水475g，搅拌15分钟。停止搅拌并进行分液，通过将得到的有机层进行减压馏去，取得(N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液648g(纯的N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯294g、1.54mmol)(收率96％)。
(参考例2)N-[(对氯苯基)亚甲基]甘氨酸乙酯的制造
将甘氨酸乙酯盐酸盐42g(302mmol)和甲苯146g进行混合，在室温下添加对氯苯甲醛40g(287mmol)。将得到的混合物温度调整至20℃，滴加三乙基胺32g(316mmol)。滴加结束后，在20℃下搅拌10小时。反应结束后，添加水85g，搅拌15分钟。停止搅拌并进行分液，通过将得到的有机层进行减压馏去，取得N-[(对氯苯基)亚甲基]甘氨酸乙酯的甲苯溶液126g(纯的N-[(对氯苯基)亚甲基]甘氨酸乙酯63g、278mmol)(收率97％)。
(参考例3)N-[(对甲氧基苯基)亚甲基]甘氨酸乙酯的制造
将甘氨酸乙酯盐酸盐18g(126mmol)和甲苯61g进行混合，在室温下添加对茴香醛16g(120mmol)。将得到的混合物温度调整至20℃，滴加三乙基胺13g(132mmol)。滴加结束后，在20℃下搅拌10小时。反应结束后，添加水36g，搅拌15分钟。停止搅拌并进行分液，通过将得到的有机层进行减压馏去，取得N-[(对甲氧基苯基)亚甲基]甘氨酸乙酯的甲苯溶液56g(纯的N-[(对甲氧基苯基)亚甲基]甘氨酸乙酯25g、114mmol)(收率95％)。
[化学式15]
(实施例1)1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的制造
将(E)-1,4-二溴-2-丁烯40g(187mmol)和乙醇钠27g(397mmol)和甲苯200g进行混合，温度调整至-20℃。在-20℃下用5小时向其中滴加参考例1中得到的N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液95g(N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯纯品43g、225mmol)，在-20℃下反应6小时。反应结束后，将反应液温度调整至0℃，添加水80g。接着用1小时滴加35％盐酸水溶液24g(盐酸纯品8g、230mmol)，搅拌3小时。停止搅拌并进行分液，分取水层。在得到的有机层中添加水80g并搅拌30分钟。停止搅拌并进行分液，将得到的水层合在一起，得到含有1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的水溶液269g(1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的纯品25g、163mmol)(收率87％)。需要说明的是，纯品及收率通过在以下的条件下进行高效液相色谱分析而确定。
[高效液相色谱分析条件]
柱：Nacalai Tesque社制COSMOSIL(注册商标)5C8AR-II(4.6×250mm)
流动相：利用下述A液及B液的梯度泵的混合液
A液0.1％磷酸水溶液
B液乙腈
流动相中的B液浓度(体积％)：5％(5分钟)→40％(25分钟)→80％(40分)→80％(45分钟)→5％(45.1分钟)→5％(55分钟)
流速：1.0ml/分钟
检测器波长：210nm
保留时间：9.3分钟(1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯)
(比较例1～10)1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的制造
在N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯的反应中使用以下所示的碱，通过与上述的实施例1同样的操作而进行，取得1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体。将得到的水溶液在实施例1中记载的条件下进行分析，算出1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的收率。将结果示于表1。
[表1]
(实施例2)1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的制造
将(E)-1,4-二溴-2-丁烯8.4g(39mmol)和乙醇钠5.6g(82mmol)和甲苯42g进行混合，温度调整至-20℃。在-20℃下用2小时向其中滴加参考例2中得到的N-[(对氯苯基)亚甲基]甘氨酸乙酯的甲苯溶液21.2g(N-[(对氯苯基)亚甲基]甘氨酸乙酯纯品10.6g、47mmol)，在-20℃下反应2小时。反应结束后，将反应液温度调整至0℃，添加水17g。继续用1小时滴加35％盐酸水溶液4.5g(盐酸纯品1.6g、43mmol)，搅拌1小时。停止搅拌并进行分液，分取水层。在得到的有机层中添加水17g并搅拌30分钟。停止搅拌并进行分液，将得到的水层合在一起，得到含有1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的水溶液56g(1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的纯品4.5g、29mmol)。将得到的水溶液在实施例1中记载的条件下进行分析，算出1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的收率(收率74％)。
(实施例3)1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的制造
将(E)-1,4-二溴-2-丁烯8.1g(38mmol)和乙醇钠5.4g(80mmol)和甲苯41g进行混合，温度调整至-20℃。在-20℃下用2小时向其中滴加参考例3中得到的N-[(对甲氧基苯基)亚甲基]甘氨酸乙酯的甲苯溶液22.5g(N-[(对甲氧基苯基)亚甲基]甘氨酸乙酯纯品10.1g、46mmol)，在-20℃下反应2小时。反应结束后，将反应液温度调整至0℃，添加水16g。接着用1小时滴加35％盐酸水溶液4.4g(盐酸纯品1.5g、42mmol)，搅拌1小时。停止搅拌并进行分液，分取水层。在得到的有机层中添加水16g并搅拌30分钟。停止搅拌并进行分液，将得到的水层合在一起，得到含有1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的水溶液55g(1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的纯品4.5g、29mmol)。将得到的水溶液在实施例1中记载的条件下进行分析，算出1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的收率(收率76％)。
(实施例4)1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的制造
将(E)-1,4-二溴-2-丁烯8.3g(39mmol)和乙醇钠5.6g(82mmol)和甲基叔丁基醚42g进行混合，温度调整至-20℃。在-20℃下用2小时向其中滴加参考例1中得到的N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液19.8g(N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯纯品8.9g、47mmol)，在-20℃下反应2小时。反应结束后，将反应液温度调整至0℃，添加水17g。继续用1小时滴加35％盐酸水溶液4.5g(盐酸纯品1.6g、43mmol)，搅拌1小时。停止搅拌并进行分液，分取水层。在得到的有机层中添加水17g并搅拌30分钟。停止搅拌并进行分液，将得到的水层合在一起，得到含有1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的水溶液57g(1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的纯品4.6g、30mmol)。将得到的水溶液在实施例1中记载的条件下进行分析，算出1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的收率(收率77％)。
(实施例5)1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的制造
将(E)-1,4-二溴-2-丁烯6.4g(30mmol)和乙醇钠4.3g(63mmol)和二氯甲烷32g进行混合，温度调整至-20℃。在-20℃下用2小时向其中滴加参考例1中得到的N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液15.3g(N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯纯品6.9g、36mmol)，在-20℃下反应2小时。反应结束后，将反应液温度调整至0℃，添加水13g。接着用1小时滴加35％盐酸水溶液3.4g(盐酸纯品1.2g、33mmol)，搅拌1小时。停止搅拌并进行分液，分取水层。在得到的有机层中添加水13g并搅拌30分钟。停止搅拌并进行分液，将得到的水层合在一起，得到含有1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的水溶液66.6g(1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的纯品3.3g、22mmol)。将得到的水溶液在实施例1中记载的条件下进行分析，算出1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体的收率(收率73％)。
(实施例6)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的制造
[化学式16]
将(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮杂卓溴化物108mg(0.14mmol)、(E)-1,4-二溴-2-丁烯6.2g(29.0mmol)、乙醇钠4.1g(60.8mmol)和甲苯31g进行混合，温度调整至-20℃。在-20℃下用2小时向其中滴加参考例1中得到的N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液14.6g(N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯纯品6.7g、34.8mmol)，在-30℃下反应1小时。反应结束后，将反应液温度调整至0℃，添加水12g。继续用1小时滴加35％盐酸水溶液3.6g(盐酸纯品1.3g、34.8mmol)，搅拌3小时。停止搅拌并进行分液，分取水层。在得到的有机层中添加水12g，搅拌30分钟。停止搅拌并进行分液，将得到的水层合在一起，得到含有(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷-1-羧酸乙酯比其映像异构体更多的水溶液41.5g((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的纯品3.5g、22.7mmol)(收率79％、光学纯度59％e.e.)。将得到的水溶液在实施例1中记载的高效液相色谱分析条件下进行分析，算出(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的收率。另外，光学纯度通过以下的分析而确定。
[光学纯度分析]
柱：大赛璐社制CHIRALPAK(商品名)AD-RH(4.6×150mm，5μm)
流动相：下述A液及B液的A：B＝6/4(体积比)混合液
A液甲醇
B液20mM碳酸氢铵水溶液(pH9.0)
A/B＝6/4
流速：1.0ml/分钟
检测器波长：220nm
保留时间：4.9分钟((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯)、8.4分钟((1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯)
(比较例11)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的制造
在(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮杂卓溴化物的存在下，在N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯和(E)-1,4-二溴-2-丁烯的反应中使用以下所示的碱，通过与上述的实施例6同样的操作而进行，取得1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。将得到的水溶液在实施例1中记载的高效液相色谱分析条件下进行分析，将1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的收率在实施例6中记载的光学纯度分析条件下进行分析，算出(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的光学纯度。将结果示于表2。
[表2]
(实施例7)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的制造
[化学式17]
将(15bS)-14,14-二丁基-5,6,7,8,14,15-六氢-1,12-双(3,4,5-三氟苯基)-13H-[1,6]苯并二烷[9.8,7-def][2]苯并氮杂卓溴化物7.3mg(0.01mmol)、(E)-1,4-二溴-2-丁烯0.43g(2.0mmol)、乙醇钠0.29g(4.2mmol)和甲苯2.15g进行混合，温度调整至-20℃。在-20℃下用2小时向其中滴加参考例1中得到的N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯的甲苯溶液1.01g(N-(苯基亚甲基)甘氨酸乙酯纯品0.46g、2.4mmol)，在-30℃下反应1小时。反应结束后，将反应液温度调整至0℃，添加水0.86g。继续用1小时滴加35％盐酸水溶液0.25g(盐酸纯品0.09g、2.4mmol)，搅拌3小时。停止搅拌并进行分液，分取水层。在得到的有机层中添加水0.86g并搅拌30分钟。停止搅拌并进行分液，将得到的水层合在一起，得到含有(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷-1-羧酸乙酯比其映像异构体多的水溶液2.80g((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的纯品0.12g、0.76mmol)。将得到的水溶液在实施例1中记载的高效液相色谱分析条件下进行分析，将(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的收率在实施例6中记载的光学纯度分析条件下进行分析，算出(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的光学纯度(收率38％、光学纯度39％e.e.)。
(实施例8)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸叔丁酯的制造
[化学式18]
将(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮杂卓溴化物28.1mg(0.04mmol)、(E)-1,4-二溴-2-丁烯1.6g(7.5mmol)、乙醇钠1.1g(15.8mmol)和甲苯8.0g进行混合，温度调整至-20℃。在-20℃下用2小时向其中滴加N-(苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯的甲苯溶液4.5g(N-(苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯纯品2.0g、9.0mmol)，在-30℃下反应1小时。反应结束后，将反应液温度调整至0℃，添加水3.2g。接着用1小时滴加35％盐酸水溶液0.9g(盐酸纯品0.3g、9.0mmol)，搅拌3小时。停止搅拌并进行分液，分取水层。在得到的有机层中添加水3.2g并搅拌30分钟。停止搅拌并进行分液，将得到的水层合在一起，得到含有(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷-1-羧酸叔丁酯比其映像异构体多的水溶液12.1g((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷-1-羧酸叔丁酯的纯品0.3g、1.7mmol)。将得到的水溶液在实施例1中记载的高效液相色谱分析条件下进行分析，将(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷-1-羧酸叔丁酯的收率在实施例6中记载的光学纯度分析条件下进行分析，算出(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷-1-羧酸叔丁酯的光学纯度(收率23％、光学纯度35％e.e.)。需要说明的是，实施例6的分析条件下的各光学异构体的保留时间如下所述。
[光学纯度分析]
保留时间：6.7分钟((1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸叔丁酯)、14.5分钟((1S,2R)1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸叔丁酯)
工业实用性
本发明的方法可以利用于作为医药中间体、例如C型肝炎治疗药的中间体有用的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造。