弹性多糖泡沫及其用途的制作方法

相关申请的交叉参考

本申请要求2014年7月24号提交的题为“弹性泡沫及其用途”的美国临时专利申请号62/028,508的权益。所参考的申请的全部内容通过引用并入本文。

发明背景

a.发明领域

本发明通常涉及弹性泡沫，并更具体地涉及由衍生的聚阴离子多糖制成的弹性泡沫。所述弹性泡沫在与水、血液、伤口渗出液等接触时能够形成触变水凝胶。

b.相关技术描述

医用材料(例如，凝胶或夹板)意欲用于各种外科手术操作(例如，鼻和/或鼻窦手术)和/或伤口治疗以控制出血、水肿，并预防相邻的软组织结构之间的粘附。近年来，已存在大量努力来制造使出血和水肿最小化的材料，其在实施其功能之后溶解、生物降解或变成碎片。一些目前的医用材料的实例是stammbergersinu-foam™(arthrocare,austin,tx),nasopore®(polyganics,thenetherlands),xerogel®(cogenttherapeutics,haywood,ca),sepragel®(genzyme,corp.,cambridge,ma)，以及merogel®和meropack®,(medtronic,jacksonville,fl)。这些材料是有延展性的泡沫和/或凝胶，但是，它们倾向于保持其形状或提供足够的机械力以使软组织(例如鼻结构)固定。这些材料中的一些必须储存在冷藏下和/或包装在真空包装中，以抑制该泡沫和/或凝胶的热降解和氧化降解。许多泡沫材料在使用期间必须水化以使泡沫膨胀，但是，许多材料不能膨胀到足够填充空腔的尺寸和/或提供足够的机械强度以固定或支撑软组织。这些材料和其它目前的材料由聚氨酯和/或交联的聚阴离子多糖的各种衍生物制成。可生物再吸收的凝胶和支架也描述在美国专利号8,313,762和美国专利申请公开号2003/0187381中。

与目前的材料相关的问题众多。首先，该材料(例如凝胶)仅用作屏障或敷料(dressing)并且不能用于将组织分开。第二，许多材料变成碎片或保留在空腔或伤口中，并且在愈合过程中必须物理移除。此类移除可使伤口恶化。第三，许多制造该材料的方法涉及交联过程，其可增加生产该材料的若干步骤和/或花费。第四，许多材料必须经辐照或经进一步处理以引起交联化合物的断链作用，以促进该材料的降解。

发明概述

已发现与目前的材料相关的问题的解决方案。特别地，该解决方法在于一种弹性泡沫，其由衍生的聚阴离子多糖组成并具有开孔泡沫结构。该发现提供了该领域中目前技术水平中存在的问题的若干解决方案。首先，不要求聚阴离子多糖与自身、或其它聚合物的交联以形成三维多孔泡沫结构。第二，弹性泡沫在安置之后具有吸收液体的能力。第三，弹性泡沫具有强机械性质，其允许该弹性泡沫在变形时回弹并保持组织分开，从而消除了对于机械夹板的需要。第四，弹性泡沫是柔性且柔韧的。被裁剪成所需形状和/或尺寸，和/或弯曲或折叠的能力允许该弹性泡沫插入小和/或窄的通道中。第五，该弹性泡沫，当与水性组合物(例如血液、伤口渗出液、生物流体、水等)接触时，形成触变水凝胶，其可用作敷料用于愈合组织，同时归因于其触变性质还维持其结构。在所需时间量之后，该触变水凝胶可通过溶解在水或生物流体中来移除。总而言之，本发明的弹性泡沫是与目前的医用设备相关的问题的良好解决方案。在本发明的上下文中的其它发现是触变水凝胶。

在本发明的一个方面，弹性泡沫包括衍生的聚阴离子多糖并具有开孔泡沫结构。适合用于本发明的聚阴离子多糖可为本领域已知的用于生产多糖酯的任何聚阴离子多糖(例如纤维素)。聚阴离子多糖的非限制性实例包括淀粉和纤维素。衍生的聚阴离子多糖的非限制性实例包括羧甲基纤维素、乙基磺酸纤维素、羧甲基直链淀粉、6-硫酸软骨素、4-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、藻酸盐、肝素、硫酸肝素、或其任何组合。该弹性泡沫可包括40wt.%或更多的衍生的聚阴离子多糖。在一些实施方式中，该衍生的聚阴离子多糖是可溶解的。在本发明的一些方面，该衍生的聚阴离子多糖具有小于0.6、0.2至0.55、或0.3至0.45个衍生物每单体单元的取代度、衍生基团的非均匀分布、或其任何组合。在一些情况中，该聚阴离子多糖具有恒定的每单位长度聚阴离子多糖的分子量。不希望受理论约束，据信在聚阴离子多糖的衍生化之后，衍生基团从聚阴离子多糖骨架中突出。由该突出的衍生基团提供的位阻抑制了剩余羟基之间的相互作用。因此，据信随着更多的羟基被衍生，该衍生的聚阴离子多糖将比具有较低取代度的衍生的聚阴离子多糖更快地水化(即，为吸湿的)。例如，具有大于或等于0.7的取代度的羧甲基纤维素将比具有小于0.7的取代度的羧甲基纤维素吸湿性更强。(参见，例如hoefler在sodiumcarboxymethylcellulose,herculesinc.,www.scribd.com中)。令人惊讶地发现，虽然本发明的泡沫具有小于0.6的取代度，但是它们是吸湿的并且能够在吸收蒸气形式的水之后保留其弹性。例如，基于干燥泡沫的总重量，该弹性泡沫可吸收20至60wt.%的水蒸气，并且保持弹性。在吸收足够量的额外的液体形式的水之后，该弹性泡沫形成触变水凝胶。因为该衍生的聚阴离子多糖和/或弹性泡沫还未经受交联条件，所以衍生的聚阴离子多糖或泡沫不是交联的或包括最小量的天然交联或自交联(例如，两种聚阴离子多糖分子在施加热之后交联)。例如，该衍生的聚阴离子多糖包括1wt.%或更少的交联的聚阴离子多糖。

优选的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素，其具有小于0.6的取代度、羧甲基的非均匀分布、或其任何组合。在本发明的一些方面，该弹性泡沫含有40wt.%或更多的羧甲基纤维素，剩余是水。该羧甲基纤维素可具有50至400千道尔顿、约100至约350、或200至约400千道尔顿的分子量。在本发明的某一方面，该羧甲基纤维素衍生自棉花或棉绒。在本发明的一些方面，该羧甲基纤维素衍生自包括约200至约300个单体单元的再生纤维素。在本发明的某些方面，该羧甲基纤维素衍生自人造丝，且更优选地，衍生自黏胶人造纤维。用于本发明的羧甲基纤维素还可衍生自铜铵人造丝、莱赛尔(lyocell)、皂化人造丝和模量人造丝。

由衍生的聚阴离子多糖制成的弹性泡沫可为多孔的，并可含有高达60wt.%的水，并且保持弹性。在一些情况中，该弹性泡沫可包括约0.04至0.4、约0.06至约0.3、或约0.1至约0.2的水与衍生的聚阴离子多糖的重量比。该弹性泡沫可具有20至60wt.%的水每弹性泡沫总重量。尽管该弹性泡沫是吸湿性的，但是该弹性泡沫为非潮解性的。不希望受理论约束，据信该弹性泡沫的开孔结构允许蒸气形式的水填充该开孔泡沫结构中的小穴(pocket)，以允许水被吸收于聚阴离子多糖结构的较少取代的区域中。此种吸收方法允许该弹性泡沫为吸湿性的，但是保留其弹性。该弹性泡沫也是柔性的、生物可降解的、或这两者。该弹性泡沫为非液态、非流动性泡沫。在本发明的一些方面，该弹性泡沫获自由衍生的聚阴离子多糖组成的触变水凝胶。

在本发明的另一方面，描述了触变水凝胶。该触变水凝胶由衍生的聚阴离子多糖和水组成。该聚阴离子多糖可具有小于0.6、0.2至0.55、或0.30至0.45个衍生物每单体单元的取代度，和/或衍生基团的非均匀分布。该触变水凝胶由3至15wt.%的衍生的聚阴离子多糖组成，剩余是水。该触变水凝胶具有200pa或更高、或约200pa至约4000pa范围内的屈服应力。不希望受理论约束，据信该触变水凝胶是由多糖分子组成的三维结构，所述多糖分子在其较少取代的区域中通过弱分子间引力而互相吸引，并且该引力提供水凝胶的触变性质。该较少取代的区域(疏水区域)通过在聚阴离子多糖的较少取代的区域中几乎不具有或不具有衍生基团来产生。该较少取代的区域更难以水化，并因此据信聚阴离子多糖的较少取代的区域的缓慢水化允许触变凝胶经时缓慢溶解在水性组合物中。该经时缓慢溶解的能力允许触变水凝胶充当组织的湿敷料并归因于触变性质而保留其结构。本发明凝胶的触变性质的一个优点是它们维持其形式或形状并具有减小的集中或滴下的倾向。

本发明的弹性泡沫可通过以下步骤制备：(a)获得由衍生的聚阴离子多糖组成的水凝胶；(b)使该水凝胶经受足以使包含在该水凝胶中的水冷冻的条件；(c)使来自步骤(b)的水凝胶经受足以形成开孔泡沫的干燥步骤；和(d)使来自步骤(c)的开孔泡沫与水接触以形成弹性泡沫。在本发明的一些方面，步骤(b)和(c)可同时进行，例如，该水凝胶可经受冻干。冻干可包括在水的三相点处或以下，或在0.10°c和4.58torr下进行干燥。在一些情况中，条件步骤(b)包括使水凝胶经受0°c至-5°c的温度持续1min至30min并随后经一段时间将温度升至室温。在本发明的其它方面，该干燥步骤包括使步骤(b)或步骤(c)中的水凝胶在-5°c至25°c的温度下经受脱水剂(例如95至100wt.%乙醇)直至基本上所有的水已被乙醇吸收。步骤(c)中获得的开孔泡沫可基本上是刚性的或非弹性的。在本发明的步骤(d)中，该开孔泡沫吸收足量的水以形成弹性泡沫，由此该弹性泡沫能够在施加压力后变形并在移除压力之后回复至其原始形状。在步骤(d)中，基于泡沫的总重量，该泡沫可吸收20至60wt.%的水。在本发明的一些方面，步骤(d)中的水是水蒸气。该泡沫可在步骤(d)之前或在步骤(d)之后经灭菌。步骤(d)还可与步骤(c)组合使得该泡沫的干燥在泡沫中剩余的水足以赋予开孔泡沫以弹性的点提前中断(在泡沫完全干燥之前)。

可使该弹性泡沫成形为用于插入对象的空腔或孔中，和/或用以分隔对象的相对组织表面。可使该泡沫成形以控制出血并防止组织之间的粘附。在一些方面，使该泡沫成形为用于插入鼻/鼻窦腔、耳腔、颅腔、胸腔、腹腔或盆腔。该弹性泡沫具有足够的机械弹性以分隔组织并保持组织分开，或用于保持组织远离骨。在一些情况中，该弹性泡沫用作绷带和/或使其成形以向对象递送药物。在本发明的某些方面，可施用本发明的弹性泡沫以处理鼻出血、伤口、或用于手术操作。在本发明的一些方面，可将该弹性泡沫和/或触变凝胶施用至对象的鼻腔，并且该泡沫或触变水凝胶可吸收来自对象的足量血液以停止鼻出血。当处理伤口时，可将该弹性泡沫施用至伤口，该弹性泡沫吸收来自伤口的渗出液。当用于手术操作时，可将该弹性泡沫插入空腔中以分隔组织并保持组织分开和/或保持组织远离骨。在与生物流体(例如，血液、鼻涕或渗出液)接触之后，该弹性泡沫可形成触变水凝胶，其可充当湿敷料。经时，例如2或3至7天或更长，该触变水凝胶溶解在生物流体和/或提供至受影响区域的水性组合物中，由此避免手术移除本发明的泡沫或水凝胶的需要。

本发明的上下文中还公开了实施方式1至112。实施方式1是包括以下的弹性泡沫：(a)衍生的聚阴离子多糖；和(b)开孔结构，其中弹性泡沫与水接触时能够形成触变水凝胶。实施方式2是实施方式1的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖具有小于0.6个衍生物每单体单元的取代度。实施方式3是实施方式1或2中任一种的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖具有0.2至0.55个衍生物每单体单元的取代度。实施方式4是实施方式1的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖是可溶解的多糖。实施方式5是实施方式1至4中任一种的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素、乙基磺酸纤维素、羧甲基直链淀粉、6-硫酸软骨素、4-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、藻酸盐、肝素或硫酸肝素、或其任何组合。实施方式6是实施方式5的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖是乙基磺酸纤维素。实施方式7是实施方式5的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素。实施方式8是实施方式7的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素具有羧甲基的非均匀分布。实施方式9是实施方式7或8中任一种的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素具有一致的每单位长度聚合物的重量。实施方式10是实施方式7至9中任一项的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素化合物具有50至400千道尔顿的分子量。实施方式11是实施方式7至10中任一种的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素衍生自棉花或棉绒。实施方式12是实施方式7至10中任一种的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素衍生自包括约200至约300个单体单元的再生纤维素。实施方式13是实施方式7至10中任一种的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素衍生自人造丝。实施方式14是实施方式7至10中任一种的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素衍生自黏胶人造纤维。实施方式15是实施方式7至10中任一种的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素衍生自以下中的至少一种：铜铵人造丝、莱赛尔、皂化人造丝和模量人造丝。实施方式16是实施方式1至15中任一种的弹性泡沫，其进一步包括水，其中水与衍生的聚阴离子多糖的重量比在约0.04至约0.6范围内。实施方式17是实施方式1至14中任一种的弹性泡沫，其进一步包括水，其中基于弹性泡沫的总重量，水的量在20至约60wt.%范围内。实施方式18是实施方式1至17中任一种的弹性泡沫，其中弹性泡沫包含40wt.%或更多的衍生的聚阴离子多糖。实施方式19是实施方式1至18中任一种的弹性泡沫，其中弹性泡沫由包括衍生的聚阴离子多糖的水凝胶获得，其中水凝胶具有200pa或更高，或在约200pa至约4000pa范围内的屈服应力。实施方式20是实施方式19的弹性泡沫，其中水凝胶包括量为水凝胶的约3至15wt.%的衍生的聚阴离子多糖。实施方式21是实施方式1至20中任一种的弹性泡沫，其中弹性泡沫是柔性的。实施方式22是实施方式1至21中任一种的弹性泡沫，其中弹性泡沫能够吸收60wt.%或更少的水并保持弹性。实施方式23是实施方式1至22中任一种的弹性泡沫，其中弹性泡沫是非液态、非流动性泡沫。实施方式24是实施方式1至23中任一种的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖不是交联的，或包含最小量的交联。实施方式25是实施方式1至24中任一种的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖和/或弹性泡沫未经受交联条件。实施方式25是实施方式1至25中任一种的弹性泡沫，其中弹性泡沫是生物可降解的。实施方式27是实施方式1至26中任一种的弹性泡沫，其中弹性泡沫是多孔的。实施方式28是实施方式1至27中任一种的弹性泡沫，其中弹性泡沫当暴露于水蒸气时是非潮解性的。实施方式29是实施方式1至28中任一种的弹性泡沫，其中弹性泡沫是无菌的。实施方式30是实施方式1至29中任一种的弹性泡沫，其中使弹性泡沫成形为用于插入对象的空腔或孔中或用以分隔对象的相对组织表面。实施方式31是实施方式30的弹性泡沫，其中使弹性泡沫成形以控制出血并防止粘附于组织。实施方式31是实施方式1至30中任一种的弹性泡沫，其中使弹性泡沫成形为用于插入鼻/鼻窦腔、耳腔、颅腔、胸腔、腹腔或盆腔。实施方式32是实施方式1至31中任一种的弹性泡沫，其中使弹性泡沫成形为用于插入鼻/鼻窦腔、耳腔、颅腔、胸腔、腹腔或盆腔。实施方式33是实施方式1至32中任一种的弹性泡沫，其中使弹性泡沫成形为用作绷带。实施方式34是实施方式1至33中任一种的弹性泡沫，其进一步包括药物。实施方式35是实施方式1至34中任一种的弹性泡沫，其中触变水凝胶能够溶解在水中。实施方式36是实施方式35的弹性泡沫，其中一些触变水凝胶溶解在水中。实施方式37是实施方式35或36中任一种的弹性泡沫，其中触变水凝胶基本上溶解在水中。

实施方式38是包括以下的弹性泡沫：(a)衍生的聚阴离子多糖，其具有小于0.6个衍生物每单体单元的取代度；和(b)开孔结构。实施方式39是实施方式38的弹性泡沫，其中取代度在0.2至0.55个衍生物每单体单元范围内。实施方式40是实施方式38或39的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素、羧甲基直链淀粉、6-硫酸软骨素、4-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、藻酸盐、肝素、或硫酸肝素、或其任何组合。实施方式41是实施方式40的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素。实施方式42是实施方式41的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素具有50至400千道尔顿的分子量。实施方式43是实施方式41至42中任一种的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素具有基本上一致的每单位长度的分子量。实施方式44是实施方式38至43中任一种的弹性泡沫，其中弹性泡沫与水接触时能够形成触变水凝胶。实施方式45是实施方式44的弹性泡沫，其中触变水凝胶能够溶解在水中。实施方式46是实施方式45的弹性泡沫，其中一部分触变水凝胶溶解在水中。实施方式47是实施方式45至46中任一种的弹性泡沫，其中触变水凝胶基本上溶解在水中。

实施方式48是包括以下的弹性泡沫：(a)衍生的聚阴离子多糖，其具有衍生基团的非均匀分布；和(b)开孔结构。实施方式49是实施方式48的弹性泡沫，其中弹性泡沫与水接触时能够形成触变水凝胶。实施方式50是实施方式49的弹性泡沫，其中触变水凝胶能够溶解在水中。实施方式51是实施方式49的弹性泡沫，其中一些触变水凝胶溶解在水中。实施方式52是实施方式50至51中任一种的弹性泡沫，其中触变水凝胶基本上溶解在水中。实施方式53是实施方式48至52中任一种的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖具有小于0.6的取代度。实施方式54是实施方式53的弹性泡沫，其中取代度在0.2至0.55个衍生物每单体单元范围内。实施方式55是实施方式48至54中任一种的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素、羧甲基直链淀粉、6-硫酸软骨素、4-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、藻酸盐、肝素、或硫酸肝素、或其任何组合。实施方式56是实施方式55的弹性泡沫，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素。实施方式57是实施方式56的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素具有50至400千道尔顿的分子量。实施方式58是实施方式56至57中任一种的弹性泡沫，其中羧甲基纤维素具有基本上一致的每单位长度的分子量。

实施方式59是包括以下的触变水凝胶：(a)衍生的聚阴离子多糖，其具有小于0.6个羧甲基每单体单元的取代度；和(b)水，其中水凝胶具有触变性质。实施方式60是实施方式59的触变水凝胶，其中取代度在0.2至0.55个衍生物每单体单元范围内。实施方式61是实施方式59至60中任一种的触变水凝胶，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素、羧甲基直链淀粉、6-硫酸软骨素、4-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、藻酸盐、肝素、或硫酸肝素、或其任何组合。实施方式62是实施方式61的触变水凝胶，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素。实施方式63是实施方式62的触变水凝胶，其中羧甲基纤维素具有200至400千道尔顿的分子量。实施方式64是实施方式62至63中任一种的触变水凝胶，其中羧甲基纤维素具有基本上一致的每单位长度的分子量。实施方式65是实施方式59至64中任一种的触变水凝胶，其中衍生物以非均匀方式分布在聚阴离子多糖中。实施方式66是实施方式59至65中任一种的触变水凝胶，其中触变水凝胶具有200pa或更高，或在约200pa至约4000pa范围内的屈服应力。实施方式67是实施方式66的触变水凝胶，其中触变水凝胶包含量为水凝胶的3至15wt.%的衍生的聚阴离子多糖。实施方式68是实施方式58至66中任一种的触变水凝胶，其中触变水凝胶具有三维结构，并且其中水包含在三维结构中。

实施方式69是包括以下的触变水凝胶：(a)衍生的聚阴离子多糖，其具有衍生基团的非均匀分布；和(b)水，其中水凝胶具有触变性质。实施方式70是实施方式69的触变水凝胶，其中衍生的聚阴离子多糖具有小于0.6个衍生物每单体单元的取代度。实施方式71是实施方式70的触变水凝胶，其中取代度在0.2至0.55个衍生物每单体单元范围内。实施方式72是实施方式69至71中任一种的触变水凝胶，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素、羧甲基直链淀粉、6-硫酸软骨素、4-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、藻酸盐、肝素、或硫酸肝素、或其任何组合。实施方式73是实施方式69的触变水凝胶，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素。实施方式74是实施方式72的触变水凝胶，其中羧甲基纤维素具有200至400千道尔顿的分子量。实施方式75是实施方式73至74中任一种的触变水凝胶，其中羧甲基纤维素具有基本上一致的每单位长度的分子量。实施方式76是实施方式69至75中任一种的触变水凝胶，其中衍生物以非均匀方式分布在聚阴离子多糖中。实施方式77是实施方式69至76中任一种的触变水凝胶，其中触变水凝胶具有200mpa或更高，或在约200mpa至约4000mpa范围内的屈服应力。实施方式78是实施方式77的触变水凝胶，其中触变水凝胶包含量为水凝胶的3至10wt.%的衍生的聚阴离子多糖。实施方式79是实施方式69至78中任一种的触变水凝胶，其中触变水凝胶具有三维结构，并且其中水包含在三维结构中。实施方式80是实施方式69至79中任一种的触变水凝胶，其中触变水凝胶与水接触时溶解在水中。

实施方式81是制备实施方式1至58中任一种的弹性泡沫中的任一种的方法，该方法包括(a)使水凝胶经受足以使包含在水凝胶中的水冷冻的条件；(b)使来自步骤(b)的水凝胶经受足以形成开孔泡沫的干燥步骤；和(c)使来自步骤(c)的开孔泡沫与水接触以形成弹性泡沫。实施方式82是实施方式81的方法，其中衍生的聚阴离子多糖具有小于0.6个衍生物每单体单元的取代度。实施方式83是实施方式82的方法，其中取代度在0.2至0.55个衍生物每单体单元范围内。实施方式84是实施方式81至82中任一种的方法，其中衍生的聚阴离子多糖具有衍生基团的非均匀分布。实施方式85是实施方式81至84中任一种的方法，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素、羧甲基直链淀粉、6-硫酸软骨素、4-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、藻酸盐、肝素、或硫酸肝素、或其任何组合。实施方式86是实施方式85的方法，其中衍生的聚阴离子多糖是羧甲基纤维素。实施方式87是实施方式86的方法，其中羧甲基纤维素具有200至400千道尔顿的分子量。实施方式88是实施方式81至82中任一种的方法，其中羧甲基纤维素具有基本上一致的每单位长度的分子量。实施方式89是实施方式86至87中任一种的方法，其中足以使包含在水凝胶中的水冷冻的条件包含使水凝胶经受0°c至-5°c的温度1min至30min。实施方式90是实施方式81至89中任一种的方法，其中干燥步骤(b)和冷冻步骤(c)包含使步骤(a)中的水凝胶经受冻干。实施方式91是实施方式90的方法，其中冻干包括在三相点处或以下，或在0.1°c、4.58torr下进行干燥。实施方92是实施方式81至91中任一种的方法，其中足以形成开孔泡沫的干燥步骤包含使步骤(b)和/或(c)中的水凝胶在-5至25°c的温度下经受95至100wt.%乙醇直至所有的水已被乙醇吸收。实施方式93是实施方式76至87中任一种的方法，其中在步骤(c)中获得的开孔泡沫基本上是刚性的或非弹性的。实施方式94是实施方式81至93中任一种的方法，其中步骤(d)中的开孔泡沫吸收足量的水以形成弹性泡沫，其中该弹性泡沫能够在施加压力后变形并在移除压力之后回复至其原始形状。实施方式95是实施方式81至94中任一种的方法，其中步骤(d)中的开孔泡沫吸收20wt.%至60wt.%水。实施方式96是实施方式81至95中任一种的方法，其中步骤(d)中的水是水蒸气。实施方式97是实施方式76至90中任一种的方法，其进一步包括将弹性泡沫灭菌。

实施方式98是由实施方式1至58中的任一种弹性泡沫形成触变水凝胶的方法，该方法包括使弹性泡沫与足以形成触变水凝胶的水性组合物接触。实施方式99是实施方式98的方法，其中水性组合物是血液。实施方式100是实施方式99的方法，其中水性组合物是来自伤口的渗出液。

实施方式101是处理对象中鼻出血的方法，该方法包括向对象的鼻腔施用实施方式1至58中的任一种弹性泡沫，其中弹性泡沫处理鼻出血。实施方式102是实施方式101的方法，其中弹性泡沫在与来自对象的血液接触之后转化成触变水凝胶。

实施方式103是处理对象中伤口的方法，该方法包括向对象的伤口施用实施方式1至58的任一种弹性泡沫，其中弹性泡沫处理伤口。实施方式104是实施方式103的方法，其中弹性泡沫在与来自伤口的渗出液接触之后转化成触变水凝胶。实施方式105是实施方式104的方法，其中触变水凝胶溶解在来自伤口的渗出液中。

实施方式106是处理对象中鼻出血的方法，该方法包括向对象的鼻腔施用实施方式59至80的任一种触变水凝胶，其中触变水凝胶处理鼻出血。实施方式107是实施方式106的方法，其中触变水凝胶吸收来自对象的血液。实施方式108是实施方式104至107中任一种的方法，其进一步包括向鼻腔提供足量水以溶解触变水凝胶。

实施方式109是用于处理对象中伤口的方法，该方法包括向对象的伤口施用实施方式59至80的任一种触变水凝胶，其中触变水凝胶处理伤口。实施方式110是实施方式109的方法，其中触变水凝胶吸收来自伤口的渗出液。

实施方式111是用于吸收水性组合物的方法，该方法包括使水性组合物与实施方式1至58的任一种弹性泡沫或实施方式59至80的任一种触变水凝胶接触，其中水性组合物被弹性泡沫或触变水凝胶吸收。实施方式112是实施方式的方法，其中水性组合物是血液或渗出液。

下文包括本说明书通篇中使用的各种术语和短语的定义。

术语“生物可降解的”表示能够通过生物的作用分解成无害产物。

术语“取代度”是指多糖的每单体单元的取代基的平均数。例如，具有0.2的取代度的羧甲基纤维素(cmc)表示平均而言，cmc具有2个羧甲基每10个脱水葡萄糖单元。取代度可基于聚合物重量和取代基的量以化学计量方式确定。

当指多糖和/或多糖酯时，术语“聚合度”应当表示每多糖聚合物链的脱水葡萄糖单体单元的平均数。

术语“鼻出血”表示从鼻子滴血或出血(例如流鼻血)。

术语“弹性的”是指在弯曲、拉伸或压缩之后能够弹回或回弹成形状的物体。

术语“冻干”表示冷冻-干燥。

术语“衍生物的非均匀分布”或“衍生物的不均匀分布”是指衍生物(取代基)在多糖聚合物的骨架上的聚集度。

术语“非交联多糖”表示聚阴离子多糖未故意经受将促进多糖与自身和/或其它分子(例如，透明质酸或其衍生物)交联的条件，例如热条件或化学条件。通常，在本发明上下文中的“非交联多糖”包括具有1wt.%或更少的交联聚阴离子多糖的本发明的弹性泡沫或水凝胶。

在本发明上下文中提及的术语“触变的”是凝胶物质在加压时变得可流动，但是当静止时回复至非流动或固定形式的能力。例如，本发明的触变水凝胶可在压力下流动，但是在释放压力之后回复至其非流动凝胶形式。图5和7提供了呈非流动或固定凝胶形式的本发明的触变凝胶的非限制性实例——维持其形状直至其经受力或压力。

术语“对象”是指人或哺乳动物。

术语“约”或“接近”定义为接近本领域普通技术人员所理解的，并且在一个非限制性实施方式中，该术语定义为在10%之内，优选在5%之内，更优选在1%之内，且最优选在0.5%之内。

当在权利要求书或说明书中连同术语“包含”使用时，词语“一”(“a”或“an”)的使用可表示“一”(“one”)，但是其还与“一或更多”、“至少一”和“一或多于一”的意义一致。

词语“包含(comprising)”(和任何形式的包含，例如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(和任何形式的具有，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和任何形式的包括，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(和任何形式的含有，例如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放性的，并且不排除额外的、未引用的要素或方法步骤。

本发明的方法和催化剂可“包含”、“基本由以下组成”、或“由以下组成”：说明书通篇中公开的特定的组分、组成、成分等。关于过渡短语“基本由……组成”，在一个非限制性方面，本发明的弹性泡沫、触变水凝胶和方法的基本且新颖的特性是其有效促进止血、控制鼻出血、和/或提供机械支撑的能力。

本发明的其它目的、特征和优点将从以下图、详述和实施例中变得显而易见。然而，应当理解，该图、详述和实施例虽然表示本发明的具体实施方式，但是仅是通过例示方式给出并且不意欲限制。另外，设想在本发明的精神和范围之内的改变和修改从本详述中将对于本领域技术人员变得显而易见。在另外的方面，来自具体方面的特征可与来自其它方面的特征组合。例如，来自一个方面的特征可与来自任何其它方面的特征组合。

附图简述

图1是弹性泡沫的实施方式的扫描电子显微照片。

图2是弹性泡沫的实施方式的横截面部分的照片。

图3是用水处理之前的刚性开孔泡沫(即，非弹性泡沫)的实施方式的照片。

图4a是施加压力的本发明的弹性泡沫的实施方式的照片。

图4b是释放压力之后的图4a中的弹性泡沫的照片。

图5描绘了通过将水添加至本发明的弹性泡沫形成的本发明的触变水凝胶的实施方式的照片。

图6a描绘了衍生基团在衍生的纤维素中的不均匀分布的示意图。

图6b描绘了衍生基团在纤维素中的非均匀分布的示意图。

图7描绘了含有与水混合的羧甲基纤维素的本发明的触变凝胶的照片。

图8描绘了制造本发明的弹性泡沫的方法的流程图。

发明详述

虽然已知可溶解和/或可生物再吸收的医用材料，但是这些材料中的许多种具有上文概述的缺陷。例如，目前的医用材料可能不是弹性的、保持其形状、和/或提供足够的机械力以固定软组织而没有另外的包扎。许多目前的机械材料以干燥状态提供并要求材料在使用之前进行水化，但是，在水化状态下，该材料几乎不提供或不提供机械强度或弹性，和/或在使用期间进行脱水。例如，这些材料中的许多种在插入鼻腔中之后必须用无菌生理盐水和/或喷鼻剂保持湿润。机械问题的一个潜在的原因是这些材料中的许多种通过聚阴离子多糖与自身和/或其它交联剂的交联制成。交联度会难以控制，并因此可产生具有不一致的物理性质的交联聚合物结构。此类不一致性可产生在其机械性质方面具有变化的材料，这可导致材料的失效或不佳的性能。

本发现通过提供具有开孔结构并由聚阴离子多糖组成的弹性泡沫来提供目前可得的材料和/或凝胶的不一致性和缺点的优良的解决方案。弹性泡沫与水接触时形成触变水凝胶。弹性泡沫在变形时回弹，向组织提供结构完整性，在安置之后吸收液体，和/或在与液体接触时可提供湿敷料以促进止血。

本发明的这些和其它非限制性方面在以下部分中提供。

弹性泡沫和触变水凝胶

图1是由羧甲基纤维素制成的弹性泡沫的实施方式的扫描电子显微照片。如图1中所示，该弹性泡沫具有三维结构，其具有贯穿羧甲基纤维素泡沫结构的互相连接的开口。因此，该弹性泡沫具有三维开孔结构。图2是该弹性泡沫的截面件的照片。如所示，在图2中，该泡沫具有海绵样结构。图3是用水处理之前的刚性开孔泡沫的实施方式的照片。如图3中所示，向泡沫施加力(例如，手指按压在泡沫上)没有使该泡沫变形。因此，该开孔泡沫是刚性的并且在用水处理之前几乎不具有至不具有弹性。图4a和4b是刚性泡沫(例如，图3中的泡沫)在用水处理之后以产生本发明的弹性泡沫的实施方式的照片。如图4a中所示，向弹性泡沫的表面施加力(例如，用手指在表面上向下推)在施加的力的方向上移动该泡沫的表面(例如，向下)。当移除施加的力(例如，抬起手指)时，该泡沫的表面回复至其基本上原始状态，如图4b中所示。因此，该弹性泡沫能够被施压并且在释放压力之后回复至其原始、或基本上原始的形状。另外，该弹性泡沫是柔韧且柔性的。例如，该弹性泡沫的两侧可朝向彼此折叠，而没有折断或撕裂泡沫表面。该弹性泡沫还可经挤压，和/或裁剪成所需尺寸。此类机械性质允许弹性泡沫按所需与体腔或伤口的轮廓相合，分隔组织并保持组织分开，分隔组织并保持组织远离骨，提供机械和/或化学止血，控制鼻出血，防止粘附，使出血、肿胀和水肿最小化，或其任何组合。在与水性组合物(例如，水、生理盐水或生物流体)接触后，该泡沫变成触变水凝胶。图5描绘了通过将水添加至该泡沫形成的本发明的触变水凝胶的实施方式的照片。该触变水凝胶和/或泡沫可保持在原位持续一段时间，例如，2天、3天、7天、10天或更久，或直至通过用水溶液溶解或溶解在生物流体中来移除。该触变水凝胶和泡沫经时缓慢溶解在水性组合物中。该触变水凝胶和/或泡沫在水中的溶解速率可通过提供至该泡沫和/或触变水凝胶的水性组合物的量来控制。不希望受理论约束，据信暴露于过量的水(例如，吸收大于60wt.%的水)将引起泡沫发展成为水凝胶，并随着水扩散进入水凝胶进一步出现浓度梯度(即，在聚阴离子多糖凝胶和水界面处高水含量和低聚阴离子多糖含量，其随后增加至水凝胶团块中心之内的高聚阴离子多糖含量和低水含量触变凝胶)。由于跨越水和低聚阴离子多糖界面的渗透梯度的存在，水将继续扩散进入水凝胶团块。当聚阴离子多糖浓度到达约3wt.%(即，随着泡沫或凝胶吸收更多的水，多糖的重量百分比继续减小)时，该水凝胶将失去其触变性质并变成粘性聚阴离子多糖水溶液。随着更多的水扩散进入水凝胶团块，该粘性水溶液将随后继续变得更稀。采取该方式，该触变聚阴离子多糖凝胶团块经历从凝胶团块和水之间的界面向内溶解。凝胶团块的流变学将从其中心处的完全触变至该团块周边处的非触变粘性聚阴离子多糖溶液变化。在这些极端情况之间，将是膨胀的触变水凝胶和移动的转化区域，其中当聚阴离子多糖浓度为3wt.%或更低时，触变性被破坏。

衍生的聚阴离子多糖

衍生的聚阴离子多糖(例如，酯)可通过多糖与衍生化合物的反应来形成。衍生化合物的实例包括卤代酸(haloacid)、烷基卤和烷基化氧等。衍生的聚阴离子多糖的非限制性实例是羧甲基纤维素。在本发明的一个方面，可获得具有特定量的重复单元(例如，200-300个重复单元)的聚阴离子多糖。该聚阴离子多糖可具有在约50至约400、或约100至约300千道尔顿范围内的分子量。该多糖可为具有众多脱水葡萄糖单体单元的β-1,4-连接的聚合物。适合用于本发明的多糖可通常具有以下结构：

(i)

其中n是聚合度。

该多糖可具有均匀的每单位长度聚合物的分子量。另外，适合用于本发明的多糖可呈片材或纤维的形式。在优选的方面，该多糖呈粘胶人造纤维的形式。

衍生的聚阴离子多糖(例如，衍生纤维素)可通过使用本领域已知的方法，在酰化剂的存在下使聚阴离子多糖与碱接触来制备。(参见，例如美国专利号4,410,694)。聚阴离子多糖的衍生化的一般反应的非限制性实例如下：

r-oh+naoh→r-ona+h2o(1)

r-ona+clch2coona→r-o-ch2-coona+nacl+h2o(2)

其中r是具有结构(i)的聚阴离子多糖。

酰化剂(例如，氯乙酸)与聚阴离子多糖在一接触温度和接触时间下的接触足以提供具有希望的取代度的衍生的聚阴离子多糖(例如，羧甲基纤维素)。衍生化的量可由聚阴离子多糖的平均分子量，阴离子基团数的知识和酰化剂量的知识以化学计量方式确定。用于制备本发明的弹性泡沫的所得衍生的聚阴离子多糖具有小于约0.6、0.2至0.55、或0.3至0.45的取代度。在一些实施方式中，该衍生的聚阴离子多糖是可溶解的多糖，例如，食糖。此种衍生的聚阴离子多糖可能不依赖于发生溶解的取代度。制备衍生纤维素的非限制性实例包括在反应容器中连续不断地循环均匀的碱性液体通过粘胶人造纤维。该均匀的碱性液体包括有效量的酯化剂及其盐(例如，氯乙酸和氯乙酸钠)、均匀的碱性反应物(例如，氢氧化钠)、醇(例如，乙醇)和水。在例如60至70°c的温度下循环均匀的碱性液体通过粘胶人造纤维持续足够时间将人造丝纤维转化成羧甲基纤维素纤维。该羧甲基纤维素纤维可经洗涤并在部分真空下除去醇以产生基本上纯的羧甲基纤维素纤维。在本发明的一个方面，该羧甲基纤维素纤维可经物理加工(例如，编织)以易于操作。可进行类似的过程以衍生多糖以产生羧甲基直链淀粉、6-硫酸软骨素、4-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、藻酸盐,肝素、或硫酸肝素、或其任何组合。

聚阴离子多糖的衍生化可导致衍生基团的非均匀分布。不希望受理论约束，据信当非均匀取代的衍生的聚阴离子多糖与另一流体共混时，所得流体将具有非均匀的性质、非牛顿流动性、和/或触变性质。图6a和6b是描绘羧甲基纤维素的均匀和非均匀结构的示意图。在图6a中，纤维素600包括纤维素分子100的层和羧甲基102。如所示，纤维素分子100的层被纤维素中不均匀分布的羧甲基102分开。该羧甲基的不均匀分布允许流体(例如，水)在纤维素分子的层之间流动，这使纤维素水化。使纤维素水化减小了纤维素层之间的氢键，并促进纤维素溶解入流体。换种方式说，具有不均匀分布的羧甲基的羧甲基纤维素将容易溶解在水中。如图6b中所示，部分104中的纤维素分子100的层被不均匀分布的羧甲基102分开，而部分106中的纤维素分子的层不被分开和/或不含羧甲基。不希望受理论约束，据信纤维素的非衍生部分通过分子间相互作用结合在一起，因此该部分的纤维素不那么易于水化。因此，该部分的羧甲基纤维素不可溶或部分不可溶于水。因为纤维素的衍生部分更易于水化，所以该部分的羧甲基纤维素可部分可溶或可溶于水。归因于羧甲基纤维素的非衍生部分的不可溶性和羧甲基纤维素的衍生部分的可溶性质，该羧甲基纤维素用足量流体(例如，60wt.%或更多的水或生物流体)处理时，形成具有非均匀的、非牛顿流动性和触变性质的凝胶。

c.弹性泡沫和触变水凝胶的制备

上文部分b中描述的衍生的聚阴离子多糖(例如，羧甲基纤维素纤维)可溶解于水中以产生具有约3至15wt.%、4至9wt.%、或5至8wt.%的衍生的聚阴离子多糖、剩余是水的凝胶。任何类型的水(例如，去离子水、过滤水或饮用水)均可与该聚阴离子多糖混合。本发明凝胶的非限制性实例是羧甲基纤维素水凝胶。在本发明的一些方面，产生的凝胶是触变水凝胶。图7描绘了通过将水添加至本发明的羧甲基纤维素形成的触变凝胶的照片。该凝胶和/或触变水凝胶可经储存、包装用于销售、灭菌，或进一步加工成为本发明的弹性泡沫。

本发明的弹性泡沫可由前述衍生的聚阴离子多糖凝胶和/或聚阴离子多糖触变水凝胶通过使它们经受冷冻、干燥和水化处理制成。在非限制性实例中，可将由羧甲基纤维素和水组成的凝胶置于具有经选择的形状和尺寸的模具(例如，形状像鼻腔的仿形的模具)中。该模具可经受小于水的冻结温度的温度，例如小于0°c。在达到0°c之后，可进一步经时降低温度。例如，将温度降低几度，随后在较低温度下维持一段时间，并随后再次降低直至达到最低所需温度，例如0°c至-5°c的温度，其中将样品保持一段时间(例如，1分钟至30分钟)。冷冻的凝胶可经受干燥步骤以产生干燥刚性泡沫。该干燥刚性泡沫由约90wt.%或更多的衍生的聚阴离子多糖组成，剩余是水。在本发明的一个方面，冷冻的凝胶在真空下和0°c的温度下经受干燥。例如，可将冷冻的凝胶置于0.005torr至约0.2torr的真空、-40°c下并经一段时间将温度升至室温。在本发明的一些方面，冷冻和干燥可作为一个过程，例如，作为冻干过程来进行。不希望受理论约束，据信冷冻触变水凝胶将水凝胶中的水转化成冰，并且当在减压和0°c以下的温度下干燥时，冰从凝胶中升华。冰的升华保存和/或打开凝胶的三维结构成为具有开孔结构的干燥的刚性泡沫结构。在本发明的另一方面，用95至100wt.%乙醇在-5°c至25°c、或-5°c至15°c的温度下处理干燥和/或冷冻的凝胶，直至基本上所有的水都从该冷冻和/或干燥泡沫中除去。

所得干燥的刚性多孔泡沫可通过将该干燥的刚性泡沫暴露于水(例如，水蒸气)至少30小时来使得其为弹性。将该干燥的刚性泡沫暴露于水蒸气允许水缓慢吸收通过泡沫主体，这提供贯穿泡沫的均匀的弹性。作为非限制性实例，该泡沫可暴露于约40至100%、或50至80%的相对湿度下的空气约30至48小时。该弹性泡沫可吸收高达60wt.%、或20至60wt.%、25至50wt.%、或30至40wt.%的水，剩余是衍生的聚阴离子多糖。例如，该弹性泡沫可由80wt.%的衍生的聚阴离子多糖和20wt.%的水、75wt.%衍生的聚阴离子多糖和25wt.%的水、或60wt.%衍生的聚阴离子多糖和40wt.%的水组成。该弹性泡沫可在使泡沫暴露于水之前或之后灭菌。例如，在使干燥的刚性泡沫暴露于水蒸气以使其为弹性之前，可将该泡沫在氧化乙烯条件下灭菌。

可使该弹性泡沫与水性组合物(例如，水、血液、生理盐水、鼻涕和伤口渗出液)接触以形成触变水凝胶。例如，可处理该弹性泡沫经一段时间，例如，2、3或10天接触水。不希望受理论约束，据信水经由开孔渗透纤维素结构，导致泡沫失去其刚性并形成触变水凝胶。例如，通过改变与弹性泡沫接触的流体(例如，生理盐水)的量，可改变触变水凝胶形成的速率。可将该触变水凝胶作为包扎物或湿敷料施加至伤口或组织。

d.弹性泡沫的用途

该弹性泡沫可用于手术操作、鼻出血处理、伤口处理、或其任何组合。通常，有效处理所需的时间段可根据手术类型、出血、所涉组织的类型、和/或所涉损伤而变。该弹性泡沫可按所需与体腔或伤口的轮廓相合，并提供机械/化学止血、控制鼻出血、提供机械弹性、防止粘附和最小化肿胀和水肿。通常，若该弹性泡沫用于分隔组织，则该组织应当保持分隔持续至少48小时，并优选持续至少2至7天的时间。当该弹性泡沫与水性组合物(例如，血液、生理盐水、鼻涕和伤口渗出液)接触时，其将形成触变水凝胶。例如，通过改变与弹性泡沫接触的流体(例如，生理盐水)的量，可改变触变水凝胶形成的速率。本发明的弹性泡沫组合物尤其可用于防止鼻和鼻窦手术之后组织之间的粘附，和可用于治疗鼻出血。本发明的弹性泡沫组合物还可用于其它类型的手术或伤口处理。根据弹性泡沫组合物用于的特定的手术或伤口处理，可以适于优化其用途的任何所需尺寸和形状来提供该弹性泡沫组合物。

本发明的弹性泡沫可进一步用于药物递送。例如，含有水溶性或部分水溶性聚阴离子多糖的弹性泡沫组合物可用于缓释药物递送。待递送的药物可分散在该组合物内，或可与弹性泡沫共价键合；并且可随后在需要递送的地点处植入该弹性泡沫。在本发明的一些方面，可将该触变水凝胶施加至鼻腔以控制鼻出血、出血、和/或提供湿敷料。

实施例

将通过具体实施例的方式进行更详细地描述本发明。提供以下实施例仅用于例示目的，并且不意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易意识到可改变或修改的各种非关键参数以得到基本相同的结果。

实施例1

(弹性泡沫和触变水凝胶的制备)

可如图8中所示的流程图中概述般制备弹性泡沫。在步骤800中，将人造丝转化成羧甲基纤维素编织物。将该羧甲基纤维素编织物溶解在水中以形成具有约7wt.%的羧甲基纤维素，剩余是水的凝胶(步骤802)。将该凝胶注入具有用作鼻支架的形状和尺寸的模具中(步骤804)。使该模具经受冷冻干燥条件(步骤806)以形成如图3中描绘的刚性泡沫。使步骤806中的刚性泡沫经受水蒸气以形成图4a和4b中描绘的弹性泡沫(步骤808)。