化合物的制造方法和前述制造方法中使用的化合物的制造系统与流程

本发明涉及化合物的制造方法和前述制造方法中使用的化合物的制造系统。

本申请要求于2014年7月10日、在日本申请的日本特愿2014-142688号的优先权，将其内容引入至此。

背景技术：

利用生物催化剂来制造目标化合物的方法有如下优点：反应条件温和、副产物少而反应产物的纯度高、可以使制造工艺简略化等，因此，被用于大多化合物的制造。例如，丙烯酰胺等酰胺化合物的制造中，自发现将丙烯腈等腈化合物转化为酰胺化合物的酶即腈水合酶以来，广泛地利用前述酶进行了酰胺化合物的制造。

进而最近，利用腈水合酶的连续反应进行了丙烯酰胺的制造。作为基于连续反应的丙烯酰胺的制造方法的一例，可以举出：专利文献1所述的以低成本、节约能源和低环境负荷为目的的丙烯酰胺的制造方法。同一文献中公开了：利用腈水合酶的连续反应进行的丙烯酰胺的制造中，在规定的搅拌动力和规定的弗劳德数的条件下进行酶反应。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第09/113654号

技术实现要素：

发明要解决的问题

从作为一般的课题的空间限制的观点出发，基于利用腈水合酶的连续反应的丙烯酰胺的制造中，也进一步期望通过提高生产效率来实现节约空间化。

因此，本发明的目的在于提供：通过提高(不降低)生产效率而实现节约空间化的、利用连续反应的化合物的制造方法。

用于解决问题的方案

本发明人等进行了深入研究，结果发现：通过将在反应液输送管内流动的反应液的雷诺数设为规定的范围，可以解决前述课题，从而完成了本发明。

即，本发明具备以下特征。

[1]一种化合物的制造方法，其使用连续槽型反应装置，所述连续槽型反应装置具备：用于制造化合物的2个以上的反应槽；和

将反应液从上游的反应槽送至下游的反应槽的反应液输送管，

将在前述反应液输送管内流动的前述反应液的雷诺数设为1800～22000。

[2]一种化合物的制造系统，其为[1]所述的化合物的制造方法中使用的化合物的制造系统，前述反应槽中的至少1个被收纳于移动式容器中。

[3]根据[2]所述的化合物的制造系统，其中，移动式容器中收纳有至少1个反应槽的情况下，收纳于前述移动式容器中的前述至少1个反应槽所占的体积的总计为前述移动式容器的内容积的1/6～3/5。

[4]根据[1]所述的化合物的制造方法，其中，使用[2]所述的化合物的制造系统，前述移动式容器的内容积(m³)除以收纳于前述移动式容器中的反应槽内流动的反应液的流量(m³/小时)所得的值为5～70小时。

[5]根据[2]或[3]所述的化合物的制造系统，其中，在收纳有前述反应槽的移动式容器之上设置有别的移动式容器。

[6]一种丙烯酰胺的制造方法，其使用了[1]所述的化合物的制造方法，所述丙烯酰胺的制造方法具备如下工序：

向前述反应槽中的至少1个供给含丙烯腈的液体的工序；

向前述反应槽中的至少1个供给原料水的工序；和

向前述反应槽中的至少1个供给生物催化剂的水性分散液的工序。

[7]根据[2]所述的化合物的制造系统，其中，收纳于移动式容器中的反应槽的容积为6.4m³～22.9m³。

[8]根据[2]所述的化合物的制造系统，其中，化合物为酰胺化合物。

[9]根据[2]所述的化合物的制造系统，其中，化合物为丙烯酰胺。

发明的效果

根据本发明，可以提供不降低生产效率、实现节约空间化的、基于连续反应的化合物的制造方法。进而，本发明的制造系统可以搬出至有需要的位置，可以在短时间内开始化合物的工业制造。

附图说明

图1示出本发明的化合物的制造方法中使用的一个方案的连续槽型反应装置的截面示意图。

图2示出本发明的化合物的制造方法中使用的其他方案的化合物的制造系统的截面示意图。

具体实施方式

＜化合物的制造方法的一个方案＞

以下，作为本发明的化合物的制造方法的一个方案，使用图1，对使用连续槽型反应装置1的、在生物催化剂的存在下、将作为原料的丙烯腈进行水合而生成丙烯酰胺的方案进行说明。

[连续槽型反应装置]

图1所示的连续槽型反应装置1具备：用于制造化合物的8个槽的反应槽10。另外，前述连续槽型反应装置1具备：向前述反应槽10供给含丙烯腈的液体的丙烯腈供给管21；向前述反应槽10供给生物催化剂的水性分散液的催化剂供给管22；和，向前述反应槽10供给原料水的原料水供给管23。进而，为了控制前述反应槽10内的反应液的pH，前述连续槽型反应装置1也可以具备供给酸或碱的酸/碱液供给管25。

另外，前述连续槽型反应装置1具备：对前述含丙烯腈的液体、前述生物催化剂的水性分散液和前述原料水混合而成的反应液进行搅拌的搅拌叶片24。另外，前述连续槽型反应装置1具备：将前述反应液从前述反应槽10中的位于上游的反应槽送至位于下游的反应槽的反应液输送管26。另外，前述连续槽型反应装置1具备：从前述反应槽10中的最下游的反应槽采集含丙烯酰胺水溶液的反应产物采集管27。

反应液输送管26和反应产物采集管27内的送液可以利用赋予上游的反应槽的液面高度与下游的反应槽的液面高度之间的差(以下，简单称为“液面差”)带来的势能来进行，也可以利用送液泵带来的压力能来进行。从实现连续槽型反应装置1的简略化、制造中的节约能源化的方面出发，优选利用势能来进行。

以下，对连续槽型反应装置1的各构成进行详述。

(反应槽)

反应槽10进一步被分为：具备丙烯腈供给管21、催化剂供给管22、原料水供给管23和酸/碱液供给管25中的至少任一个管的反应槽11；具备反应产物采集管27的反应槽12；不具备它们中的任一个管的反应槽13。反应槽11通常位于反应液流动的上游侧。另外，反应槽12通常位于反应液流动的下游侧，优选位于最下游。另外，反应槽13有时在反应槽10为3个槽以上的情况下设置；在设置的情况下，通常位于反应液流动中反应槽11与反应槽12的中间。

需要说明的是，反应槽10也可以具备测定槽内的反应液液面的液面感受器。

另外，反应槽10的各反应槽可以为分别独立的反应槽，也可以为将较大的反应槽用分隔件进一步分开的反应槽。为被分隔件分开的反应槽的情况下，本方案中，将被分隔件分开的各个空间计数为1个槽。

另外，反应槽10可以有2个以上且全部连接。反应槽10只要至少一部分反应槽以串联方式连接即可，也可以为以并联方式连接的反应槽。

反应槽10的材质只要不会被反应液腐蚀就没有特别限定，优选不锈钢等。

反应槽10的形状只要是利用搅拌叶片24能够搅拌反应槽内的反应液的形状就没有特别限定，例如可以举出：立方体型、长方体型、圆筒型等。

反应槽10的容积没有特别限定，可以根据连续槽型反应装置1的规模等而适当选择。例如，将反应槽收纳于移动式容器中使用的情况下，可以选择后述那样的容积。反应槽10的形状和容量优选以每1个或每2个以上能够收纳于移动式容器的方式进行设定。

通过连续反应进行丙烯酰胺水溶液的制造的情况下，边进行反应原料(例如生物催化剂的水分散体、原料水和含丙烯腈的液体)向反应器中连续性或间歇性导入、和反应混合物(例如包含生成的丙烯酰胺)从反应器连续性或间歇性的取出，边连续地制造丙烯酰胺水溶液而不提取反应器内的反应混合物的总量。

(丙烯腈供给管和原料水供给管)

本方案中具备如下工序：向反应槽供给含丙烯腈的液体的工序和供给原料水的工序。这些工序分别使用丙烯腈供给管21和原料水供给管23来进行。

丙烯腈供给管21的材质只要不会被含丙烯腈的液体腐蚀则没有特别限定。丙烯腈供给管21的材质例如优选为不锈钢等。

丙烯腈供给管21的内径优选为1～5cm。丙烯腈供给管21的内径如果为前述下限值以上，则可以效率良好地供给含丙烯腈的液体，另一方面，如果为前述上限值以下，则可以进一步实现节约空间化。

原料水供给管23的内径优选为2～10cm。原料水供给管23的内径如果为前述下限值以上，则可以降低原料水供给管23内的压力损失，另一方面，如果为前述上限值以下，则可以进一步实现节约空间化。

丙烯腈供给管21和原料水供给管23为了控制丙烯酰胺生产量而优选分别具有丙烯腈供给流量调节机构(例如丙烯腈供给流量调节单元)和原料水供给流量调节机构(例如原料水供给流量调节单元)。作为这些调节机构，可以举出：使用流量调节阀的方法(例如，具有流量调节阀的单元)；控制送液泵的动力的方法(例如，控制送液泵的动力的单元)等。这些调节机构的方式可以为如下方式：使通过溢流自反应产物采集管27流出的丙烯酰胺水溶液的流量和这些调节机构连动，以自反应产物采集管27流出的丙烯酰胺水溶液的流量达到规定的范围的方式进行自动控制。

为了在反应槽11内丙烯腈不会局部地变为高浓度，丙烯腈供给管21中的丙烯腈供给口28优选位于搅拌叶片24附近。

(催化剂供给管)

本方案中具备：向反应槽供给生物催化剂的水性分散液的工序。前述工序使用催化剂供给管22来进行。

催化剂供给管22的材质只要不被生物催化剂的水性分散液腐蚀就没有特别限定。催化剂供给管22的材质优选例如不锈钢等。

催化剂供给管22的内径优选为0.4～3cm。催化剂供给管22的内径如果为前述下限值以上，则可以抑制由生物催化剂长时间滞留在配管内而导致的酶经时性失活。另一方面，如果为前述上限值以下，则可以进一步实现节约空间化。为了控制由丙烯腈至丙烯酰胺的反应率，催化剂供给管22优选具有催化剂供给流量调节机构。作为催化剂供给流量调节机构(例如催化剂供给流量调节单元)，可以举出：使用流量调节阀的方法(具有流量调节阀的单元)；控制送液泵的动力的方法(例如控制送液泵的动力的单元)等。催化剂供给流量调节机构的方式可以为如下方式：使自反应产物采集管27流出的丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺的浓度以及所需的丙烯腈的浓度与前述调节催化剂供给流量调节机构连动，以由丙烯腈至丙烯酰胺的反应率达到规定的范围的方式进行自动控制。

本发明中，反应结束后的(自反应产物采集管27流出的)丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺浓度相对于丙烯酰胺水溶液的质量优选设为30～65质量％，更优选为35～60质量％，进一步优选为40～55％。

前述丙烯酰胺浓度高于65质量％时，接近常温时丙烯酰胺的晶体容易析出，因此需要加热装置，不仅设备成本增加而且温度管理等操作性复杂化。因此，本发明中的丙烯酰胺水溶液的丙烯酰胺浓度只要为即便在接近常温时丙烯酰胺的晶体也不会析出的范围就没有特别限定，优选为65质量％以下，更优选为60质量％以下，最优选为55质量％以下。

另一方面，丙烯酰胺浓度低于30质量％时，贮存、保管中使用的罐容积变得过大，或者输送成本增大，工业上经济上变得不利。因此，丙烯酰胺水溶液的丙烯酰胺浓度优选为30质量％以上，更优选为35质量％以上，最优选为40质量％以上。

丙烯酰胺水溶液中的未反应的丙烯腈的浓度优选为200ppm以下，更优选为100ppm以下。

通过将丙烯酰胺水溶液中的未反应丙烯腈浓度设为200ppm以下，可以提高使丙烯酰胺聚合而得到的丙烯酰胺系聚合物的品质，另外，由丙烯腈至丙烯酰胺的转化收率高，因此工业上也优选。

通过将丙烯酰胺水溶液中的未反应丙烯腈浓度设为200ppm以下，可以适当调节向反应槽供给的生物催化剂的供给量等。例如，如果由反应产物采集管27采集的丙烯酰胺水溶液中的未反应丙烯腈浓度高于200ppm，则可以增加向反应槽供给的生物催化剂的供给量。

为了使生物催化剂在反应槽10内不会局部地变为高浓度，催化剂供给管22的生物催化剂供给口29优选位于搅拌叶片24附近，也可以从反应液面上部添加。

(搅拌叶片)

搅拌叶片24的材质只要不被反应液腐蚀、可以得到规定的搅拌动力就没有特别限定。作为搅拌叶片24的材质，例如优选不锈钢等。另外，对于搅拌动力，在后述的反应条件下进行说明。

搅拌叶片24的形状没有特别限定，例如可以举出：桨、涡轮盘、螺旋桨、螺旋带、锚固件、法德尔(Pfaudler)和涡轮叶片等。

(反应液输送管)

反应液输送管26的材质只要不被反应液腐蚀就没有特别限定。作为反应液输送管26的材质，也优选例如不锈钢等。

对于反应液输送管26的内径，在后述的“反应条件”的项中进行说明。

对于反应液输送管26，从防止反应液中产生酶的菌体等固体物等滞留的方面出发，优选以反应液的上游侧变高的方式设置倾斜。

(反应产物采集管)

反应产物采集管27的材质只要不被含丙烯酰胺水溶液腐蚀就没有特别限定。作为反应产物采集管27的材质，例如优选不锈钢等。

反应产物采集管27的内径优选为5～20cm。反应产物采集管27的内径如果为前述下限值以上，则可确保含丙烯酰胺水溶液的采集流量而反应液的送液无需大的动力。另一方面，反应产物采集管27的内径如果为前述上限值以下，则可以进一步实现节约空间化。

[含丙烯腈的液体]

对于含丙烯腈的液体没有特别限定，可以使用市售的物质，也可以使用制造的物质。为了降低反应时的生物催化剂的消耗量，优选丙烯腈中的氰浓度为3ppm以下的含丙烯腈的液体。

含丙烯腈的液体中的丙烯腈的浓度相对于含丙烯腈的液体优选为90质量％以上，更优选为95质量％以上。

通过将含丙烯腈的液体中的丙烯腈浓度设为90质量％以上，丙烯腈中的杂质的量也少，使含丙烯腈的液体水合而生成的丙烯酰胺水溶液中的杂质也变少，丙烯酰胺水溶液的品质提高。

[生物催化剂的水性分散液]

生物催化剂中包括：含有催化目标反应的酶的动物细胞、植物细胞、细胞小器官、菌体(活菌体或死菌体)或其处理物。作为处理物，可以举出：自细胞提取的粗酶或纯化酶、进而将动物细胞、植物细胞、细胞小器官、菌体(活菌体或死菌体)或酶本身通过包含法(comprehension method)、交联法、载体结合法等固定化而成的物质等。

此处，包含法是指，将菌体或酶包入高分子凝胶的微细晶格中，或者通过半透膜性的高分子的覆膜进行被覆的方法。另外，交联法是指，将酶用具有2个或其以上的官能团的试剂(多官能性交联剂)进行交联的方法。另外，载体结合法是指，使酶与水不溶性载体结合的方法。

作为产生酶的菌，例如可以举出：属于诺卡氏菌(Nocardia)属、棒状菌(Corynebacterium)属、芽孢杆菌(Bacillus)属、假单胞菌(Pseudomonas)属、微球菌(Micrococcus)属、红球菌(Rhodococcus)属、不动杆菌(Acinetobacter)属、黄色杆菌(Xanthobacter)属、链霉菌(Streptomyces)属、根瘤菌(Rhizobium)属、克雷伯氏菌(Klebsiella)属、肠杆菌(Enterobavter)属、欧文氏菌(Erwinia)属、气单胞菌(Aeromonas)属、柠檬酸杆菌(Citrobacter)属、无色杆菌(Achromobacter)属、土壤杆菌(Agrobacterium)属和假诺卡氏菌(Pseudonocardia)属等的微生物等。

其中，优选属于红球菌属的微生物等。属于红球菌属的微生物的种类没有限定，例如更优选玫瑰色红球菌(Rhodococcus rhodochrous)J1株(以保藏编号FERM BP-1478，1987年9月18日保藏于独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心(日本国茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6))等。

作为本发明中使用的微生物，不仅可以使用上述微生物，还可以使用由这些微生物使基因突变而成的微生物。对于基因突变的方法、种类，只要可以生成期望的化合物就没有限定。

作为酶，只要为能够生成期望的化合物的酶就没有特别限定，例如优选前述微生物产生的腈水合酶。

生物催化剂的用量根据使用的生物催化剂的种类、形态而不同，反应器中导入的生物催化剂的活性优选以在反应温度10℃下每1mg干燥菌体为50～500U(单元)左右的方式进行调节。此处，“U(单元)”是指，在1分钟内由丙烯腈生成1μmol丙烯酰胺的酶活性，是利用制造中使用的丙烯腈测定的值。

生物催化剂的水性分散体中的生物催化剂的浓度相对于生物催化剂的水性分散体优选为1～20质量％，更优选为5～15质量％。

通过将水性分散体中的生物催化剂的浓度设为1％以上，可以缩小生物催化剂的水性分散液贮存槽32的容积，可以实现制造装置的压缩化。另一方面，通过水性分散体中的生物催化剂的浓度设为20％以下，可以抑制生物催化剂的水性分散体液的粘度，送液无需较大的能量，因此可以实现节约能源化。

需要说明的是，水性分散体是指溶剂中分散有生物催化剂而成的物质。作为溶剂，可以举出水。也可以使用与原料水相同的溶剂。

[原料水]

原料水在生成丙烯酰胺时用于与丙烯腈的水合反应。作为原料水，可以举出：水、或水中溶解有酸或盐类等的水溶液等。作为酸，可以举出：磷酸、乙酸、柠檬酸或硼酸等。作为盐类，可以举出：前述酸的钠盐、钾盐或铵盐等。作为原料水的具体例，没有特别限定，例如可以举出：纯水、城市用水、自来水等水；Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、硼酸缓冲液等缓冲液等。原料水的pH(25℃)优选为5～9。

向反应槽供给的含丙烯腈的液体与原料水的比率用[含丙烯腈的液体的体积]/[原料水的体积]表示，优选为0.4～1.2。

通过将[含丙烯腈的液体的体积]/[原料水的体积]的值设为0.4以上，可以使丙烯腈水合而生成的丙烯酰胺水溶液的浓度容易达到30％以上。另一方面，通过将[含丙烯腈的液体的体积]/[原料水的体积]的值设为1.2以下，可以使丙烯腈水合而生成的丙烯酰胺水溶液的浓度容易抑制为65％以下。

向反应槽供给的含丙烯腈的液体与生物催化剂的水性分散液的比率用[含丙烯腈的液体的体积]/[生物催化剂的水性分散液的体积]表示，优选为50～800。

通过将[含丙烯腈的液体的体积]/[生物催化剂的水性分散液的体积]的值设为50以上，可以抑制生物催化剂的用量，可以防止大量源自生物催化剂的杂质混入丙烯酰胺水溶液而使丙烯酰胺水溶液的品质降低。另一方面，通过将[含丙烯腈的液体的体积]/[生物催化剂的水性分散液的体积]的值设为800以下，生物催化剂的用量变少，可以将丙烯酰胺水溶液中的未反应丙烯腈的浓度抑制为低于200ppm。

[反应条件]

本方案的丙烯酰胺的制造方法通过使反应液输送管26内流动的反应液的雷诺数在规定的范围内进行。另外，可以适当设定反应槽10中的反应液的温度和搅拌动力。

(雷诺数)

本方案中，在反应液输送管26内流动的反应液的雷诺数为1800～22000。前述雷诺数优选为2000～20000，更优选为3000～15000，进一步优选为5000～10000。

如果雷诺数为前述下限值以上，则可以提高丙烯酰胺的生产效率，进而可以实现防止反应液输送管26内的反应混合物的滞留、抑制丙烯酰胺的着色、防止容易聚合的丙烯酰胺的聚合，因此，可以提高生产的丙烯酰胺的品质。另一方面，如果雷诺数为前述上限值以下，则上游侧的反应槽10与下游侧的反应槽10之间的反应液的液面差进一步变小，反应槽10内的实质的反应容积变得更大，因此，可以谋求连续槽型反应装置1的节约空间化、反应效率的提高。

雷诺数(Re)通过下式求出。

Re＝V×d×ρ/μ

Re：雷诺数

V：反应液输送管26内的反应液的流速(m/s)

d：反应液输送管26的内径(m)

ρ：反应液的密度(kg/m³)

μ：反应液的粘度(Pa·s)

此处，反应液的密度和反应液的粘度可以根据反应液的温度等而变化，从维持生物催化剂的最佳温度的方面出发，难以使反应液的温度大幅变化，因此难以使反应液的密度和反应液的粘度人为地大幅变动。因此，本方案中的在反应液输送管26内流动的反应液的雷诺数主要通过在反应液输送管26内的反应液的流速和反应液输送管26的内径来调节。

需要说明的是，通常反应液的密度优选为1.0～1.2kg/m³，另外，反应液的粘度优选为1.5～5Pa·s。

本说明书中，密度的测定可以使用：利用比重瓶的测定、利用液体称量法的测定、利用液体比重计(hydrometer)的测定、利用振动式密度计的测定、利用磁悬浮式密度计的测定等方法。粘度可以利用毛细管粘度计法、旋转粘度计法等方法来测定。

反应液输送管26内的反应液的流速：

反应液输送管26内的反应液流速的调节可以使用送液泵、流量调节阀，也可以不使用它们。通过使用送液泵，可以使反应液产生压力能，提高反应液输送管26内的反应液的流速。然而，从节约能源、节约空间、抑制成本、装置的简易化的方面出发，优选在不使用送液泵的情况下调节流速。

作为反应液的流速，优选为0.1～1.5m/s，更优选为0.5～1.1m/s。

另外，流量可以使用压差式流量计、电磁式流量计、面积式流量计、超声波式流量计、叶轮式流量计、热式流量计、Coriolis式流量计、容积式流量计、涡式流量计、涡轮式流量计、皮托管式流量计等来测定，测定的流量除以反应液输送管26的截面积可以求出反应液的流速。

不使用送液泵的情况下，利用势能产生从上游的反应槽至下游的反应槽的反应液的流动。具体而言，如果将上游的反应槽的液面维持为高于下游的反应槽的液面，则反应液输送管26内的反应液中产生向下游方向的流动(参照图1的虚线和各反应槽10的液面)。

对于反应液输送管26内的反应液的流速，如果进一步增大液面差则变得更快，如果进一步缩小液面差则变得更慢。液面差通过调节含丙烯腈的液体向反应槽11的供给流量、生物催化剂的水性分散液的供给流量、原料水的供给流量或反应液输送管的内径而适当控制。

使用相同形状且相同内容量的反应槽的情况下，如果将下游的反应槽设置为低于上游的反应槽的位置，则可以进一步增大反应槽10内的反应容积，因此可以进一步实现节约空间化、反应效率的提高。

本方案中，从进一步实现节约空间化的方面出发，优选进一步减小液面差或者进一步增大反应槽10内的反应容积。

具体而言，直接连接的2个反应槽中的液面差优选为0.05～10cm，更优选为0.08～5cm，进一步优选为0.1～3cm。

另外，最上游的反应槽与最下游的反应槽间的液面差优选为0.1～80cm，更优选为0.3～50cm，进一步优选为0.5～20cm。

如果液面差为前述下限值以上，则可以利用势能将反应液从上游侧的反应槽10送至下游侧的反应槽10。另外，反应液输送管26内的反应液的流速变快，可以得到充分的雷诺数，因此可以抑制反应液输送管26内的反应液的滞留。另一方面，如果液面差为前述上限值以下，则前述流速不会变得过快，雷诺数不会变得过高，因此可以确保充分的反应容积。

反应液输送管26的内径：

反应液输送管26优选为圆筒状，反应液输送管26的内径优选为2～80m，更优选为3～50m，进一步优选为5～30m。如果反应液输送管26的内径为前述下限值以上，则可以不利用由送液泵带来的压力能而得到期望的雷诺数，另外，可以进一步减小液面差。另一方面，如果反应液输送管26的内径为前述上限值以下，则可以进一步增大反应槽10内的反应容积，因此可以进一步实现节约空间化、反应效率的提高。

需要说明的是，反应液输送管26不是圆筒状的情况下，前述内径可以使用等效直径。等效直径可以通过下述计算式算出。

De＝4Af/Wp[m]

De：等效直径[m]

Af：流路截面积[m²]

Wp：湿润边缘长度[m]

反应液输送管26的内径相对于反应槽10的内容积优选为3～30cm/m³，更优选为5～15cm/m³。如果反应液输送管26的内径相对于反应槽10的内容积为前述下限值以上，则可以不利用送液泵带来的压力能而得到期望的雷诺数，另外，可以进一步减小液面差。另一方面，如果反应液输送管26的内径为前述上限值以下，则可以进一步实现节约空间化。

(反应液的温度)

反应液的温度优选为15～40℃，更优选为20～35℃。如果反应液的温度为前述下限值以上，则容易充分提高生物催化剂的反应活性。另一方面，如果反应液的温度为前述上限值以下，则防止生物催化剂的失活。

(搅拌动力)

利用上述搅拌叶片24的、反应液的每单位体积的搅拌动力优选为0.08～0.7kW/m³，更优选为0.09～0.6kW/m³，进一步优选为0.1～0.4kW/m³。

如果搅拌动力为前述下限值以上，则丙烯腈与生物催化剂的接触、分散性变良好，由丙烯腈至丙烯酰胺的转化效率变高。另外，可以抑制反应槽10内的传热性能降低，反应液的温度控制性变良好，冷却器的能源消耗量变低。另一方面，如果搅拌动力为前述上限值以下，则可以抑制生物催化剂的劣化，由丙烯腈至丙烯酰胺的催化反应效率变高。

＜化合物的制造方法的其他方案＞

[化合物的制造系统]

以下，作为本发明的化合物的制造方法的其他方案，使用图2，对化合物的制造系统2进行说明。

对于图2所示的制造系统2，除上述连续槽型反应装置1所具有的构成之外，还具备：碱液贮存槽31、生物催化剂的水性分散液贮存槽32、移动式容器33、碱液供给管34、催化剂供给管35、丙烯腈供给管36、原料水供给管37和电动机38。

需要说明的是，对于制造系统2中的与上述连续槽型反应装置1所具有的构成相同的构成，与上述丙烯酰胺的制造方法的一个方案相同，省略说明。另外，图2中，对于与图1所示的构成相同的构成，标注与图1相同的符号。

以下，对图2中的碱液贮存槽31、生物催化剂的水性分散液贮存槽32和移动式容器33进行详述。

(碱液贮存槽)

碱液贮存槽31是贮存用于控制反应槽10内的反应液的pH的碱液的槽。图2的方案中，碱液贮存槽31中贮存的碱液通过碱液供给管34供给至2个反应槽11。

碱液贮存槽31的材质只要不被碱液腐蚀就没有特别限定。碱液贮存槽31的材质例如优选不锈钢等。

碱液贮存槽31的容量根据处理速度而适当设定，优选为每1个或每2个以上能够收纳于移动式容器33的容量。

(生物催化剂的水性分散液贮存槽)

生物催化剂的水性分散液贮存槽32是贮存生物催化剂的水性分散液的槽。制造丙烯酰胺时，生物催化剂的水性分散液贮存槽32中贮存的生物催化剂的水性分散液通过催化剂供给管35送至反应槽10中的任一个。图2的方案中，生物催化剂的水性分散液仅供给至最上游侧的反应槽10。

生物催化剂的水性分散液贮存槽32的材质只要不被生物催化剂腐蚀就没有特别限定。生物催化剂的水性分散液贮存槽32的材质例如可以使用不锈钢等。

生物催化剂的水性分散液贮存槽32的容量根据处理速度而适当设定，优选为每1个或每2个以上能够收纳于移动式容器33的容量。

(移动式容器)

移动式容器33是用于收纳并运送反应槽10、碱液贮存槽31和生物催化剂的水性分散液贮存槽32而使用的。移动式容器33可以根据需要用于收纳并运送丙烯酰胺的纯化装置而使用。

移动式容器33可以收纳反应槽10、碱液贮存槽31和生物催化剂的水性分散液贮存槽32中的任意1个以上。移动式容器33优选收纳至少1个反应槽10。

另外，收纳于各移动式容器的反应槽10的容积优选设为6.4m³～22.9m³，更优选设为7.7～19.2m³，进一步优选设为11.5～15.3m³。通过收纳于移动式容器的反应槽的容积设为6.4m³以上，可以进一步提高相对于空间的生产效率。通过收纳于移动式容器的反应槽的容积设为22.9m³以下，可以得到移动式容器内的操作性、维护性提高的效果。

对于前述反应槽10的容积，在反应槽10收纳于多个移动式容器的情况下，是指各移动式容器内的反应槽10的容积。

另外，本方案的化合物的制造系统2中，移动式容器33可以仅为1个，也可以为2个以上。移动式容器33有2个以上的情况下，制造丙烯酰胺时，前述移动式容器33可以水平放置使用，也可以堆叠而使用。

从节约能源的观点出发，优选的是，在不使用送液泵的情况下，利用势能而将含丙烯腈的液体、生物催化剂的水性分散液、反应液等送液。从节约空间化的观点出发，优选的是，移动式容器33如图2所示那样堆叠而使用。另外，如果将使搅拌叶片24旋转的电动机38设置于堆叠的上侧的移动式容器33中，则与直接设置于反应槽10之上的情况相比，反应槽10的容积扩大和维护变容易。

移动式容器33的大小只要为能收纳上述任意一个槽的大小且能够运送就没有特别限制，优选为能够利用拖车、货物列车、船舶等运送的标准化的移动式容器。例如可以举出：根据ISO668标准化而成的移动式容器等。作为具体的尺寸，可以举出：宽度、高度、深度分别为约2.4m、约2.9m、约13m的移动式容器等，作为具体的标准例，可以举出：20英尺容器、40英尺容器、45英尺容器等。

各移动式容器33内反应槽所占的体积(多个反应槽收纳于各移动式容器的情况下，该多个反应槽所占的体积的总计)优选为各移动式容器33的内容积的1/6～3/5，更优选为1/4～1/2。如果各移动式容器33内反应槽所占的体积为前述下限值以上，则相对于空间的生产效率进一步提高。另一方面，如果各移动式容器33内反应槽所占的体积为前述上限值以下，则可以充分确保操作空间。

丙烯酰胺的制造中，移动式容器的内容积(m³)除以收纳于前述移动式容器的反应槽内流动的反应液的流量(m³/小时)所得的值优选为5～70小时，更优选为15～65小时。如果前述值为前述下限值以上，则可以得到更充分浓度的含丙烯酰胺水溶液，进而所得含丙烯酰胺水溶液中的未反应的丙烯腈的浓度得到进一步降低，因此含丙烯酰胺水溶液的品质进一步提高。另一方面，如果前述值为前述上限值以下，则相对于空间的生产效率进一步提高。需要说明的是，流量的测定方法如前述那样。

[生成的化合物]

本发明的化合物的制造方法有如下特征：通过将在反应液输送管内流动的反应液的雷诺数设为规定的范围，可以不降低生产效率而实现节约空间化。因此，用本发明的化合物的制造方法生成的化合物不限于上述丙烯酰胺，也可以为工业上制造的已知的其他化合物。

本发明的化合物的制造方法应用的化合物只要为能通过化学反应生成的化合物就没有特别限制，优选为通过生物催化剂下的化学反应而生成的化合物。

作为生成的具体的化合物，可以举出：在分子内具有酰胺基的酰胺化合物，具体而言，可以举出：丙烯酰胺、烟酰胺、5-氰基戊内酰胺和甲基丙烯酰胺等丙烯酸类化合物。其中，优选丙烯酰胺。

作为生成它们的原料，可以举出：丙烯腈、3-氰基吡啶、1,4-二氰基丁烷、甲基丙烯腈等。其中，优选丙烯腈。

＜本发明的作用效果＞

以上，根据本发明可以提供：不降低生产效率而实现节约空间化的、基于连续反应的化合物的制造方法。进而，本发明的制造系统可以运送至有需要的位置，能够在短时间内开始化合物的工业制造。

本发明的化合物的制造方法中使用的反应槽为了可以实现节约空间化、即小型化而也可以收纳于移动式容器。而且，前述移动式容器可以保持收纳反应槽不变，利用拖车、货物列车、船舶等进行运送。因此，本发明的化合物的制造系统可以适时搬入至有需要的位置而使用，如果无需要则搬出，接着运送至有需要的位置。

另外，化合物的制造系统可以在保持将反应槽收纳于移动式容器的情况下，适当配置前述移动式容器，可以在容器间仅利用配管而完成。因此，开始化合物的工业制造时，连续槽型反应装置的设置无需基础工程，因此可以使建设时间缩短化，抑制建设成本。

本发明的化合物的制造系统中，如果将收纳有反应槽的移动式容器堆叠而使用，则可以进一步实现节约空间化。

反应工艺中，如果将收纳有位于更上游侧的槽的移动式容器进一步堆叠，则可以在不使用送液泵的情况下，利用势能送液反应液，因此，也可以实现节约能源化。

对于计划进行化合物的制造方法且不具有反应槽的从业者来说，可以不耗费建设成本、建设时间而新设本发明的化合物的制造方法中使用的连续槽型反应装置或制造系统，实施本发明的化合物的制造方法。另外，对于已经具有连续槽型反应装置的从业者，可以适当进行反应槽、反应液的输送管的增设、交换等来实施本发明的化合物的制造方法。

实施例

以下，利用实施例更详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。

＜实施例1＞

[生物催化剂的调节]

将具有腈水合酶活性的玫瑰色红球菌(Rhodococcus rhodochrous)J1株(以保藏编号FERM BP-1478，1987年9月18日保藏于独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心(日本国茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6))在包含葡萄糖2质量％、尿素1质量％、蛋白胨0.5质量％、酵母提取物0.3质量％、氯化钴六水合物0.01质量％的培养基(pH7.0)中，在30℃好氧条件下进行培养。

培养后，使用离心分离器进行集菌。接着，使菌体悬浮于0.1质量％丙烯酸钠水溶液(pH7.0)，再次进行使用离心分离器进行集菌的清洗操作5次。接着，使菌体悬浮于0.1质量％丙烯酸钠水溶液(pH7.0)，进行调节使其为干燥菌体15质量％的菌体悬浮液。菌体悬浮液移至宽度、高度、深度分别为2.5m、2.5m、6m的移动式容器内的生物催化剂的水性分散液贮存槽，于5℃冷藏直至下述反应，下述反应时以生物催化剂的水性分散液的形式使用。

[由丙烯腈向丙烯酰胺的反应]

反应利用图2所示的制造系统进行。

具体而言，将内容积2m³的SUS制反应槽(宽度1.3m×深度1.3m×高度1.3m)用内径5cm、长度1m的反应液输送管以串联的方式连接，使用各反应槽内设有搅拌叶片(桨型、叶片直径45cm)的连续槽型反应装置进行。对于反应槽，在与收纳有上述生物催化剂的水性分散液贮存槽的移动式容器不同的宽度、高度、深度分别为2.5m、2.5m、6m的移动式容器2个中，分别各收纳有4个槽，以串联的方式使8个槽连接。反应槽(4个)占一个容器的比例设为23％。反应槽自反应液的上游侧起称为第1槽、第2槽、第3槽、第4槽、第5槽、第6槽、第7槽、第8槽(以下，将第8槽称为“最下游反应槽”)。

第1槽中设有丙烯腈供给管、原料水供给管、催化剂供给管和碱液供给管。第2槽中设有丙烯腈供给管和碱液供给管。第3槽和第4槽中仅设有丙烯腈供给管。最下游反应槽设有溢流式的反应产物采集管。

本实施例中，前述移动式容器内的生物催化剂的水性分散液贮存槽中所冷藏的生物催化剂的水性分散液通过催化剂供给管供给至第1槽。

本实施例中，收纳有前述生物催化剂的水性分散液贮存槽的前述移动式容器内也收纳有碱液贮存槽。而且，前述碱液贮存槽中贮存的碱液通过碱液供给管供给至第1槽和第2槽。

另外，移动式容器外设置的丙烯腈贮存槽中贮存的丙烯腈水溶液通过丙烯腈供给管供给至第1槽～第4槽。

另外，移动式容器外设置的原料水贮存槽中贮存的原料水通过原料水供给管供给至第1槽。

本实施例中，在反应开始前，预先将1.8m³的50质量％丙烯酰胺水溶液导入至第1槽～第7槽。

反应如下开始：将丙烯腈水溶液(浓度99.6质量％、三菱丽阳株式会社制造)、原料水和生物催化剂的水性分散液以向第1槽～第4槽的反应槽的总供给流量比(丙烯腈水溶液：原料水：生物催化剂的水性分散液)计为1.00：1.32：0.01进行供给，从而开始。本实施例中，将这些丙烯腈水溶液、原料水和生物催化剂的水性分散液的流量的总和设为原料供给量。以各反应液输送管内的雷诺数达到2000～2500的方式调节前述原料供给流量。

移动式容器的内容积(m³)除以收纳于移动式容器的反应槽内流动的反应液的流量(m³/小时)所得的值为约50小时。

反应中，以第1反应槽～第4反应槽内的反应混合物的pH成为7.0的方式，从碱液贮存槽添加2质量％氢氧化钠水溶液并调节。供给生物催化剂的水性分散液和2质量％氢氧化钠水溶液时的送液不使用送液泵，通过使收纳有生物催化剂的水性分散液贮存槽和碱液贮存槽的移动式容器堆叠于收纳有第1槽～第4槽的移动式容器之上而得到的势能来进行。另外，以第1槽的反应液的液面高度占内容积的约9成的方式运转。

反应在反应液的温度为25℃、搅拌动力为0.2kW/m³的条件下进行。

反应中，第1槽与第2槽的反应槽间的液面差设为5mm以下。

另外，在本条件下自开始反应起1小时的期间，自溢流式的反应产物采集管流出的丙烯酰胺水溶液的流量为原料供给量的99％以上。

自反应产物采集管流出的含丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺的浓度使用数字折光计(ATAGO CO.,LTD,制造)来测定。另外，同一水溶液中的未反应的丙烯腈的浓度使用气相色谱法(柱：Waters公司制造PoraPack-PS、1m、180℃、载气：氦气、检测器：FID)来测定。

自反应产物采集管流出的含丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺的浓度为50质量％以上，未反应的丙烯腈的浓度低于100ppm时，在丙烯酰胺的品质上是理想的。

本实施例中，自反应产物采集管流出的含丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺的浓度为50.5质量％、丙烯腈的浓度为10ppm以下时，可以自反应开始起稳定地运转3周以上。

＜实施例2＞

调节原料供给流量使其在各反应液输送管内流动的反应液的雷诺数达到5000～5500，除此之外，与实施例1同样地采集含丙烯酰胺水溶液，测定浓度。

移动式容器的内容积(m³)除以收纳于移动式容器的反应槽内流动的反应液的流量(m³/小时)所得的值为约20小时。

需要说明的是，反应中，第1槽与第2槽的反应槽间的液面差为10～20mm。

另外，在本条件下自开始反应起1小时的期间，自溢流式的反应产物采集管流出的丙烯酰胺水溶液的流量为原料供给量的95％以上。

本实施例中，自反应产物采集管流出的含丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺的浓度为50.4质量％、丙烯腈的浓度为10ppm以下时，可以自反应开始起稳定地运转3周以上。

＜实施例3＞

调节原料供给流量使得在各反应液输送管内流动的反应液的雷诺数达到10000～11000，除此之外，与实施例1同样地采集含丙烯酰胺水溶液，测定浓度。

移动式容器的内容积(m³)除以收纳于移动式容器的反应槽内流动的反应液的流量(m³/小时)所得的值为约10小时。

需要说明的是，反应中，第1槽与第2槽的反应槽间的液面差为30～45mm。

另外，在本条件下自开始反应起1小时的期间，自溢流式的反应产物采集管流出的丙烯酰胺水溶液的流量为原料供给量的93％以上。

本实施例中，自反应产物采集管流出的含丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺的浓度为50.3质量％、丙烯腈浓度为25ppm时，可以自反应开始起稳定地运转3周以上。

＜实施例4＞

调节原料供给流量使得在各反应液输送管内流动的反应液的雷诺数达到18000～20000，除此之外，与实施例1同样地采集含丙烯酰胺水溶液，测定浓度。

移动式容器的内容积(m³)除以收纳于移动式容器的反应槽内流动的反应液的流量(m³/小时)所得的值为约5小时。

需要说明的是，反应中，第1槽与第2槽的反应槽间的液面差为90～100mm。

另外，在本条件下自开始反应起1小时的期间，自溢流式的反应产物采集管流出的丙烯酰胺水溶液的流量为原料供给量的90％以上。

本实施例中，自反应产物采集管流出的含丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺的浓度为50.1质量％、丙烯腈浓度为50ppm时，可以自反应开始起稳定地运转3周以上。

＜比较例1＞

调节原料供给流量使得在各反应液输送管内流动的反应液的雷诺数达到1000～1500，除此之外，与实施例1同样地采集含丙烯酰胺水溶液，测定浓度。

移动式容器的内容积(m³)除以收纳于移动式容器的反应槽内流动的反应液的流量(m³/小时)所得的值为约100小时。

需要说明的是，反应中，第1槽与第2槽的反应槽间的液面差为10mm以下。

另外，在本条件下自开始反应起1小时的期间，自溢流式的反应产物采集管流出的丙烯酰胺水溶液的流量为原料供给量的99％以上。

本比较例中，自反应产物采集管流出的含丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺的浓度为50.5质量％，丙烯腈浓度为10ppm以下。然而，反应开始后3天后，反应液输送管内产生生物催化剂的沉降。另外，自反应产物采集管流出的丙烯酰胺水溶液着色为浅黄色，微量的爆米花状的丙烯酰胺聚合物混合存在。

＜比较例2＞

调节原料供给流量使得在各反应液输送管内流动的反应液的雷诺数达到23000～25000，除此之外，与实施例1同样地采集含丙烯酰胺水溶液，测定浓度。

移动式容器的内容积(m³)除以收纳于移动式容器的反应槽内流动的反应液的流量(m³/小时)所得的值为约4小时。

需要说明的是，反应中，第1槽与第2槽的反应槽间的液面差为200mm以上。

另外，在本条件下自开始反应起1小时的期间，自溢流式的反应产物采集管流出的丙烯酰胺水溶液的流量为原料供给量的70％以下。而且，第1槽内的反应液达到反应槽的内容积的98％以上。

进而，自反应产物采集管流出的含丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺的浓度为49.5质量％，丙烯腈浓度为2000ppm以上。

本比较例中，自反应产物采集管流出的丙烯酰胺水溶液中的丙烯酰胺浓度和丙烯腈浓度不在品质上期望的范围内，另外，有第1槽的反应槽的反应液发生溢流的担心，因此自反应开始1小时后中止运转。

产业上的可利用性

根据本发明，可以提供在不降低生产效率的情况下实现节约空间化的、基于连续反应的化合物的制造方法。进而，本发明的制造系统可以搬出至有需要的位置，可以在短时间内开始化合物的工业制造。

附图标记说明

1.连续槽型反应装置；

2.制造系统；

10～13.反应槽；

21、36.丙烯腈供给管；

22、35.催化剂供给管；

23、37.原料水供给管；

24.搅拌叶片；

25.酸/碱液供给管；

26.反应液输送管；

27.反应产物采集管；

28.丙烯腈供给口；

29.生物催化剂供给口；

31.碱液贮存槽；

32.生物催化剂的水性分散液贮存槽；

33.移动式容器；

34.碱液供给管；

38.电动机。