制备雷米普利的方法与流程

技术特征：

1.制备式(I)化合物的方法：

所述方法包括以下步骤：

(A)使式(IV)的手性胺与式(V)的2-酰基氨基-丙烯酸酯反应，得到式(VI)的手性亚胺，

所述式(IV)为：

其中

R¹为CO₂-R⁴或CN；

R⁴为(C1-C4)烷基；

Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基的取代基所取代；或1-萘基；

所述式(V)为：

其中

R²为(C1-C4)烷基；

R³为氢；(C1-C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1-C4)烷氧基；或苯基；

所述式(VI)为：

其中

R¹为CO₂R⁴或CN；

R²为(C1-C4)烷基；

R³为(C1-C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1-C4)烷氧基；或苯基；

R⁴为(C1-C4)烷基；且

Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基的取代基所取代；或1-萘基；

以下情况除外：如果式(V)化合物中的R³为H，则制备式(VI’)的二环化合物：

其中

R¹为CO₂R⁴或CN；

R²为(C1-C4)烷基；

R⁴为(C1-C4)烷基；

Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基的取代基所取代；或1-萘基；

以及

B-1a)分别水解式(VI)化合物中的手性亚胺或水解式(VI’)的二环化合物中的胺，分别得到式(VII)的手性酮或得到式(VII’)的二环化合物，

所述式(VII)为：

其中

R¹为CO₂R⁴或CN；

R²为(C1-C4)烷基；

R³为(C1-C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1-C4)烷氧基；或苯基；

R⁴为(C1-C4)烷基；

所述式(VII’)为：

其中

R¹为CO₂R⁴或CN；

R²为(C1-C4)烷基，且

R⁴为(C1-C4)烷基；

随后

(B-1b)水解式(VII)的手性酮或水解式(VII’)的二环化合物，得到式(VIII)的手性氨基酸或其盐：

所述式(VIII)的手性氨基酸或其盐与式(IX)的手性二环氨基酸或其盐处于平衡状态：

或者，可选择地，

(B-2)分别水解式(VI)的手性亚胺或水解式(VI’)的二环化合物，直接得到式(VIII)的手性氨基酸或其盐：

所述式(VIII)的手性氨基酸或其盐与式(IX)的手性二环氨基酸或其盐处于平衡状态：

以及

(C)通过催化氢化将来自化合物(VIII)和(IX)或其盐的混合物中的化合物(IX)或其盐转化成式(IIIa)化合物或其盐：

以及

(D)将式(IIIa)化合物转化成雷米普利(I)。

2.制备式(VI)的手性亚胺或式(VI’)的二环化合物的方法，

所述式(VI)为：

其中

R¹为CO₂R⁴或CN；

R²为(C1-C4)烷基；

R³为(C1-C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1-C4)烷氧基；或苯基；

R⁴为(C1-C4)烷基；且

Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基的取代基所取代；或1-萘基；

所述式(VI’)为：

其中

R¹为CO₂R⁴或CN；

R²为(C1-C4)烷基；

R⁴为(C1-C4)烷基；

Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基的取代基所取代；或1-萘基；

所述方法包括：

(A)使式(IV)的手性胺与式(V)的2-酰基氨基-丙烯酸酯反应，

所述式(IV)为：

其中

R¹为CO₂-R⁴或CN；

R⁴为(C1-C4)烷基；

Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基的取代基所取代；或1-萘基；

所述式(V)为：

其中

R²为(C1-C4)烷基；

R³为氢(用于得到式VI’化合物)，或

R³为(C1-C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1-C4)烷氧基；或苯基(用于得到式(VI)化合物)。

3.式(IVb)化合物

其中

Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基的取代基所取代；或1-萘基。

4.式(VI)化合物

其中

R¹为CO₂R⁴或CN；

R²为(C1-C4)烷基；

R³为(C1-C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1-C4)烷氧基；或苯基；

R⁴为(C1-C4)烷基；

Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基的取代基所取代；或1-萘基。

5.权利要求4的化合物，其中带有R1基团的碳原子具有(S)构型。

6.式(VI’)化合物

其中

R¹为CO₂R⁴或CN；

R²为(C1-C4)烷基；

R⁴为(C1-C4)烷基；且

Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基的取代基所取代；或1-萘基。

7.式(VIIa)化合物

其中

R²为(C1-C4)烷基；

R³为(C1-C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1-C4)烷氧基；或苯基；

R⁴为(C1-C4)烷基。

8.权利要求7的化合物，其中带有COOR4基团的碳原子具有(S)构型。

9.式(VIIb)化合物

其中

R²为(C1-C4)烷基；

R³为(C1-C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1-C4)烷氧基；或苯基。

10.权利要求9的化合物，其中带有CN基团的碳原子具有R-构型。

11.式(VII’)化合物

其中

R¹为CO₂R⁴或CN且

R²为(C1-C4)烷基，

R⁴为(C1-C4)烷基。

12.权利要求4、5、6或11中任一项的化合物，其中式(VI)、(VI’)和(VII’)化合物中任一个中的R1为COOR4。

13.权利要求4-11中任一项的化合物，其中式(VI)、(VI’)、(VIIa)、(VIIb)和(VII’)化合物中任一个中的R2为甲基或乙基。

14.权利要求4、5、7、8、9或10中任一项的化合物，其中式(VI)、(VIIa)和(VIIb)化合物中任一个中的R3为甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或苯基。

15.权利要求4、5、6、7、8或11中任一项的化合物，其中式(VI)、(VI’)、(VIIa)和(VII’)化合物中任一个中的R4为甲基或乙基。

16.权利要求3-6中任一项的化合物，其中式(IVb)、(VI)和(VI’)化合物中任一个中的“Ar”为苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或萘基。