赖氨酸特异性脱甲基酶‑1的抑制剂的制作方法

本申请要求于2014年6月27日提交的美国临时申请62/018,365的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。背景在本领域中存在对于有效治疗癌症和肿瘤病(neoplasticdisease)的需求。发明简述本文提供的是被取代的杂环衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物对于赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD-1)的抑制是有用的。此外，主题化合物和组合物对于治疗癌症是有用的，所述癌症为例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症。本文描述的被取代的杂环衍生物化合物基于中心杂环环体系，例如吡啶酮或吡嗪酮或类似物。所述中心杂环环体系被另外的取代基进一步取代，例如，诸如，4-氰基苯基和杂环基。一个实施方案提供具有式(I)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，A是N或C-R，其中R是氢或任选地被取代的烷基；W1和W2独立地选自N、C-H、或C-F；X是氢、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的炔、任选地被取代的碳环基炔基、任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基；Y是任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基烷基、杂环基烷基或芳烷基；并且Z是选自N-杂环基、-O-杂环基烷基、-N(H)-杂环基烷基、或-N(Me)-杂环基烷基的任选地被取代的基团。一个实施方案提供药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，该方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1暴露于式(I)的化合物来抑制所述赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。一个实施方案提供治疗在需要其的患者中的癌症的方法，该方法包括向患者施用式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。通过引用并入本说明书中提及的所有出版物、专利以及专利申请在犹如每个单独的出版物、专利或专利申请特定地且单独地被指示以通过引用被并入的相同的程度上通过引用并入本文。发明详述如在本文和在所附的权利要求中所使用的，单数形式的“一(a)”、“一(an)”及“该(the)”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，提到的“剂”包括多个此类的剂，并且提到的“细胞”包括提到的一种或更多种细胞(或提到的多种细胞)及本领域技术人员已知的其等效物，等等。当本文中使用用于诸如分子量的物理性质或诸如化学式的化学性质的范围时，范围及其中的特定实施方案的全部组合和子组合意图被包括。当提及数目或数值范围时，术语“约”意指，所提及的数目或数值范围是在实验可变性(experimentalvariability)内(或在统计学实验误差内)的近似值，并且因此数目或数值范围可以在所陈述的数目或数值范围的1％和15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关的术语例如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不意图排除：例如，在其他某些实施方案中，本文描述的任何物质组合物、组合物、方法、或工艺或类似的实施方案可以“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。定义如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非相反地指明，否则以下术语具有下文指示的含义。“氨基”指的是-NH2基团。“氰基”指的是-CN基团。“硝基”指的是-NO2基团。“氧杂”指的是-O-基团。“氧代”指的是＝O基团。“硫代”指的是＝S基团。“亚氨基”指的是＝N-H基团。“肟基(Oximo)”指的是＝N-OH基团。“肼基”指的是＝N-NH2基团。“烷基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和的、具有从一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键被附接至分子的剩余部分。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。“烷氧基”指的是通过氧原子结合的、式-O-烷基的基团，其中烷基是如上文定义的烷基链。“烯基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键、并且具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、及类似物。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。“炔基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳三键的、具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含两个至六个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含两个至四个碳原子。炔基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及类似物。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。“亚烷基”或“亚烷基链”指的是仅由碳和氢组成的、不包含不饱和的并且具有从一个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、及类似基团。亚烷基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。亚烷基链附接至分子的剩余部分并且附接至基团的附接点可以是通过在该亚烷基链中的一个碳或通过在该链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一个至八个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至五个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至两个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。“亚炔基”或“亚炔基链”指的是仅由碳和氢组成的、包含至少一个碳-碳三键的并且具有从两个至十二个碳原子的、将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链。亚炔基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。在某些实施方案中，亚炔基包含两个至八个碳原子(例如，C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至四个碳原子(例如，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至三个碳原子(例如，C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(例如，C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚炔基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5亚炔基)。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则亚炔基链任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。“芳基”指的是通过从环碳原子中除去氢原子从芳香族单环或芳香族多环烃环体系衍生的基团。芳香族单环或芳香族多环烃环体系仅包含氢和从五个至十八个碳原子的碳，其中环体系中的环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论(Hückeltheory)，其包含环状的、离域化的(4n+2)π-电子体系。芳基从其中衍生的环体系包括，但不限于，诸如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢萘和萘的基团。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(例如，在“芳烷基”中)意指包括任选地被一个或更多个取代基取代的芳基，该一个或更多个取代基独立地选自：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键(directbond)或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。“芳烷基”指的是式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。“芳烯基”指的是式-Rd-芳基的基团，其中Rd是如上文定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。芳烯基的亚烯基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烯基定义的。“芳炔基”指的是式-Re-芳基的基团，其中Re是如上文定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。芳炔基的亚炔基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚炔基链定义的。“芳烷氧基”指的是通过氧原子结合的、式-O-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。“碳环基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的、包括稠和的或桥接的环体系的、具有从三个至十五个碳原子的、稳定的非芳族的单环或多环的烃基。在某些实施方案中，碳环基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五个至七个碳原子。碳环基通过单键被附接至分子的剩余部分。碳环基可以是饱和的(即，仅包含C-C单键)或不饱和的(即，包含一个或更多个双键或三键)。完全饱和的碳环基还被称为“环烷基”。单环的环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、以及环辛烯基。多环的碳环基包括，例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基双环[2.2.1]庚基、及类似基团。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则术语“碳环基”意指包括任选地被一个或更多个取代基取代的碳环基，该一个或更多个取代基独立地选自：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。“碳环基烷基”指的是式-Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基是任选地被取代的，如上文定义的。“碳环基炔基”指的是式-Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基是任选地被取代的，如上文定义的。“碳环基烷氧基”指的是通过氧原子结合的、式-O-Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基是任选地被取代的，如上文定义的。如本文所使用，“羧酸生物电子等排体”指的是呈现出与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括，但不限于，及类似物。“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指的是溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。“氟烷基”指的是被如上文定义的一个或更多个氟基团取代的如上文定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、及类似基团。氟烷基的烷基部分可以是任选地被取代的，如上文关于烷基定义的。“杂环基”指的是包含两个至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的、稳定的3元至18元非芳香族环基。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则杂环基是可以包括稠合的或桥接的环体系的单环、双环、三环或四环的环体系。在杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或更多个氮原子任选地被季铵化。杂环基是部分地或完全地饱和的。杂环基可以通过环中的任何原子被附接至分子的剩余部分。此类杂环基的实例包括，但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则术语“杂环基”意指包括任选地被一个或更多个取代基取代的如上文定义的杂环基，该一个或更多个取代基选自：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。“N-杂环基”或“N-附接的杂环基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂环基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基中的氮原子的、如上文定义的杂环基。N-杂环基是任选地被取代的，如上文关于杂环基描述的。此类N-杂环基的实例包括，但不限于，1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。“C-杂环基”或“C-附接的杂环基”指的是包含至少一个杂原子并且其中将杂环基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基中的碳原子的、如上文定义的杂环基。C-杂环基是任选地被取代的，如上文关于杂环基描述的。此类C-杂环基的实例包括，但不限于，2-吗啉基、2-哌啶基或3-哌啶基或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基及类似基团。“杂环基烷基”指的是式-Rc-杂环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基。杂环基烷基的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂环基烷基的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基定义的。“杂环基烷氧基”指的是通过氧原子结合的、式-O-Rc-杂环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基。杂环基烷氧基的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂环基烷氧基的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基定义的。“杂芳基”指的是从包含两个至十七个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的3元至18元芳香族环基衍生的基团。如本文所使用的，杂芳基可以是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，其中在环体系中的环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其包含环状的、离域化的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠合的或桥接的环体系。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。如果存在，一个或更多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子被附接至分子的剩余部分。杂芳基的实例包括，但不限于，吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二噁庚英基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基(cyclopenta[d]pyrimidinyl)、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基(6,7-dihydro-5H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl)、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基(6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazinyl)、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]嘧啶基(5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl)、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基(oxiranyl)、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另外明确地陈述，否则术语“杂芳基”意指包括任选地被一个或更多个取代基取代的如上文定义的杂芳基，该一个或更多个取代基选自：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。“N-杂芳基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基中的氮原子的如上文定义的杂芳基。N-杂芳基是任选地被取代的，如上文关于杂芳基描述的。“C-杂芳基”指的是如上文定义并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点是通过杂芳基中的碳原子的杂芳基。C-杂芳基是任选地被取代的，如上文关于杂芳基描述的。“杂芳基烷基”指的是式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基。杂芳基烷基的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷基的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基定义的。“杂芳基烷氧基”指的是通过氧原子结合的、式-O-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基。杂芳基烷氧基的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷氧基的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基定义的。本文公开的化合物可以包含一个或更多个不对称中心并且因此可以产生可以在绝对立体化学方面被定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式。除非另外陈述，否则意图的是，本文公开的化合物的所有立体异构形式被本公开内容所预期。当本文描述的化合物包含烯烃双键时，并且除非另外指定，否则意图的是，本公开内容包括E几何异构体和Z几何异构体二者(例如，顺式或反式)。类似地，全部可能的异构体及其外消旋的和光学纯的形式、以及所有互变异构形式也意图被包括。术语“几何异构体”指的是烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”指的是围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。“互变异构体”指的是其中质子从分子的一个原子位移至相同分子中的另一个原子是可能的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物可以作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情形中，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的精确的比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂、和pH。互变异构平衡的某些实例包括：“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且意指该描述包括当该事件或情形发生时的情况和其中该事件或情形没有发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代并且该描述包括被取代的芳基和不具有取代的芳基二者。“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。本文描述的被取代的杂环衍生物化合物中的任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何以及全部的药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”指的是保持游离碱的生物效力和性质、生物学上或以其他方式不是不合意的、并且与无机酸形成的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸及类似无机酸。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、被苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族酸和芳香族磺酸等，并且包括，例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸及类似有机酸。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐及类似盐。还预期氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，BergeS.M.等人,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalScience,66:1-19(1997)，其据此通过引用以其整体并入)。碱性化合物的酸加成盐可以通过根据技术人员熟悉的方法和技术、使游离碱形式与足够量的期望的酸接触以产生盐来制备。“药学上可接受的碱加成盐”指的是保持游离酸的生物效力和性质、生物学上或以其他方式不是不合意的那些盐。这些盐从将无机碱或有机碱添加至游离酸来制备。药学上可接受的碱加成盐可以采用金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺来形成。从无机碱衍生的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐及类似盐。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的被取代的胺的被取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺(ethylenedianiline)、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂及类似物的盐。参见上述的Berge等人。如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻(palliating)”或“改善(ameliorating)”在本文可互换地使用。这些术语指的是用于获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。“治疗益处”意指被治疗的潜在的紊乱(underlyingdisorder)的根除或改善。此外，治疗益处以根除或改善与潜在的紊乱相关联的生理学症状中的一种或更多种来实现，使得在患者中观察到改进，尽管患者可能仍被潜在的紊乱所折磨。对于预防益处，组合物可以被施用至处于形成特定疾病的风险中的患者，或被施用至报告疾病的生理学症状中的一种或更多种的患者，即使可能未曾做出此疾病的诊断。“前药(Prodrug)”意指指示可以在生理学条件下或通过溶剂分解转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指的是药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药可以在被施用至受试者时是无活性的，但在体内转化为活性化合物，例如通过水解。前药化合物常常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,DesignofProdrugs(1985),第7-9页,第21-24页(Elsevier,Amsterdam)。在Higuchi,T.,等人,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S.SymposiumSeries,第14卷中以及在BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche编辑,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供前药的讨论，其二者均通过引用整体并入本文。术语“前药”还意指包括当这样的前药被施用至哺乳动物受试者时在体内释放活性化合物的任何共价地结合的载体。如本文描述的活性化合物的前药，可以通过以使得修饰(modification)(以常规操作或在体内)被裂解成母体活性化合物的方式修饰活性化合物中存在的官能团来制备。前药包括当活性化合物的前药被施用至哺乳动物受试者时，裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基的其中羟基、氨基或巯基与任何基团结合的化合物。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇官能团或氨官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物及类似物。被取代的杂环衍生物化合物本文描述了被取代的杂环衍生物化合物，其是赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂。这些化合物以及包含这些化合物的组合物对于治疗癌症和肿瘤病是有用的。本文描述的化合物可用于治疗前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症。一个实施方案提供具有式(I)的结构的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，A是N或C-R，其中R是氢或任选地被取代的烷基；W1和W2独立地选自N、C-H、或C-F；X是氢、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的炔、任选地被取代的碳环基炔基、任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基；Y是任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基烷基、杂环基烷基或芳烷基；并且Z是选自N-杂环基、-O-杂环基烷基、-N(H)-杂环基烷基、或-N(Me)-杂环基烷基的任选地被取代的基团。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中W2是C-H。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中W1是C-F。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中W1是C-H。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中W1是N。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是氢。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的炔。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的碳环基炔基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的芳基、或任选地被取代的杂芳基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的芳基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的芳基并且所述任选地被取代的芳基是任选地被取代的苯基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的杂芳基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中X是任选地被取代的杂芳基并且所述任选地被取代的杂芳基选自任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的吡唑基、或任选地被取代的吲唑基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-O-杂环基烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-O-杂环基烷基并且所述杂环基烷基具有式–Rc-杂环基并且Rc是任选地被取代的C1-C3亚烷基链。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-O-杂环基烷基并且所述杂环基烷基具有式–Rc-杂环基并且Rc是任选地被取代的C1亚烷基链。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-O-杂环基烷基并且所述杂环基烷基具有式–Rc-杂环基并且所述杂环基是任选地被取代的含氮的4元、5元、6元、或7元的杂环基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-N(H)-杂环基烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-N(H)-杂环基烷基并且所述杂环基烷基具有式–Rc-杂环基并且Rc是任选地被取代的C1-C3亚烷基链。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-N(H)-杂环基烷基并且所述杂环基烷基具有式–Rc-杂环基并且Rc是任选地被取代的C1亚烷基链。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-N(H)-杂环基烷基并且所述杂环基烷基具有式–Rc-杂环基并且所述杂环基是任选地被取代的含氮的4元、5元、6元、或7元的杂环基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-N(Me)-杂环基烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-N(Me)-杂环基烷基并且所述杂环基烷基具有式–Rc-杂环基并且Rc是任选地被取代的C1-C3亚烷基链。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-N(Me)-杂环基烷基并且所述杂环基烷基具有式–Rc-杂环基并且Rc是任选地被取代的C1亚烷基链。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的-N(Me)-杂环基烷基并且所述杂环基烷基具有式–Rc-杂环基并且所述杂环基是任选地被取代的含氮的4元、5元、6元、或7元的杂环基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基并且所述任选地被取代的N-杂环基是4元、5元、6元、或7元的N-杂环基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基并且所述任选地被取代的N-杂环基是6元的N-杂环基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基并且所述任选地被取代的N-杂环基是任选地被取代的哌啶。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是任选地被取代的N-杂环基并且所述任选地被取代的哌啶是任选地被取代的4-氨基哌啶。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的环烷基烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的杂环基烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的芳烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的烷基并且所述任选地被取代的烷基是任选地被取代的C1-C3烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的烷基并且所述任选地被取代的烷基是任选地被取代的C1烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y是任选地被取代的烷基并且所述任选地被取代的烷基是甲基。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中A是N。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中A是C-R。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中A是C-R，并且R是氢。另一个实施方案提供式(I)的化合物或药学上可接受的盐，其中A是C-R并且R是任选地被取代的烷基。在某些实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物具有表1中提供的结构。表1在某些实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物具有表2中提供的结构。表2被取代的杂环衍生物化合物的制备用于本文描述的反应中的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术、由可商购的化学品和/或由化学文献中描述的化合物开始来制备。“可商购的化学品”获自标准的商业来源，包括AcrosOrganics(Pittsburgh,PA)、AldrichChemical(Milwaukee,WI,包括SigmaChemical和Fluka)、ApinChemicalsLtd.(MiltonPark,UK)、AvocadoResearch(Lancashire,U.K.)、BDHInc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemserviceInc.(WestChester,PA)、CrescentChemicalCo.(Hauppauge,NY)、EastmanOrganicChemicals、EastmanKodakCompany(Rochester,NY)、FisherScientificCo.(Pittsburgh,PA)、FisonsChemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientific(Logan,UT)、ICNBiomedicals,Inc.(CostaMesa,CA)、KeyOrganics(Cornwall,U.K.)、LancasterSynthesis(Windham,NH)、MaybridgeChemicalCo.Ltd.(Cornwall,U.K.)、ParishChemicalCo.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、PierceChemicalCo.(Rockford,IL)、RiedeldeHaenAG(Hanover,Germany)、SpectrumQualityProduct,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCIAmerica(Portland,OR)、TransWorldChemicals,Inc.(Rockville,MD)、和WakoChemicalsUSA,Inc.(Richmond,VA)。本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库确定。详细描述可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成、或提供对描述该制备的文章的引用的合适的参考书和论文包括例如"SyntheticOrganicChemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork；S.R.Sandler等人,"OrganicFunctionalGroupPreparations,"第2版,AcademicPress,NewYork,1983；H.O.House,"ModernSyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.MenloPark,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",第2版,JohnWiley&Sons,NewYork,1992；J.March,"AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure",第4版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详细描述可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成、或提供对描述该制备的文章的引用的另外的合适的参考书和论文包括例如Fuhrhop,J.和PenzlinG."OrganicSynthesis:Concepts,Methods,StartingMaterials",第二次修订增补版(1994)JohnWiley&SonsISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,AnIntermediateText"(1996)OxfordUniversityPress,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C."ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure"第4版(1992)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)"ModernCarbonylChemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992GuidetotheChemistryofFunctionalGroups"(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."OrganicChemistry"第7版(2000)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"IntermediateOrganicChemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"IndustrialOrganicChemicals:StartingMaterialsandIntermediates:AnUllmann'sEncyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,以8卷；"OrganicReactions"(1942-2000)JohnWiley&Sons,以超过55卷；以及"ChemistryofFunctionalGroups"JohnWiley&Sons,以73卷。特定的和类似的反应物还可以通过由美国化学学会(AmericanChemicalSociety)的化学文摘社(ChemicalAbstractService)准备的已知化学品的索引(在大部分公共图书馆和大学图书馆中是可得的)，以及通过在线数据库(为了更多细节，可以联系美国化学学会，Washington,D.C.)来确定。已知的但不是目录中可商购的化学品可以通过定制化学合成机构来制备，其中标准化学品供应机构中的许多(例如上文列出的机构)提供定制合成服务。用于本文描述的被取代的杂环衍生物化合物的药学盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth"HandbookofPharmaceuticalSalts",VerlagHelveticaChimicaActa,Zurich,2002。被取代的杂环衍生物化合物通过在下文的方案1-3中描述的一般合成路线来制备。N-取代的吡嗪酮衍生物化合物通过在下文的方案1中描述的一般合成路线来制备。方案1参考方案1，氯乙腈的置换采用多种胺J-NH2、在碱性条件下进行以形成化合物K。化合物L由在Vielsmeir条件下处理化合物K来获得。二氯化物化合物L的选择性置换采用多种胺MM'-NH、在碱性条件下进行以形成化合物N。化合物R由芳基卤化物化合物N、使用钯介导的交叉偶联条件与硼酸Q-B(OH)2来制备。被取代的吡嗪酮衍生物化合物通过在下文的方案2中描述的一般合成路线来制备。参考方案2，化合物V由多种醛T-CHO和胺U-NH2的缩合、随后的氰化物加成来获得。化合物X由化合物V在Vielsmeir条件下来获得。二氯化物化合物X的选择性置换采用多种胺YY'-NH、在碱性条件下进行以形成化合物Z。化合物AB由芳基卤化物化合物Z、使用钯介导的交叉偶联条件与硼酸AA-B(OH)2来制备。方案2被取代的吡啶酮衍生物化合物通过在下文的方案3中描述的一般合成路线来制备。方案3参考方案3，化合物AO由化合物AM与多种烷基卤化物AN-X的N-烷基化来获得。化合物AQ由芳基卤化物化合物AO、使用芳基偶联条件(例如Suzuki条件)与硼酸AP-B(OH)2来制备。化合物AQ的溴化提供化合物AR。二溴化物化合物AR的选择性置换采用多种胺ASAS'-NH、在碱性条件下或经由Buchwald偶联条件进行以形成化合物AT。化合物AV由芳基卤化物化合物AT、使用钯介导的交叉偶联条件与硼酸AU-B(OH)2来制备。药物组合物在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生物化合物作为纯的化学品被施用。在其他实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物与基于如例如在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,第21版MackPub.Co.,Easton,PA(2005))(其公开内容据此通过引用以其整体并入本文)中描述的所选的施用途径和标准药学实践选定的药学上合适的或可接受的载体(在本文中也被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。因此，本文提供的是药物组合物，其包含至少一种如本文描述的被取代的杂环衍生物化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，连同一种或更多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物中的其他成分是相容的并且对组合物的接受者(即受试者)不是有害的，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。一个实施方案提供药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，如由式(I)描述的被取代的杂环衍生物化合物是基本上纯的，因为其包含小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，例如在例如合成方法的一个或更多个步骤中产生的污染性的中间体或副产物。合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、袋剂(sachet)、或硬明胶或软明胶的胶囊、甲基纤维素的胶囊或容易溶解于消化道中的另一种合适的材料的胶囊。可以使用合适的无毒固体载体，包括，例如，药物级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁及类似物。(参见，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,第21版MackPub.Co.,Easton,PA(2005))。包含如本文描述的至少一种被取代的杂环衍生物化合物的组合物的剂量可以不同，取决于患者(例如，人类)的状况，即，疾病的阶段、一般健康状态、年龄、以及医学领域技术人员将用于确定剂量的其他因素。药物组合物可以以如由医学领域技术人员确定的、适合于待被治疗(或预防)的疾病的方式被施用。施用的适当的剂量和合适的持续时间及频率将由诸如以下的因素来确定：患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式、以及施用方法。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗益处和/或预防益处(例如，改进的临床结果，诸如更频繁的完全的或部分的缓解、或更长的无疾病和/或总体存活率、或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。最优剂量通常可以使用实验模型和/或临床试验来确定。最优剂量可以取决于患者的身体质量、体重、或血容量。口服剂量可以典型地在从约1.0mg至约1000mg的范围内、每天一次至四次或更多次。生物学表观遗传学是由不同于潜在的DNA序列的机制导致的基因表达中的遗传性变更(heritablechange)的研究。在表观遗传调节中起作用的分子机制包括DNA甲基化和染色质/组蛋白修饰。真核生物有机体的基因组在细胞的细胞核内是高度组织化的。需要巨大的压紧以将30亿人类基因组的核苷酸包装在细胞的细胞核中。染色质是构成染色体的DNA和蛋白的复合物。组蛋白是染色质的主要的蛋白组分，充当DNA所围绕的线轴(spool)。染色质结构的变化受组蛋白蛋白质的共价修饰影响并且受非组蛋白结合蛋白影响。能够在多个位点处修饰组蛋白的若干类别的酶是已知的。存在总共六种类别的组蛋白(HI、H2A、H2B、H3、H4、和H5)，它们被组织成两组：核心组蛋白(corehistone)(H2A、H2B、H3、和H4)和连接组蛋白(linkerhistone)(HI和H5)。染色质的基本单元是核小体，核小体由约147个围绕核心组蛋白八聚体缠绕的、DNA的碱基对组成，该核心组蛋白八聚体由每种核心组蛋白H2A、H2B、H3、和H4的两个拷贝(copy)组成。然后，基本核小体单元通过核小体的聚集和折叠被进一步组织和浓缩(condense)以形成高度浓缩的染色质结构。一系列的不同的浓缩状态是可能的，并且染色质结构的紧密度在细胞周期期间变化，在细胞分裂的过程期间是最紧凑的。染色质结构在调节基因转录中起关键作用，基因转录不能从高度压缩的染色质有效地发生。染色质结构受到对组蛋白蛋白质的一系列的翻译后修饰所控制，特别是组蛋白H3和H4，并且最常见于延伸超出核心核小体结构的组蛋白尾部内。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、苏素化(sumoylation)、泛素化、瓜氨酸化(citrullination)、去亚胺化(deimination)、和生物素化。组蛋白H2A和H3的核心也可以被修饰。组蛋白修饰与诸如以下的各种生物过程是整体的：基因调节、DNA修复、和染色体浓缩。组蛋白甲基化是最重要的染色质标记之一；这些在以下中起重要作用：转录调节、DNA-损伤应答、异染色质形成和维持、以及X-染色体失活。近期的发现还揭示，组蛋白甲基化通过影响剪接调节器的招募(recruitmentofsplicingregulator)而影响前信使RNA(pre-mRNA)的剪接结果。组蛋白甲基化包括赖氨酸的单甲基化、二甲基化和三甲基化以及精氨酸的单甲基化、对称二甲基化和不对称二甲基化。这些修饰可以是活化或抑制标记，取决于甲基化的位点和程度。组蛋白脱甲基酶如本文提及的“脱甲基酶”或“蛋白脱甲基酶”指的是从多肽移除至少一个甲基的酶。脱甲基酶包含JmjC域，并且可以是甲基-赖氨酸或甲基-精氨酸脱甲基酶。某些脱甲基酶作用于组蛋白，例如，充当组蛋白H3或H4脱甲基酶。例如，H3脱甲基酶可以使H3K4、H3K9、H3K27、H3K36和/或H3K79中的一种或更多种脱甲基化。替代地，H4脱甲基酶可以使组蛋白H4K20脱甲基化。已知脱甲基酶能够使单甲基化、二甲基化和/或三甲基化的底物脱甲基化。此外，组蛋白脱甲基酶可以作用于甲基化的核心组蛋白底物、单核小体底物、双核小体底物和/或寡聚核小体底物(oligonucleosomesubstrate)、肽底物和/或染色质(例如，在基于细胞的测定中)。首先被发现的赖氨酸脱甲基酶是赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1/KDM1)，其使用黄素作为辅因子使单甲基化的和二甲基化的H3K4或H3K9脱甲基化。包含JumonjiC(JmjC)域的第二类别的组蛋白脱甲基酶被预测、并且在使用甲醛释放测定发现H3K36脱甲基酶时被证实，该H3K36脱甲基酶被命名为包含JmjC域的组蛋白脱甲基酶1(JHDM1/KDM2A)。更多包含JmjC域的蛋白随后被确定并且它们可以在系统发生学上聚集成(phylogeneticallyclusteredinto)七个子家族：JHDM1、JHDM2、JHDM3、JMJD2、JARID、PHF2/PHF8、UTX/UTY、以及仅JmjC域。LSD-1赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)是特别地在K4处使单甲基化的和二甲基化的组蛋白H3脱甲基化并且还在K9处使二甲基化的组蛋白H3脱甲基化的组蛋白赖氨酸脱甲基酶。虽然LSD1的主要靶标似乎是单甲基化的和二甲基化的组蛋白赖氨酸，特别是H3K4和H3K9，但在文献中存在以下证据：LSDl可以使在非组蛋白蛋白质如p53、E2F1、Dnmtl和STAT3上的甲基化的赖氨酸脱甲基化。LSDl与多胺氧化酶和单胺氧化酶具有很大程度的结构相似性和氨基酸同一性/同源性(aminoacididentity/homology)，其全部(即，MAO-A、MAO-B和LSDl)是催化氮-氢键和/或氮-碳键的氧化的、黄素依赖性的胺氧化酶。LSD1还包含N-端的SWRIM域。存在由可选择的剪接产生的LSD1的两种转录变体。使用方法在某些实施方案中，通过使生物样品与如本文公开的被取代的杂环化合物接触，本文公开的化合物能够抑制生物样品中的LSD1活性。在某些实施方案中，如本文公开的被取代的杂环化合物能够调节生物样品中的组蛋白4赖氨酸3甲基化的水平。在某些实施方案中，如本文公开的被取代的杂环化合物能够调节生物样品中的组蛋白-3赖氨酸-9甲基化水平。本文公开的被取代的杂环化合物缺乏显著的MAO-A或MAO-B抑制活性。在某些实施方案中，如本文公开的被取代的杂环化合物将LSD1抑制活性抑制至比MAO-A和/或MAO-B抑制活性更大的程度。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，该方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1暴露于式(I)的化合物来抑制所述赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。治疗方法本文公开的是普遍地或相对于一种或更多种特定的靶基因来调节细胞中或受试者中的脱甲基化的方法。脱甲基化可以被调节以控制多种细胞功能，包括而不限于：分化；增殖；凋亡；肿瘤发生、白血病生成或其他致癌性转化事件；脱发；或性别分化。一个实施方案提供治疗在需要其的患者中的癌症的方法，该方法包括向患者施用式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。在另外的实施方案中是用于治疗受试者中的癌症的方法，其中癌症选自前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤。其他实施方案和用途将根据本公开内容对本领域技术人员是明显的。以下实施例仅作为各种实施方案的说明被提供并且不应被解释为以任何方式限制本发明。实施例I.化学合成除非另外注明，否则使用如从商业供应商接收的试剂和溶剂。使用无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿，用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。收率未被优化。反应时间是近似的并且未被优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另外注明。以ppm(δ)给出光谱并且以赫兹报告耦合常数，J。对于质子光谱，溶剂峰被用作参考峰。制品1A：苄基氨基-乙腈将苄胺(1.72g,16mmol)、氯乙腈(1.81g,24mmol)和K2CO3(4.4g,32mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅色谱法(5:1,PE:EA)纯化以给出1.8g(77％)作为HCl盐的标题化合物。[M+H]对于C9H10N2计算，147；实测，147。制品1B：1-苄基-3,5-二氯吡嗪-2(1H)-酮向2-(苄基氨基)乙腈，HCl(1g,5.5mmol)在1,2-二氯苯(15mL)中的混合物添加(COCl)2(3.47g,27.4mmol)。将混合物在90℃下搅拌持续1h。将反应混合物冷却至40℃，并且添加4滴DMF。将混合物搅拌，在125℃下加热持续3h。将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过二氧化硅色谱法(1:5,EA:PE)纯化以给出1.0g(71.4％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.11(s,2H),7.18(s,1H),7.33-7.43(m,5H)。制品1C：1-(4-苄基-6-氯-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向1-苄基-3,5-二氯吡嗪-2(1H)-酮(500mg,1.96mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加(叔丁氧基)-N-(4-哌啶基)甲酰胺(392mg,1.96mmol)和DIEA(506mg,3.92mmol)。将混合物在120℃下搅拌持续2h。将DMF在真空中浓缩并且将残余物在水和EA之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并且浓缩以给出550mg(66.9％)的标题产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.42-1.51(m,11H),2.02-2.05(m,2H),3.00-3.06(m,2H),3.70(d,J＝2.0Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(d,J＝12.8Hz,2H),4.98(s,2H),6.66(s,1H),7.29-7.79(m,5H)。制品1D：1-(4-苄基-6-(4-氰基苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在N2气氛下，向1-(4-苄基-6-氯-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(360mg,0.86mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加4-氰基苯基硼酸(253mg,1.72mmol)、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(56mg,0.086mmol)和K2CO3(237mg,1.72mmol)。将混合物在145℃下搅拌持续4h。添加水并且将产物用EtOAc(3x)萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(1:5,EA:PE)纯化以给出300mg(71.8％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.46-1.55(m,11H),2.04-2.09(m,2H),3.07-3.12(m,2H),3.73-3.75(m,1H),4.47-4.49(m,1H),4.76(d,J＝13.2Hz,2H),5.12(s,2H),7.21(s,1H),7.33-7.37(m,5H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H)。实施例1：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-苄基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈向1-(4-苄基-6-(4-氰基苯基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.62mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液添加HCl/EA(10mL)，将混合物在室温下搅拌持续2h。将溶剂在真空中浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化以给出169mg(71％)作为HCl盐的标题化合物。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ1.76-1.83(m,2H),2.12-2.15(m,2H),3.04-3.11(t,J＝12.6Hz,2H)3.44-3.46(m,1H),3.91-3.96(m,2H),5.21(s,2H),7.33-7.44(m,5H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C23H23N5O计算，386；实测，386。实施例2：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以18％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.68-1.72(m,2H),2.04-2.07(m,2H),2.27(s,3H),2.99(t,J＝12.4Hz,2H),3.26-3.27(m,1H),4.84-4.87(m,2H),5.09(s,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C24H25N5O计算，400；实测，400。实施例3：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(2-氟苯基)甲基]-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以14％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.67-1.74(m,2H),2.03-2.06(m,2H),2.97(t,J＝12.2Hz,2H),3.33-3.39(m,1H),4.84-4.87(m,2H),5.20(s,2H),7.09-7.15(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C23H22FN5O计算，404；实测，404。实施例4：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-(3-氯-苄基)-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以6％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.70-1.80(m,2H),2.08-2.12(m,2H),3.03(t,J＝12.0Hz,2H),3.39-3.44(m,1H),4.89-4.93(m,2H),5.16(s,2H),7.30-7.35(m,3H),7.42(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C23H22ClN5O计算，420；实测，420。实施例5：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以17％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.57-1.66(m,2H),1.98-2.03(m,2H),2.93-2.97(m,2H),3.27-3.30(m,1H),3.47(s,3H),4.73-4.78(m,2H),7.85-7.97(m,3H),8.10-8.18(m,4H)。[M+H]对于C17H18FN5O计算，328；实测，328。实施例6：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以15％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.70-1.79(m,2H),2.09-2.11(m,2H),2.98-3.05(m,2H),3.38-3.43(m,1H),4.00-4.05(q,J＝7.0Hz,2H),4.86-4.89(m,2H),7.70-7.74(m,1H),7.82(s,1H),7.83-7.84(m,1H),7.88(s,1H)。[M+H]对于C18H20FN5O计算，342；实测，342。实施例7：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-环丙基甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以14％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.43-0.53(m,4H),1.28-1.32(m,1H),1.58-1.67(m,2H),2.00-2.03(m,2H),2.50-2.53(m,1H),2.95-3.01(m,2H),3.76(d,J＝6.8Hz,2H),4.76(d,J＝12.8Hz,2H),7.89-7.98(m,3H),8.17-8.21(m,4H)。[M+H]对于C20H22FN5O计算，368；实测，368。实施例8：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(3-氟苯基)甲基]-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以17％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.60-1.69(m,2H),1.98-2.01(m,2H),2.89-2.95(m,2H),3.28-3.34(m,1H),4.78-4.83(m,2H),5.08(s,2H),6.92-7.12(m,3H),7.24-7.30(m,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H)。[M+H]对于C23H23FN5O计算，404；实测，404。实施例9：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以15％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.83-1.87(m,2H),2.18-2.22(m,2H),3.11-.317(m,2H),3.41-3.48(m,1H),4.96-5.04(m,2H),5.28(s,2H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.59(m,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),8.01(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,2H)。[M+H]对于C23H23FN5O计算，404；实测，404。实施例10：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以18％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.72-1.82(m,2H),2.11-2.14(m,2H),3.06(t,J＝12.0Hz,2H),3.41-3.47(m,1H),3.80(s,3H),4.91-4.94(m,2H),5.18(s,2H),6.89-6.98(m,3H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C24H26N5O2计算，416；实测，416。实施例11：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以17％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.58-1.68(m,2H),1.93-1.99(m,2H),2.99(t,J＝12.8Hz,2H),3.26-3.32(m,1H),3.67(s,3H),4.78-4.83(m,2H),5.01(s,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C24H26N5O2计算，416；实测，416。实施例12：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-4-[(1R)-1-苯基乙基]-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以14％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.63-1.74(m,5H),2.00-2.03(m,2H),2.91-2.99(m,2H),3.03-3.36(m,1H),4.78-4.84(m,2H),6.14-6.19(m,1H),7.20-7.33(m,5H),7.41(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C24H26N5O计算，400；实测，400。实施例13：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-4-[(1S)-1-苯基乙基]-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以16％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.63-1.74(m,5H),2.00-2.03(m,2H),2.91-2.99(m,2H),3.03-3.36(m,1H),4.78-4.84(m,2H),6.14-6.19(m,1H),7.20-7.33(m,5H),7.41(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C24H26N5O计算，400；实测，400。实施例14：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-氧代-4-(四氢-呋喃-3-基甲基)-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以66％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.59-1.70(m,3H),1.91-2.03(m,3H),2.71-2.78(m,1H),2.93(t,J＝12.0Hz,2H),3.29-3.35(m,1H),3.50-3.54(m,1H),3.64-3.70(m,2H),3.82-3.98(m,3H),4.79-4.82(m,2H),7.62-7.79(m,4H)。[M+H]对于C21H24FN5O2计算，398；实测，398。实施例15：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例1的制品的一般程序、以47％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.31-1.37(m,2H),1.45-1.48(m,2H),1.63-1.67(m,2H),2.00-2.07(m,3H),2.93(t,J＝12.0Hz,2H),3.25-3.33(m,3H),3.79-3.87(m,4H),4.77-4.81(m,2H),7.62-7.76(m,4H)。[M+H]对于C22H26FN5O2计算，412；实测，412。制品16A：2-(甲基氨基)-2-(4-甲基苯基)乙腈向4-甲基苯甲醛(10.0g,83.3mmol)在甲醇(200mL)中的溶液添加甲胺(20.7g,25％,166.6mmol)。将混合物在室温下搅拌持续1h。添加TMS-CN(12.4g,125mmol)并且将混合物搅拌过夜。添加含水NH4Cl并且将反应混合物用EA(3x)萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物吸收在乙醚中，HCl气体被鼓入该乙醚持续5min。将所得沉淀过滤，用乙醚洗涤并且干燥以给出13.5g(82％)作为HCl盐的标题化合物。[M+H]对于C10H12N2计算，161；实测，161。制品16B：3,5-二氯-1-甲基-6-(4-甲基苯基)氢吡嗪-2-酮向2-(甲基氨基)-2-(4-甲基苯基)乙腈，HCl盐(2g,10mmol)在1,2-二氯苯(10mL)中的混合物添加(COCl)2(6.5g,50mmol)。将混合物在90℃下搅拌持续1h并且冷却至40℃。添加四滴DMF并且将混合物在125℃下搅拌持续3h。将溶剂在真空中浓缩并且将残余物通过二氧化硅色谱法(1:5,EA:PE)纯化以给出1.3g(42％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.47(s,3H),3.34(s,3H),7.21(d,J＝10.8Hz,2H),7.38(d,J＝10.8Hz,2H)。制品16C：(叔丁氧基)-N-{1-[6-氯-4-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-氧代(4-氢吡嗪-2-基)](4-哌啶基)}甲酰胺向3,5-二氯-1-甲基-6-(4-甲基苯基)氢吡嗪-2-酮(300mg,1.12mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加(叔丁氧基)-N-(4-哌啶基)甲酰胺(245mg,1.23mmol)和DIEA(290mg,2.24mmol)。将混合物在120℃下搅拌持续3h。将DMF在真空中浓缩并且将残余物在水和EA之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩以给出350mg(73％)的标题产物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.41-1.57(m,11H),2.04-2.09(m,2H),2.43(s,3H),3.07(m,2H),3.19(s,3H),3.70-3.76(m,1H),4.53(s,1H),4.75(d,J＝13.6Hz,2H),7.16(d,J＝10.8Hz,2H),7.29(d,J＝10.8Hz,2H)。[M+H]对于C22H29ClN4O3计算，433；实测，433。制品16D：{1-[6-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-氧代-5-对-甲苯基-3,4-二氢-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯在N2气氛下，向(叔丁氧基)-N-{1-[6-氯-4-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-氧代(4-氢吡嗪-2-基)](4-哌啶基)}甲酰胺(350mg,0.81mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加4-氰基苯基硼酸(238mg,1.62mmol)、[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(52mg,0.08mol)和K2CO3(110mg,0.78mmol)。将混合物在140℃下搅拌持续4h。添加水并且将产物用EA(3x)萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(1:5,EA:PE)纯化以给出200mg(49％)的标题化合物。[M+H]对于C29H33N5O3计算，500；实测，500。实施例16：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈向{1-[6-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-氧代-5-对-甲苯基-3,4-二氢-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.4mmol)在EA(10mL)中的溶液添加4NHCl在EA(10mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌持续2h。将溶剂在真空中浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为HCl盐的产物(120mg,69％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ1.84-1.94(m,2H),2.16-2.19(m,2H),2.35(s,3H),3.24-3.30(m,5H),3.49-3.54(m,1H),4.88-4.93(m,2H),7.16(d,J＝6.0Hz,2H),7.23(d,J＝5.6Hz,2H),7.40(d,J＝6.4Hz,2H),7.53(d,J＝6.0Hz,2H)。[M+H]对于C24H25N5O计算，400；实测，400。实施例17：4-[4-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-氧代-6-{[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以75％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.75-1.80(m,1H),2.17-2.23(m,4H),2.78-2.81(m,1H),3.02-3.07(m,1H),3.17(s,3H),3.35-3.45(m,3H),3.63(d,J＝6.8Hz,2H),7.09(s,4H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H)。[M+H]对于C24H25N5O计算，400；实测，400。实施例18：4-[4-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-氧代-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以70％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.75-1.80(m,1H),2.12-2.23(m,4H),2.78-2.83(m,1H),3.01-3.09(m,1H),3.17(s,3H),3.34-3.45(m,3H),3.63(d,J＝6.8Hz,2H),7.08(s,4H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H)。[M+H]对于C24H25N5O计算，400；实测，400。实施例19：5-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]吡啶-2-甲腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以60％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.66-1.74(m,2H),2.01-2.11(m,2H),2.32(s,3H),2.90-3.03(m,2H),3.23(s,3H),3.40-3.51(m,1H),4.80-4.85(m,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),8.41(s,1H)。[M+H]对于C23H24N6O计算，401；实测，401。实施例20：4-{4-甲基-6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基}苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以70％总收率、作为HCl盐被制备。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ1.94-1.99(m,2H),2.31-2.45(m,5H),2.79(s,3),3.28-3.37(m,5H),3.48-3.54(m,1H),4.97-4.99(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H)。[M+H]对于C25H27N5O计算，414；实测，414。实施例21：4-[6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以69％总收率、作为HCl盐被制备。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.39(s,3H),1.74-1.91(m,4H),2.35(s,3H),3.13(s,3H),3.46-3.51(m,2H),4.28-4.32(m,2H),7.19-7.29(m,6H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),8.29(br,2H)。[M+H]对于C25H27N5O计算，414；实测，414。实施例22：4-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-4-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以43％总收率被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.82-1.89(m,2H),2.08-2.18(m,2H),2.39(s,3H),3.00-3.09(m,2H),3.29-3.33(m,4H),3.57-3.62(m,1H),4.34-4.92(m,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C24H25N5O计算，400；实测，400。实施例23：4-[4-甲基-3-(4-甲基苯基)-6-{八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基}-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以64％总收率被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.67-1.72(m,1H),1.90-1.96(m,1H),2.39(s,3H),2.61-2.69(m,2H),3.22-3.61(m,9H),4.35-4.44(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H,),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C26H27N5O计算，426；实测，426。实施例24：4-(6-{2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基}-4-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以45％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.66-1.69(m,4H),1.84-1.89(m,2H),2.34(s,3H),3.05-3.29(m,7H),3.72-3.88(m,4H),7.19-7.29(m,6H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),8.93-8.95(br,2H)。[M+H]对于C27H29N5O计算，440；实测，440。实施例25：4-(6-{十氢吡咯并[3,4-d]吖庚因-6-基}-4-甲基-3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以64％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.89-2.07(m,4H),2.39(s,3H),2.74-2.76(m,2H),3.00-3.03(m,2H),3.32(s,3H),3.52-3.67(m,4H),4.33-4.39(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C27H29N5O计算，440；实测，440。实施例26：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-4-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以89％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.15(t,J＝6.8Hz,3H),1.85-1.95(m,2H),2.17-2.20(m,2H),2.39(s,3H),3.19-3.25(t,J＝8.0Hz,2H),3.48-3.54(m,1H),3.86-3.90(m,2H),4.87-4.90(m,2H),7.22-7.28(m,4H),7.39-7.54(m,4H)。[M+H]对于C25H27N5O计算，414；实测，414。实施例27：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-乙基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以44％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.74-1.84(m,2H),2.09-2.13(m,2H),2.69-2.75(m,2H),3.03(t,J＝12.4Hz,2H),3.30(s,3H),3.39-3.46(m,1H),4.87-4.90(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.31-7.36(m,4H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H)。[M+H]对于C25H27N5O计算，414；实测，414。实施例28：4-[3-(4-乙基苯基)-4-甲基-5-氧代-6-{[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以67％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.22(t,J＝7.6Hz,3H),1.88-1.93(m,1H),2.28-2.34(m,1H),263-2.68(m,2H),2.90-2.94(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.29(s,3H),3.36-3.58(m,3H),3.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.21-7.25(m,4H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H)。[M+H]对于C25H27N5O计算，414；实测，414。实施例29：4-[3-(4-乙基苯基)-4-甲基-5-氧代-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以70％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.22(t,J＝7.6Hz,3H),1.88-1.93(m,1H),2.28-2.34(m,1H),263-2.68(m,2H),2.90-2.94(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.29(s,3H),3.36-3.58(m,3H),3.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.21-7.25(m,4H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H)。[M+H]对于C25H27N5O计算，414；实测，414。实施例30：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以79％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.74-1.84(m,2H),2.09-2.13(m,2H),3.02(t,J＝12.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.39-3.46(m,1H),3.85(s,3H),4.87-4.90(m,2H),7.00(d,J＝4.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H)。[M+H]对于C24H25N5O2计算，416；实测，416。实施例31：4-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-6-{[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以80％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.88-1.93(m,1H),2.30-2.34(m,1H),2.90-2.94(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.31(s,3H),3.36-3.40(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.76(d,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H)。[M+H]对于C24H25N5O2计算，416；实测，416。实施例32：4-[3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以57％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.88-1.93(m,1H),2.30-2.34(m,1H),2.90-2.94(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.31(s,3H),3.36-3.40(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.76(d,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H)。[M+H]对于C24H25N5O2计算，416；实测，416。实施例33：4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-环丙基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以87％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ0.73-0.77(m,2H),1.03-1.06(m,2H),1.74-1.84(m,2H),1.94-1.99(m,1H),2.09-2.13(m,2H),3.02(t,J＝12.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.39-3.46(m,1H),4.87-4.90(m,2H),7.16(s,4H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H)。[M+H]对于C26H27N5O计算，426；实测，426。实施例34：4-[3-(4-环丙基苯基)-4-甲基-5-氧代-6-{[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以55％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ0.67-0.73(m,2H),0.99-1.04(m,2H),1.88-1.93(m,2H),2.30-2.34(m,1H),2.90-2.94(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.29(s,3H),3.36-3.40(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H)。[M+H]对于C26H27N5O计算，426；实测，426。实施例35：4-[3-(4-环丙基苯基)-4-甲基-5-氧代-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]氨基}-4,5-二氢吡嗪-2-基]苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以45％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ0.67-0.73(m,2H),0.99-1.04(m,2H),1.88-1.93(m,2H),2.30-2.34(m,1H),2.90-2.94(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.29(s,3H),3.36-3.40(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H)。[M+H]对于C26H27N5O计算，426；实测，426。实施例36：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基-乙基)-5-氧代-3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以72％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.65(m,2H),1.99-2.01(m,2H),2.34(s,3H),2.96(t,J＝12.4Hz,2H),3.05(s,3H),3.25-3.35(m,1H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(t,J＝6.4Hz,2H),4.72(d,J＝13.6Hz,2H),7.21-7.27(m,6H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),8.17(br,3H)。[M+H]对于C26H29N5O2计算，444；实测，444。实施例37：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(2-羟基-乙基)-5-氧代-3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-苄腈在-78℃下，向{1-[6-(4-氰基-苯基)-4-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-5-对-甲苯基-3,4-二氢-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(500mg,0.92mmol)在DCM中的溶液添加BBr3在DCM(1.84mL,1.84mmol)中的1N溶液，然后在室温下搅拌持续1h。添加含水的NaHCO3直至pH被调节至pH＝7-8。将有机层干燥，浓缩并且通过HPLC纯化以给出作为HCl盐的标题化合物(101mg,26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.65-1.68(m,2H),2.00-2.03(m,2H),2.35(s,3H),2.96(t,J＝12.0Hz,2H),3.30-3.40(m,1H),3.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),4.73(d,J＝13.2Hz,2H),7.24-7.27(m,6H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),8.29(br,3H)。[M+H]对于C25H27N5O2计算，430；实测，430。实施例38：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(4-环丙基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-苄腈标题化合物根据用于实施例37的制品的一般程序、以57％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.71-0.72(m,2H),0.99-1.01(m,2H),1.60-1.64(m,2H),1.95-2.00(m,3H),2.94(t,J＝12.0Hz,2H),3.24-3.34(m,1H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),4.72(d,J＝13.2Hz,2H),7.10-7.25(m,6H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(br,3H)。[M+H]对于C27H29N5O2计算，456；实测，456。实施例39：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(3-甲氧基-丙基)-5-氧代-3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以61％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.65-1.68(m,4H),1.98-2.01(m,2H),2.34(s,3H),2.95(t,J＝12.0Hz,2H),3.03(s,3H),3.13(t,J＝6.0Hz,2H),3.24-3.34(m,1H),3.70-3.74(m,2H),4.73(d,J＝12.4Hz,2H),7.24-7.28(m,6H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),8.11(br,3H)。[M+H]对于C27H31N5O2计算，458；实测，458。实施例40：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(3-羟基-丙基)-5-氧代-3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-苄腈标题化合物根据用于实施例37的制品的一般程序、以23％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.58-1.65(m,4H),1.99-2.02(m,2H),2.34(s,3H),2.95(t,J＝12.0Hz,2H),3.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.24-3.34(m,1H),3.69-3.73(m,2H),4.73(d,J＝13.2Hz,2H),7.22-7.29(m,6H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),8.22(br,3H)。[M+H]对于C26H29N5O2计算，444；实测，444。实施例41：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基-乙基)-5-氧代-3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以80％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.60-1.63(m,2H),1.99-2.01(m,2H),2.36(s,3H),2.96(t,J＝12.0Hz,2H),3.05(s,3H),3.25-3.35(m,1H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),4.73(d,J＝12.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝11.6Hz,1H),7.24-7.30(m,4H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),8.06(br,3H)。[M+H]对于C26H28FN5O2计算，462；实测，462。实施例42：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(2-羟基-乙基)-5-氧代-3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例37的制品的一般程序、以50％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.66(m,2H),1.99-2.02(m,2H),2.36(s,3H),2.96(t,J＝11.6Hz,2H),3.30-3.40(m,1H),3.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),4.73(d,J＝12.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝12.0Hz,1H),7.24-7.29(m,4H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),8.15(br,3H)。[M+H]对于C25H26FN5O2计算，448；实测，448。实施例43：4-(6-{[((3S)-吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-4-(2-甲氧基乙基)-3-(4-甲基苯基)-5-氧代(4-氢吡嗪-2-基))-2-氟苯甲腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以44％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.68-1.71(m,1H),1.99-2.01(m,1H),2.35(s,3H),2.68-2.72(m,1H),2.91-2.92(m,1H),3.05(s,3H),3.11-3.25(m,3H),3.34-3.47(m,4H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),7.08-7.15(m,2H),7.24-7.26(m,4H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(s,1H),9.24(br,2H)。[M+H]对于C26H28FN5O2计算，462；实测，462。实施例44：4-(6-{[((3S)-吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-4-(2-羟基乙基)-3-(4-甲基苯基)-5-氧代(4-氢吡嗪-2-基))-2-氟苯甲腈标题化合物根据用于实施例37的制品的一般程序、以32％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.69-1.71(m,1H),1.99-2.00(m,1H),2.35(s,3H),2.66-2.71(m,1H),2.91-2.92(m,1H),3.11-3.25(m,3H),3.40-3.46(m,4H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),7.06-7.10(m,2H),7.13-7.25(m,4H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(s,1H),9.16(br,2H)。[M+H]对于C25H26FN5O2计算，448；实测，448。实施例45：4-[6-(4-氨基哌啶基)-4-(3-甲氧基丙基)-3-(4-甲基苯基)-5-氧代(4-氢吡嗪-2-基)]-2-氟苯甲腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以75％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.63-1.69(m,4H),2.00-2.03(m,2H),2.36(s,3H),2.96(t,J＝12.0Hz,2H),3.03(s,3H),3.13(t,J＝6.0Hz,2H),3.20-3.30(m,1H),3.70-3.74(m,2H),4.73(d,J＝13.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝10.4Hz,1H),7.25-7.30(m,4H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(br,3H)。[M+H]对于C27H30FN5O2计算，476；实测，476。实施例46：4-[6-(4-氨基哌啶基)-4-(3-羟基丙基)-3-(4-甲基苯基)-5-氧代(4-氢吡嗪-2-基)]-2-氟苯甲腈标题化合物根据用于实施例37的制品的一般程序、以28％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.57-1.67(m,4H),1.99-2.03(m,2H),2.36(s,3H),2.95(t,J＝12.0Hz,2H),3.19(t,J＝6.3Hz,2H),3.25-3.35(m,1H),3.69-3.74(m,2H),4.73(d,J＝12.6Hz,2H),7.04-7.30(m,6H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(br,3H)。[M+H]对于C26H28FN5O2计算，462；实测，462。实施例47：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以51％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.62-1.71(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.31(s,3H),2.91(t,J＝12.0Hz,2H),3.12(s,3H),3.28-3.33(m,1H),4.87-4.90(m,2H),6.99-7.09(m,4H),7.20-7.36(m,3H)。[M+H]对于C24H24FN5O计算，418；实测，418。实施例48：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-5-氧代-3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-3-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以43％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.68-1.77(m,2H),2.01-2.03(m,2H),2.22(s,3H),3.05(t,J＝12.0Hz,2H),3.17(s,3H),3.34-3.39(m,1H),4.72-4.75(m,2H),7.02-7.09(m,4H),7.29-7.36(m,3H)。[M+H]对于C24H24FN5O计算，418；实测，418。实施例49：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以40％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.90-1.97(m,2H),2.19-2.23(m,2H),2.85(s,3H),3.27-3.30(m,2H),3.37(s,3H),3.55-3.57(m,1H),4.72-4.75(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),8.029(d,J＝8.4Hz,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.84(s,1H)。[M+H]对于C23H24N6O计算，401；实测，401。实施例50：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(4-环丙基-苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以58％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ0.62-0.66(m,2H),0.93-0.97(m,2H),1.66-1.75(m,2H),1.83-1.88(m,1H),2.01-2.04(m,2H),2.98(t,J＝12.0Hz,2H),,3.16(s,3H),3.32-3.37(m,1H),4.72-4.75(m,2H),7.01-7.07(m,6H),7.36-7.39(m,1H)。[M+H]对于C26H26FN5O计算，444；实测，444。实施例51：5-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-吡啶-2-甲腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以25％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.81-1.91(m,2H),2.06-2.19(m,2H),3.16-3.22(m,2H),3.22(s,3H),3.47-3.53(m,1H),3.86(s,3H),4.72-4.75(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(s,1H)。[M+H]对于C23H24N6O2计算，417；实测，417。实施例52：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以65％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.73-1.83(m,2H),2.11-2.14(m,2H),3.00-3.06(m,2H),3.34(s,3H),3.38-3.46(m,1H),3.86(s,3H),4.80-4.90(m,2H),7.04-7.24(m,6H),7.46-7.50(m,1H)。[M+H]对于C24H24FN5O2计算，434；实测，434。实施例53：5-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(4-环丙基-苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-吡啶-2-甲腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以65％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ0.64-0.67(m,2H),0.92-0.98(m,2H),1.64-1.73(m,2H),1.83-1.92(m,1H),2.01-2.04(m,2H),2.92-2.98(m,2H),3.18(s,3H),3.32-3.39(m,1H),4.72-4.75(m,2H),7.08-7.16(m,4H),7.53-7.65(m,2H),8.33(s,1H)。[M+H]对于C25H26N6O计算，427；实测，427。实施例54：5-{3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-氧代-6-[((3S)-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-4,5-二氢-吡嗪-2-基}-吡啶-2-甲腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以55％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.88-1.93(m,1H),2.24-2.28(m,1H),2.87-2.94(m,1H),3.11-3.16(m,1H),3.28-3.35(m,4H),3.42-3.52(m,2H),3.76(d,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.54(s,1H)。[M+H]对于C23H24N6O2计算，417；实测，417。实施例55：2-氟-4-{3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-氧代-6-[((3S)-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-4,5-二氢-吡嗪-2-基}-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以52％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.88-1.97(m,1H),2.29-2.37(m,1H),2.91-2.97(m,1H),3.17-3.22(m,1H),3.33-3.41(m,4H),3.47-3.59(m,2H),3.78-3.82(m,5H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.49(m,4H),7.65-7.69(m,1H)。[M+H]对于C24H24FN5O2计算，434；实测，434。实施例56：5-{3-(4-乙基-苯基)-4-甲基-5-氧代-6-[((3S)-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-4,5-二氢-吡嗪-2-基}-吡啶-2-甲腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以70％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.15(t,J＝7.6Hz,3H),1.74-1.82(m,1H),2.01-2.15(m,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.73-2.79(m,1H),2.97-3.02(m,1H),3.14-3.34(m,4H),3.27-3.37(m,2H),3.48-3.58(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.66(m,1H),8.37(s,1H)。[M+H]对于C24H26N6O计算，415；实测，415。实施例57：4-{3-(4-乙基-苯基)-4-甲基-5-氧代-6-[((3S)-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-4,5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以66％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.24(t,J＝7.6Hz,3H),1.86-1.95(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),2.89-2.96(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.14-3.34(m,4H),3.39-3.55(m,2H),3.57-3.77(m,2H),7.24-7.39(m,6H),7.62-7.66(m,1H)。[M+H]对于C25H26FN5O计算，432；实测，432。实施例58：5-{3-(4-环丙基-苯基)-4-甲基-5-氧代-6-[((3S)-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-4,5-二氢-吡嗪-2-基}-吡啶-2-甲腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以47％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ0.70-0.74(m,2H),1.02-1.07(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.29-2.35(m,1H),2.91-2.97(m,1H),3.16-3.19(m,1H),3.30-3.38(m,4H),3.47-3.59(m,2H),3.75-3.78(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.20-7.24(m,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.99(m,1H),8.59(s,1H)。[M+H]对于C25H26N6O计算，427；实测，427。实施例59：4-{3-(4-环丙基-苯基)-4-甲基-5-氧代-6-[((3S)-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-4,5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以47％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ0.70-0.74(m,2H),1.02-1.07(m,2H),1.85-1.97(m,2H),2.27-2.35(m,1H),2.89-2.95(m,1H),3.16-3.19(m,1H),3.30-3.38(m,4H),3.47-3.59(m,2H),3.75-3.78(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.22(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.65(m,1H)。[M+H]对于C26H26FN5O计算，444；实测，444。实施例60：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以43％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.68-1.77(m,2H),2.03-2.06(m,2H),3.02(t,J＝12.0Hz,2H),3.16(s,3H),3.34-3.40(m,1H),4.09(s,3H),4.80-4.90(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝10.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),9.42(s,1H)。[M+H]对于C25H24FN7O计算，458；实测，458。实施例61：4-{3-(4-环丙基甲氧基-苯基)-4-甲基-5-氧代-6-[((3S)-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-4,5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以60％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ0.34-0.38(m,2H),0.61-0.66(m,2H),1.24-1.27(m,1H),1.85-1.97(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.89-2.95(m,1H),3.14-3.19(m,1H),3.30-3.38(m,4H),3.47-3.59(m,2H),3.75(d,J＝7.6Hz,2H),3.85(d,J＝7.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.22-7.24(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H)。[M+H]对于C27H28FN5O2计算，474；实测，474。实施例62：4-{3-(4-乙氧基-苯基)-4-甲基-5-氧代-6-[((3S)-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-4,5-二氢-吡嗪-2-基}-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以60％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.75-1.80(m,1H),2.15-2.20(m,1H),2.77-2.82(m,1H),3.01-3.06(m,1H),3.18-3.26(m,4H),3.32-3.43(m,2H),3.62(d,J＝7.6Hz,2H),3.94(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.11(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H)。[M+H]对于C25H26FN5O2计算，448；实测，448。实施例63：2-氟-4-[4-甲基-5-氧代-6-[((3S)-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以60％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.85-1.97(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.89-2.95(m,1H),3.14-3.19(m,1H),3.30-3.38(m,4H),3.47-3.59(m,2H),3.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.24-7.53(m,6H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H)。[M+H]对于C24H21F4N5O2计算，488；实测，488。实施例64：2-氟-4-[4-(3-羟基-丙基)-6-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-5-氧代-3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-苄腈标题化合物根据用于实施例37的制品的一般程序、以20％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.76-1.86(m,4H),2.23-2.26(m,2H),2.38(s,3H),2.75(s,3H),3.14-3.15(m,2H),3.38-3.40(m,3H),3.87-3.90(m,2H),4.91-4.96(m,2H),7.15-7.29(m,6H),7.48-7.49(m,1H)。[M+H]对于C27H30FN5O2计算，476；实测，476。实施例65：2-氟-4-[4-(2-羟基-乙基)-6-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-5-氧代-3-对-甲苯基-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-苄腈标题化合物根据用于实施例37的制品的一般程序、以37.5％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.70-1.75(m,2H),2.15-2.21(m,2H),2.42(s,3H),2.74(s,3H),2.99(t,J＝12.3Hz,2H),3.29-3.30(m,1H),3.64(t,J＝6.3Hz,2H),4.00(t,J＝6.3Hz,2H),4.87-4.88(m,2H),7.12(t,J＝10.5Hz,2H),7.22-7.32(m,4H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H)。[M+H]对于C26H28FN5O2计算，462；实测，462。实施例66：4-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-吡嗪-2-基]-2-氟-苄腈标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以45％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.82-1.92(m,2H),2.16-2.19(m,2H),2.87(s,3H),3.18-3.24(m,2H),3.32(s,3H),3.49-3.55(m,1H),4.86-4.88(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.85(s,1H)。[M+H]对于C23H23FN6O计算，419；实测，419。制品67A：6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮向6-氯吡啶-2-醇(10.0g,77.5mmol)和K2CO3(37.4g,271.3mmol)在丙酮(100mL)中的混合物添加碘甲烷(38.5g,271.3mmol)并且将反应加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温并且过滤不溶性物质。将溶剂在真空中浓缩并且将残余物在H2O和DCM之间分配。将有机层干燥并浓缩。在室温下，将固体在二乙醚中制浆持续30min，过滤，用乙醚洗涤并且干燥以给出6.5g(59％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ3.73(s,3H),6.51-6.59(m,2H),7.45-7.49(m,1H)。[M+H]对于C6H6ClNO计算，144；实测，144。制品67B：6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮将在甲苯/EtOH/H2O(5mL/5mL/7.5mL)中的6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(520mg,3.64mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(553mg,3.64mmol)、Pd(PPh3)4(42mg,0.036mmol)、Na2CO3(1157mg,10.92mmol)和LiCl·H2O(218mg,3.64mmol)的混合物用氮气冲洗并且在120℃下搅拌过夜。添加水并且将反应用EA(3x)萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过二氧化硅色谱法(1:5,EA:PE)纯化以给出0.55g(70％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.39(s,3H),3.86(s,3H),6.07(dd,J＝1.2,6.8Hz,1H),6.56(dd,J＝1.2,9.2Hz,1H),6.97-6.99(m,2H),7.27-7.28(m,2H),7.31-7.35(m,1H)。[M+H]对于C13H13NO2计算，216；实测，216。制品67C：3,5-二溴-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮向6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.55g,2.42mmol)在AcOH(10mL)中的溶液逐滴添加溴(0.78g,4.84mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并且将反应用DCM(3x)萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥并浓缩以给出0.60g(67％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.34(s,3H),3.88(s,3H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(s,1H)。制品67D：1-(5-溴-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯将3,5-二溴-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.60g,1.62mmol)、(0.33g,1.62mmol)、Pd(OAc)2(36mg,0.16mol)、Cs2CO3(5.3g,16.2mmol)和BINAP(100mg,0.16mmol)的混合物用氮气冲洗并且在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且过滤不溶性材料。将溶剂在真空中浓缩并且将残余物通过二氧化硅色谱法(1:1,EA:PE)纯化以给出0.65g(82％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.43(s,9H),1.57-1.59(m,2H),2.05-2.08(m,2H),2.63-2.68(m,2H),3.27(s,3H),3.62-3.73(m,3H),3.87(s,3H),4.51-4.53(m,1H),6.94(s,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H)。制品67E：1-(5-(4-氰基-3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯将1-(5-溴-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.65g,1.32mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(436mg,2.64mmol)、Pd(dppf)2Cl2(95mg,0.13mmol)和Na2CO3(420mg,3.96mmol)在DMF/H2O(20mL/3mL)中的混合物用氮气冲洗并且在100℃下搅拌持续2h。将反应混合物冷却至室温并且过滤不溶性材料。将溶剂在真空中浓缩并且将残余物通过二氧化硅色谱法(1:1,EA:PE)纯化以给出0.20g(28％)的标题化合物。[M+H]对于C30H33FN4O4计算，533；实测，533。实施例67：4-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苄腈向1-(5-(4-氰基-3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.38mmol)在EA(10mL)中的溶液添加4NHCl在EA(5mL)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌持续2h。将溶剂在真空中浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化以给出80mg(45％)作为HCl盐的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.14-2.23(m,2H),2.31-2.35(m,2H),3.41(s,3H),3.53-3.65(m,3H),3.80(s,3H),3.88-3.91(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.04-7.12(m,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.57(m,1H),7.85(s,1H)。[M+H]对于C25H25FN4O2计算，433；实测，433。实施例68：5-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)皮考啉腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以13％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ2.10-2.15(m,2H),2.28-2.31(m,2H),3.33-3.34(m,1H),3.48-3.51(m,5H),3.83(s,3H),3.88-3.91(m,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.53-7.57(m,1H),7.64(s,1H),7.72-7.76(m,2H),7.38(t,J＝0.8Hz,1H)。[M+H]对于C24H24N5O2计算，416；实测，416。实施例69：(S)-5-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-5-(吡咯烷-3-基甲基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)皮考啉腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以22％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ1.89-1.94(m,1H),2.32-2.36(m,1H),2.87-2.91(m,1H),3.14-3.19(m,1H),3.34-3.35(m,1H),3.43(s,3H),3.45-3.50(m,3H),3.56-3.61(m,1H),3.82(s,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.18-7.22(m,3H),7.72-7.78(m,2H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H)。[M+H]对于C24H25N5O2计算，416；实测，416。实施例70：(S)-2-氟-4-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-5-(吡咯烷-3-基甲基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以44％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ1.88-1.94(m,1H),2.32-2.36(m,1H),2.86-2.90(m,1H),3.14-3.19(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.42(s,3H),3.44-3.51(m,3H),3.56-3.61(m,1H),3.83(s,3H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.07-7.13(m,2H),7.17-7.19(m,3H),8.38(s,1H)。[M+H]对于C25H25FN4O2计算，433；实测，433。实施例71：(S)-5-(2-(4-乙基苯基)-1-甲基-6-氧代-5-(吡咯烷-3-基甲基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)皮考啉腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以15％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):d1.23(t,J＝7.6Hz,3H),1.86-1.91(m,1H),2.28-2.32(m,1H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),2.83-2.87(m,1H),3.10-3.15(m,1H),3.37-3.47(m,7H),3.51-3.56(m,1H),6.81(s,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.68-7.74(m,2H),8.36(s,1H)。[M+H]对于C25H27N5O计算，414；实测，414.实施例72：(S)-4-(2-(4-乙基苯基)-1-甲基-6-氧代-5-(吡咯烷-3-基甲基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以27％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ1.19(t,J＝7.6Hz,3H),1.84-1.88(m,1H),2.26-2.31(m,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.81-2.85(m,1H),3.09-3.13(m,1H),3.34-3.46(m,7H),3.51-3.55(m,1H),7.00-7.06(m,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H)。[M+H]对于C26H27FN4O计算，431；实测，431。实施例73：(S)-5-(2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-6-氧代-5-(吡咯烷-3-基甲基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)皮考啉腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以13％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ0.70-0.73(m,2H),1.02-1.05(m,2H),1.89-1.94(m,2H),2.27-2.32(m,1H),2.84-2.88(m,1H),3.11-3.16(m,1H),3.37-3.49(m,7H),3.51-3.56(m,1H),6.85(s,1H),7.11(s,4H),7.69-7.75(m,2H),8.36(s,1H)。[M+H]对于C26H27FN4O计算，426；实测，426。实施例74：(S)-4-(2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-6-氧代-5-(吡咯烷-3-基甲基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以29％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ0.70-0.74(m,2H),1.01-1.06(m,2H),1.87-1.96(m,2H),2.31-2.34(m,1H),2.85-2.88(m,1H),3.12-3.17(m,1H),3.35-3.49(m,7H),3.54-3.59(m,1H),6.93-6.94(m,1H),7.06-7.12(m,6H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H)。[M+H]对于C27H27N5O计算，443；实测，443。实施例75：4-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代吡啶-3-基]苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以16％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ2.33-2.37(m,2H),2.44-2.47(m,2H),3.44(s,3H),3.69-3.70(m,1H),3.96-4.02(m,4H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),8.17(s,1H)。[M+H]对于C25H26N4O计算，399；实测，399.实施例76：4-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代吡啶-3-基]-2-氟苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以11％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ2.25-2.28(m,2H),2.37-2.40(m,5H),3.44(s,3H),3.61-3.63(m,1H),3.78-3.81(m,2H),3.93-3.96(m,2H),7.09-7.19(m,4H),7.28(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),8.17(s,1H)。[M+H]对于C25H25FN4O计算，417；实测，417。实施例77：4-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以13％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ2.19-2.23(m,2H),2.30-2.33(m,2H),3.34(s,3H),3.51-3.58(m,1H),3.70(s,3H),3.83-3.88(m,4H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(s,1H)。[M+H]对于C25H26N4O2计算，415；实测，415。实施例78：4-{2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5-[4-(甲基氨基)哌啶基]-6-氧代-3-氢吡啶基}苯甲腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以14％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.14-2.18(m,2H),2.41-2.44(m,2H),2.82(s,3H),3.45(s,3H),3.47-3.55(m,3H),3.82(s,3H),3.90-3.96(m,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(s,1H)。[M+H]对于C26H28N4O2计算，429；实测，429。实施例79：2-氟-4-{2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5-[4-(甲基氨基)哌啶基]-6-氧代(3-氢吡啶基)}苯甲腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以78％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.12-2.16(m,2H),2.40-2.43(m,2H),2.82(s,3H),3.45(s,3H),3.46-3.52(m,3H),3.84(s,3H),3.90-3.96(m,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝10.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.72(s,1H)。[M+H]对于C26H27FN4O2计算，447；实测，447。实施例80：4-{1-甲基-5-[4-(甲基氨基)哌啶基]-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-3-氢吡啶基}苯甲腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以18％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ2.14-2.24(m,2H),2.36(s,3H),2.42-2.46(m,2H),2.80(s,3H),3.42(s,3H),3.57-3.58(m,3H),3.92-3.96(m,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),7.22-7.29(m,4H),7.53(d,J＝9.6Hz,2H),7.82(s,1H)。[M+H]对于C26H28N4O计算，413；实测，413。实施例81：4-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(环丙基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代吡啶-3-基]苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以21％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.14-0.18(m,2H),0.37-0.41(m,2H),0.98-1.02(m,1H),2.16-2.23(m,2H),2.32-2.35(m,2H),3.51-3.59(m,3H),3.79(s,3H),3.88-3.92(m,2H),3.99-4.01(m,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(s,1H)。[M+H]对于C28H30N4O2计算，455；实测，455。实施例82：4-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代吡啶-3-基]苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以21％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.20(t,J＝7.2Hz,3H),2.23-2.29(m,2H),2.37-2.40(m,2H),3.57-3.63(m,3H),3.71-3.76(m,2H),3.82(s,3H),3.92-3.95(m,2H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(s,1H)。[M+H]对于C26H28N4O2计算，429；实测，429。实施例83：4-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以10％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ2.08-2.11(m,2H),2.22-2.25(m,2H),3.39(s,3H),3.48-3.52(m,3H),3.77-3.85(m,5H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.70-7.75(m,1H)。[M+H]对于C25H25FN4O2计算，433；实测，433。实施例84：4-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-氟苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以9％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ2.16-2.19(m,2H),2.32-2.35(m,2H),3.45(s,3H),3.50-3.58(m,3H),3.91-3.95(m,5H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.20(m,4H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H)。[M+H]对于C25H24F2N4O2计算，451；实测，451。实施例85：4-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(环丙基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代吡啶-3-基]-2-氟苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以21％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ0.14-0.17(m,2H),0.37-0.41(m,2H),0.96-1.02(m,1H),2.14-2.24(m,2H),2.33-2.36(m,2H),3.53-3.64(m,3H),3.81(s,3H),3.88-3.92(m,2H),3.99-4.01(m,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.06-7.14(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.53-7.57(m,1H),7.83(s,1H)。[M+H]对于C28H29FN4O2计算，473；实测，473。实施例86：2-氟-4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-5-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-6-氧代吡啶-3-基]苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以7％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ2.23-2.23(m,2H),2.47-2.50(m,2H),2.82(s,3H),3.46(s,3H),3.52-3.57(m,1H),3.71-3.77(m,2H),3.92-3.98(m,5H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.22(m,4H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.96(s,1H)。[M+H]对于C26H26F2N4O2计算，465；实测，465。实施例87：4-[5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代吡啶-3-基]-2-氟苄腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以25％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.20(t,J＝7.2Hz,3H),2.21-2.24(m,2H),2.36-2.39(m,2H),3.68-3.75(m,3H),3.84(s,3H),3.92-3.95(m,2H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.09-7.17(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,1H)。[M+H]对于C28H29FN4O2计算，473；实测，473。实施例88：2-[3-(4-氨基哌啶基)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代氢吡嗪基]乙酰胺标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以13％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.74-1.78(m,2H),2.07-2.10(m,2H),2.99-3.06(m,2H),3.34-3.41(m,1H),3.83(s,3H),4.46(s,2H),4.86-4.90(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),7.16-7.25(m,3H),7.44-7.48(m,1H)。[M+H]对于C25H25FN6O3计算，476；实测，477。实施例89：3-[3-(4-氨基哌啶基)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代氢吡嗪基]丙酰胺标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以16％总收率、作为HCl盐被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.72-1.78(m,2H),2.03-2.05(m,2H),2.43(t,J＝8.0Hz,2H),3.01-3.07(m,2H),3.37-3.41(m,1H),3.73(s,3H),3.96(t,J＝8.0Hz,2H),4.76-4.80(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.04-7.17(m,4H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H)。[M+H]对于C26H27FN6O3计算，490；实测，491。实施例90：4-[3-(4-氨基哌啶基)-5-(4-氰基-3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代氢吡嗪基]丁酰胺标题化合物根据用于实施例16的制品的一般程序、以11％总收率、作为游离碱被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.52-1.55(m,2H),1.81-1.86(m,2H),1.96-2.05(m,2H),2.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.96-3.02(m,3H),3.85(s,3H),3.85-3.88(m,2H),4.76-4.80(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.09-7.26(m,4H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H)。[M+H]对于C27H29FN6O3计算，504；实测，505。实施例91：4-{5-(4-氨基哌啶基)-2-[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]-1-甲基-6-氧代(3-氢吡啶基)}-2-氟苯甲腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以14％总收率、作为游离碱被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.47-2.30(m,2H),2.39-2.42(m,2H),3.35(s,6H),3.53(s,3H),3.59-3.71(m,3H),3.95-3.98(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝10.4Hz,2H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.92(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H)。[M+H]对于C25H27FN6O计算，446；实测，447。实施例92：4-{2-[6-(二甲基氨基)(3-吡啶基)]-1-甲基-5-[4-(甲基氨基)哌啶基]-6-氧代-3-氢吡啶基}苯甲腈标题化合物根据用于实施例67的制品的一般程序、以16％总收率、作为游离碱被制备。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.18-2.24(m,2H),2.40-2.47(m,2H),2.83(s,3H),3.35(s,6H),3.51-3.54(m,3H),3.54(s,3H),3.98-4.01(m,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.86(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H)。[M+H]对于C26H30N6O计算，442；实测，443。II.生物学评价实施例1a：体外酶抑制测定—LSD-1此测定确定测试化合物抑制LSD1脱甲基酶活性的能力。大肠杆菌(E.coli)表达的全长人类LSD1(登录号O60341)购自ActiveMotif(货号31334)。LSD1活性的酶测定是基于时间分辨的荧光共振能量转移(TimeResolved-FluorescenceResonanceEnergyTransfer)(TR-FRET)检测。化合物对LSD1的抑制性以384-孔板格式(384-wellplateformat)、在以下反应条件下被确定：0.1-0.5nMLSD1，50nMH3K4me1-生物素标记肽(Anaspec货号64355)，2μMFAD于50mMHEPES的测定缓冲剂中，pH7.3，10mMNaCl，0.005％Brij35，0.5mMTCEP，0.2mg/mlBSA。在LSD1抑制剂例如LANCE检测缓冲剂(PerkinElmer)中的1.8mM反苯环丙胺盐酸盐(2-PCPA)的存在下添加检测试剂Phycolink链霉亲和素-别藻蓝素(Streptavidin-allophycocyanin)(Prozyme)和铕-抗-未被修饰的组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)抗体(PerkinElmer)至分别12.5nM和0.25nM的最终浓度之后，反应产物通过TR-FRET被定量地确定。根据以下程序进行测定反应：将2μL的150nMH3K4me1-生物素标记肽的混合物以及2μL的在3％DMSO中的、11-点连续稀释的测试化合物(11-pointserialdilutedtestcompound)添加至板的每个孔，然后添加2μL的0.3nMLSD1和6μM的FAD以引发反应。然后将反应混合物在室温下温育持续一小时，并且通过添加6μL的、在含有25nMPhycolink链霉亲和素-别藻蓝素和0.5nM铕-抗-未被修饰的H3K4抗体的LANCE检测缓冲剂中的1.8mM2-PCPA而被终止。如果0.5LSD1酶被用于板中，则酶促反应在15分钟内被终止。在室温下的1小时温育之后，通过在TR-FRET模式(在320nm下激发，在615nm和665nm下发射)中的EnVision多标记读取器(EnVisionMultilabelReader)来读取板。对于每个孔，比率被计算(665/615)并且拟合以确定抑制常数(IC50)。本文公开的化合物抑制LSD1活性的能力被定量并且相应的IC50值被确定。表3提供本文公开的多个被取代的杂环化合物的IC50值。表3注：生物化学测定IC50数据被指定为在以下范围内：A:≤0.10μMB:>0.10μM至≤1.0μMC:>1.0μM至≤10μMD:>10μM实施例2：体外酶抑制测定—MAO选择性人类重组单胺氧化酶蛋白MAO-A和MAO-B被获得。MAO催化伯胺、仲胺和叔胺的氧化脱氨。为了监测MAO酶活性和/或它们通过感兴趣的抑制剂的抑制速率，进行基于荧光的(抑制剂)-筛选测定。3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙胺(犬尿胺二氢溴酸盐(kynuraminedihydrobromide),SigmaAldrich)，非荧光化合物，被选择作为底物。对于两种MAO活性，犬尿胺都是非特异性的底物。在经历通过MAO活性的氧化脱氨时，犬尿胺被转化成4-羟基喹啉(4-HQ)，所得的荧光产物。通过测量犬尿胺至4-羟基喹啉的转化率来估计单胺氧化酶活性。在具有透明底部的96-孔黑色板(Corning)中以100μl的最终体积进行测定。测定缓冲剂是100mMHEPES，pH7.5。每个实验在相同的实验内以一式三份进行。简言之，在各种浓度的如本文公开的化合物(例如，从0μM至50μM，取决于抑制剂强度(inhibitorstrength))的不存在和/或存在下，使固定的量的MAO(对于MAO-A为0.25μg并且对于MAO-B为0.5μg)在冰上、在反应缓冲剂中温育持续15分钟。对于抑制作用，反苯环丙胺(BiomolInternational)被用作对照。在使酶与测试化合物相互作用之后，将60μM至90μM的犬尿胺分别添加至每个反应用于MAO-B和MAO-A测定，并且使反应在37℃下、在黑暗中持续1小时。通过添加50μl的2NNaOH，底物的氧化脱氨被停止。犬尿胺至4-羟基喹啉的转化通过荧光(在320nm处激发，在360nm处发射)、使用微板读取器(Infinite200,Tecan)来监测。使用任意单位来测量在测试化合物的不存在和/或存在下产生的荧光的水平。氧化脱氨活性的最大值通过在测试化合物的不存在下测量从犬尿胺脱氨形成的4-羟基喹啉的量并且关于背景荧光被校正来获得。以V最大/2确定每种抑制剂的Ki(IC50)。实施例3：LSD1CD11b细胞测定为了分析在细胞中的LSD1抑制剂效力，进行CD11b流式细胞术测定。LSD1抑制诱导在THP-1(AML)细胞中的CD11b表达，其可以通过流式细胞术来测量。将THP-1细胞以100,000细胞/孔接种在24孔板中的、包含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中，并且每个孔最终体积为500μL。LSD1测试化合物在DMSO中被连续地稀释。将稀释物相应地添加至每个孔至0.2％DMSO的最终浓度。将细胞在37摄氏度下、在5％CO2中温育持续4天。将每个孔的250μL转移至96孔圆底板中的孔。将板以1200rpm、在4摄氏度下、在BeckmanCoulterAlegra6KR离心机中离心持续5分钟。将培养基除去，这使细胞留在孔的底部。将细胞在100μL冷的HBSS(汉克平衡盐溶液(Hank’sBalancedSaltSolution))加2％BSA(牛血清白蛋白)溶液中洗涤并且以1200rpm、在4摄氏度下离心持续5分钟。将洗剂(wash)除去。将细胞再悬浮于包含APC缀合的小鼠抗-CD11b抗体(BDPharmingen货号555751)的1:15稀释物的100μLHBSS加2％BSA中并且在冰上温育持续25分钟。将细胞离心并且在100μlHBSS加2％BSA中洗涤两次。在最后的自旋之后，将细胞再悬浮于包含1ug/mLDAPI(4',6-二甲脒基-2-苯基吲哚)的100μLHBSS加2％BSA中。然后细胞在BDFACSAria机器中通过流式细胞术被分析。分析细胞的CD11b表达。对于每种抑制剂浓度，CD11b表达细胞的百分比被用于确定对于每种分析的化合物的IC50曲线。表4提供本文公开的多个被取代的杂环化合物的细胞IC50值。表4注：细胞测定IC50数据被指定为在以下范围内：A:≤0.10μMB:>0.10μM至≤1.0μMC:>1.0μM至≤10μMD:>10μM实施例4：Kasumi-1AML细胞系增殖测定(细胞-MTS测定)比色细胞测定以评价LSD-1小分子抑制剂实现所确立的AML癌细胞系Kasumi-1的增殖的能力。测定背景LSD-1蛋白已经示出在包括SCLC和AML的多种癌症类型的生物学中起关键作用。为了证实LSD-1的小分子抑制为潜在的抗癌治疗，实施了测量在AML的所确立的癌细胞系中的增殖抑制的程度的测定。测定原理此细胞-MTS测定是基于7天板的比色测定，其将在测试化合物的存在和不存在下新产生的NADH的量定量。这些NADH水平被用作用于癌细胞增殖的定量的代表。简要的测定方法具有已证实的p53突变的所确立的癌细胞系Kasumi-1购自美国模式培养物保藏所(AmericanTypeCultureCollection)(ATCC)并且根据ATCC公布的方案来常规地传代。对于常规的测定，这些细胞以20,000细胞每96-孔的密度被接种。在平板接种(plating)之后24小时，细胞接受11点稀释的测试化合物，测试化合物的最终浓度在从100μM至2.0nM的范围内。在37℃、5％CO2下、在化合物的存在下温育细胞持续168小时。在此化合物温育期结束时，除去80μl的培养基并且添加20μL的CellTiter含水非放射性细胞增殖测定溶液(AQueousNon-RadioactiveCellProliferationAssaysolution)(Promega)。温育细胞直至OD490为>0.6。IC50值使用IDBSXLfit软件包来计算并且包括减去背景的OD490值以及对DMSO对照的归一化。表5提供本文公开的多个被取代的杂环化合物的Kasumi-1细胞IC50值。表5注：细胞测定IC50数据被指定为在以下范围内：A:≤0.10μMB:>0.10μM至≤1.0μMC:>1.0μM至≤10μMD:>10μM实施例5a：体内异种移植研究–MCF-7异种移植包含0.72mg17-β雌二醇的延时释放小球(Timereleasepellet)被皮下植入到nu/nu小鼠中。在5％CO2、37℃下，MCF-7细胞在包含10％FBS的RPMI中生长。细胞被旋转下来(spindown)并且以1X107细胞/mL被再悬浮于50％RPMI(不含血清)和50％基质胶(Matrigel)中。在小球植入后2-3天将MCF-7细胞皮下注入(100μL/动物)到右侧并且肿瘤体积(长度x宽度2/2)被每两周地监测。当肿瘤达到～200mm3的平均体积时，动物被随机化并且开始治疗。动物每天用媒介物或化合物治疗持续4周。贯穿本研究，每两周地监测肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采取血浆样品和肿瘤样品分别用于药代动力学和药效学分析。实施例5b：体内异种移植研究–LNCaP异种移植具有稳定敲除LSD1的LNCaP细胞(shLSDl细胞)或对照细胞(例如shNTC细胞)通过皮下注射被接种在裸小鼠的背侧(dorsalflank)中(例如3x106细胞于100μl的50％RPMI1640/BD基质胶中)。小鼠重量和肿瘤尺寸每周测量一次并且肿瘤体积使用下式来估计：(7i/6)(LxW)，其中L＝肿瘤的长度并且W＝肿瘤的宽度。进行两样本t-检验以确定在两个组之间的平均肿瘤体积的统计学差异。未被修饰的LNCaP细胞通过皮下注射被接种到裸小鼠的背侧中(例如3x106细胞于100μl的50％RPMI1640/BD基质胶中)。在三周之后，小鼠每天一次地被腹膜内注射水(对照)、巴吉林(pargyline)(0.53mg或1.59mg；1mM或3mM最终浓度，假定70％生物利用度)、或XB154(4μg或20μg；1μΜ或5μΜ最终浓度，假定70％生物利用度)或用测试化合物被治疗(每周5mg/kg或每周10mg/kg)。治疗持续三周，在此时间期间，小鼠重量和肿瘤体积被如上测量。shLSDlLNCaP细胞或对照细胞被如上注射在裸小鼠中。在三周之后，小鼠用2.6μg丝裂霉素C(预测最终浓度为1μΜ，假定40％生物利用度)、奥拉帕尼(olaparib)(例如，约0.5mg/kg至25mg/kg)、或媒介物腹膜内地治疗，每天一次，持续三周。在其他实施例中，未被修饰的LNCaP细胞被如上注射在裸小鼠中。在三周之后，小鼠用测试化合物、或媒介物、加MMC或奥拉帕尼如上文来治疗。治疗持续三周，在此时间期间，小鼠重量和肿瘤体积被如上测量。与对照相比、在注射有shLSDl细胞的小鼠中的肿瘤体积的减小指示，LSD1抑制减小体内肿瘤生长。类似地，与对照相比、在注射有LNCaP细胞并且用本文公开的化合物治疗的小鼠中的肿瘤体积的减小指示，LSD1抑制减小体内肿瘤生长。最后，与仅用本文公开的化合物治疗的小鼠相比，在注射有LNCaP细胞并且用本文公开的化合物加奥拉帕尼治疗的小鼠中的肿瘤体积的减小指示，LSD1的抑制加PARP的抑制减小体内肿瘤生长。所收获的异种移植组织被检查以获得LSD1抑制的证据。这采用蛋白印记(Westernblot)来评价以检查在shRNA细胞的情况下2MK4和2MK9组蛋白标记的整体水平(globallevel)、FA/BRCA基因的表达、FANCD2泛素化、和LSDl蛋白水平。这些参数中的一个或更多个的减小指示LSD1的有效抑制。此外，对DNA损伤修复的效果采用对H2AX病灶的染色来评价。III.药物剂型的制备实施例1：口服片剂片剂通过混合按重量计48％的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、按重量计45％的微晶纤维素、按重量计5％的低取代的羟丙基纤维素和按重量计2％的硬脂酸镁来制备。片剂通过直接压片来制备。被压制的片剂的总重量被维持在250-500mg。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3