氯卡色林杂质的制备方法与流程

本发明涉及药物领域，具体涉及一种氯卡色林杂质的制备方法。
背景技术：
：本发明涉及一种氯卡色林杂质的制备方法，属于药物制备方法
技术领域：
。如上述结构化合物(I)为一种氯卡色林关键杂质，其化学名为：(1R)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯氮杂卓。氯卡色林的化学名为(1R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。是2009年12月Arena公司首次向FDA提交的新药申请。2012年6月27日，美国FDA批准由瑞士Arena制药公司开发的Belviq(氯卡色林)的上市许可。氯卡色林是FDA自1999年批准赛尼可(奥利司他)之后，13年来首个批准的减肥药。用于成人体质指数(BMI)≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、2型糖尿病或高脂血症)。氯卡色林被认为通过位于下视丘上食欲亲阿片黑色素皮质神经元选择性激活5-HT2C受体减低食耗量和促进饱感，确切作用机制不清楚。氯卡色林主要制备过程如下：技术实现要素：在氯卡色林原料药的研发过程中的，我们发现该路线容易产生杂质(I)，产生原因如下：本发明探索并开发出了一套制备氯卡色林杂质化合物(I)的方法，该方法采用雷尼镍，二氧化铂，10％钯/碳催化剂催化加氢得到杂质化合物(I)，考察催化剂种类、反应时间、反应温度和反应压力对加氢反应的影响。制备路线如下：加氢催化剂的选择分别为雷尼镍，二氧化铂，10％钯/碳催化剂，加氢制备杂质1的性能进行比较，结果如表1所示。表1不同催化剂的比较催化剂催化剂用量反应条件转化率雷尼镍5％1atm，30℃～35℃，5小时86％二氧化铂5％1atm，30℃～35℃，5小时98％10％钯碳5％1atm，30℃～35℃，5小时100％由表1可以看出，雷尼镍作为催化剂时，反应转化率最低；二氧化铂作为催化剂时，加氢转化率有所改善。10％钯碳催化剂加氢转化率最好，表明钯碳催化剂在制备杂质I时具有较高的催化加氢活性和选择性。本发明对于钯碳还原加氢反应进行了研究，采用甲醇作为溶剂时，将底物(D)分散于甲醇中，以使底物充分溶解，考察了不同反应浓度对于反应速率的影响。表2钯碳为催化剂不同反应浓度的比较反应溶剂反应浓度反应条件转化率反应时间甲醇1g/10ml1atm，30℃～35℃100％12小时甲醇1g/5ml1atm，30℃～35℃100％8小时甲醇1g/2ml1atm，30℃～35℃100％4小时未加溶剂1g1atm，30℃～35℃100％3小时由表2可以看出，发现反应浓度越高，反应时间越短，但是当反应浓度很高时，反应速率会略微下降。本发明进一步对于助催化剂进行了考察，助催化剂主要包括：盐酸，乙酸，磺酸等质子性酸和水。表3助催化剂对于反应影响。反应溶剂反应条件助催化剂反应时间未加溶剂1atm，30℃～35℃乙酸1小时未加溶剂1atm，30℃～35℃盐酸0.5小时未加溶剂1atm，30℃～35℃水2小时甲醇1atm，30℃～35℃盐酸4小时由表3可以看出，在未加入任何反应溶剂，相同催化剂10％钯碳的反应体系中，加入助催化剂，极大的提高了反应速率。该方法避免了溶剂的使用，极大地避免了反应后处理废液。简单易得，操作方法简单，催化剂可重复利用，利于环保。综上所述，加入少量助催化剂(乙酸，盐酸或者水)保持体系PH值6-7之间，采用10％钯碳加氢具有较好的催化活性和选择性，无需添加溶剂，在反应温度30℃～35℃、反应压力1atm和反应时间30-180分钟条件下，加氢转化率达100％。该方法避免了溶剂的使用，极大地避免了废液处理。操作方法简单，催化剂可重复利用多次。附图说明图1：氯卡色林杂质I核磁1HNMR谱图图2：化合物D核磁1HNMR谱图具体实施方式为了使本领域的技术人员可以更好地理解本发明，以下参照实施例来说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，并不用于限制本发明的范围。实施例1氯卡色林杂质I的制备将约5g化合物D游离物溶解于5ml甲醇中，加入少量湿钯碳约0.2g，置换空气，通入氢气30℃～35℃搅拌8小时。TLC监控反应完全进行。过滤，滤液45℃-50℃减压浓缩的到淡黄色油状透明液体约3.7g，收率90％。TLC条件：(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)杂质IRf约0.2实施例2氯卡色林杂质I的制备将约10g化合物D中加入少量湿钯碳约0.3g，置换空气，通入氢气30℃～35℃搅拌3小时。TLC监控反应完全进行。过滤，滤液45℃-50℃减压浓缩的到淡黄色油状透明液体约3.8g。TLC条件：(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)杂质IRf约0.2实施例3氯卡色林杂质I的制备将约10g化合物D中加入少量湿钯碳约0.3g和0.3g水，置换空气，通入氢气30℃～35℃搅拌3小时。TLC监控反应完全进行。过滤，滤液45℃-50℃减压浓缩的到淡黄色油状透明液体约9.5g。TLC条件：(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)杂质IRf约0.2实施例4氯卡色林杂质I的制备将约10g化合物D中加入少量湿钯碳约0.3g和0.2ml盐酸，置换空气，通入氢气20℃～25℃搅拌0.5小时。TLC监控反应完全进行。过滤，滤液45℃-50℃减压浓缩得到淡黄色油状透明液体约9.3g。附图1杂质I盐酸盐核磁1HNMR谱图1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.50-10.30(s，2H)，δ7.40-7.00(m，4H)，δ3.75-2.85(m，7H)，δ1.56-1.31(d，3H)。C11H15N+H的MS计算值：162，实测值：162TLC条件：(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)杂质IRf约0.2实施例5氯卡色林杂质I的制备将约10g化合物D中加入少量湿钯碳约0.3g和0.2ml乙酸，置换空气，通入氢气30℃～35℃搅拌1小时。TLC监控反应完全进行。过滤，滤液45℃-50℃减压浓缩的到淡黄色油状透明液体约9.3g。TLC条件：(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)杂质IRf约0.2实施例6：化合物A的制备将2L反应瓶中，依次加入1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-丙醇(200g，9mol)，甲苯1.6L和N，N-二甲基甲酰胺(20g，3mol)搅拌加热至55℃-60℃。将氯化亚砜(140g，1.2mol)缓慢滴加至反应釜中，控制滴加速度是反应温度不超过65℃。滴加完成后，调节温度至60℃-65℃，继续搅拌2小时。HPLC检测反应完全，降温至15℃-20℃。过滤反应液。将滤饼加入800ml异丙醇和60ml水中加热到75℃-82℃，至反应液澄清，降温至0℃-5℃，过滤，滤饼置于鼓风干燥中干燥得到白色粉末210g。HPLC条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4×150mm，5μm)；以三乙胺溶液(取三乙胺5ml加水至1000ml，用冰醋酸调pH值到4.5)-甲醇(40∶60)为流动相；检测波长为220nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃。实施例7：化合物B的制备将化合物A(210g，7.8mol)和AlCl3(156g，1.2mol)加入反应瓶中。氩气保护下加热至125℃-130℃搅拌2小时。HPLC检测反应完全。调节温度至60℃-70℃，缓慢加入400ml环己烷。加毕，冷却反应液至室温。将反应液缓慢加入氢氧化钠水溶液将pH调至11萃取，干燥，有机层40℃-45℃减压浓缩得棕色油状液体160g。HPLC条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4×150mm，5μm)；以三乙胺溶液(取三乙胺5ml加水至1000ml，用冰醋酸调pH值到4.5)-甲醇(40∶60)为流动相；检测波长为220nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃实施例8：化合物D的制备将所得油状液体(160g，0.7mol)溶解于丙酮(410g)中。升温至47℃-52℃，逐滴加入L-酒石酸水溶液(24g/48g)。滴加完成，保持温度继续搅拌2小时。冷却反应液至室温至0℃-5℃。过滤，滤饼45℃-50℃鼓风干燥得化合物D酒石酸盐粗品(59g)。将该粗品溶解于100g丙酮和100g纯化水中加热至固体全部溶解，再加入110g丙酮，缓慢降温至0℃-5℃，搅拌2小时，过滤，滤饼干燥得白色晶体50g。将白色晶体加入到200ml乙酸乙酯中，逐滴加入碳酸钾的水溶液(25g/100ml)1小时，静置分层，萃取，取有机层浓缩得淡黄色油状液体化合物D(34g)。化合物D的1HNMR1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.00(m，)，δ3.15-2.85(m，6H)，δ2.80-2.70(q，1H)，δ1.85-1.95(s，1H)，δ1.42-1.31(d，3H)。当前第1页1 2 3