本发明具体涉及一种盐酸达泊西汀关键中间体—R-(+)-3-氯苯丙醇的手性制备方法
背景技术：
盐酸达泊西汀(DapoxetineHydrochloride)，化学名S-(+)-N,N-二甲基-(a)-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，可用于治疗忧郁症及酗酒、减肥、失忆等症，对健忘、易怒、情绪低落、孤僻有效，广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍，同时也是世界上第一个用药治疗男性早泄的口服药物。该类药物是一种选择性的血清素再摄取抑制剂，并且对神经元手套没有直接作用。游泳该类药物不会有效地抑制其它单胺，所以在施药后预期副作用比较小。1988年礼来公司(PE288188)申请了1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺衍生物系列化合物的药物专利，但该专利实际涉及的是这一系列化合物的混旋体。中国专利CN1709859对EP288188中的路线进行了改良，提供了一种右旋N,N-二甲基-(a)-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的制备方法，如下所示：中国专利CN1821212选用廉价易得的3-氯苯丙酮和1-萘酚为原料，经还原，缩合，氮甲基化，再利用酒石酸拆分提供了一条新路线，如下所示：另一中国专利CN101367739同样采用价廉易得的3-氯苯丙酮和1-萘酚为原料，但选择了不同的合成路线。其经过缩合，还原氨化，氮甲基化等常规反应，但没有能避免拆分这一步骤。为了获得光学纯的单一异构体，目前世界上用的比较多的方法是通过拆分来实现。与前边几个都是通过拆分胺类化合物来获得光学纯的产物不同，美国专利US5292962以光学纯的手性化合物3-氯本丙醇为起始原料直接合成目标产物：即以(R)-(+)-3-氯苯丙醇为起始原料合成(S)-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐，如下所示：然而，上述方法中的(R)-3-氯本丙醇也是通过拆分来获得，难以避免另一废弃异构体(S)-3-氯苯丙醇的生产。为了解决这一问题，中国专利CN101012147报道，3-氯苯丙酮在各种氨基酸衍生物的存在下，用硼氢化钠还原为光学活性化合物(R)-3-氯苯丙醇。但是氨基酸衍生物类催化剂对不对称还原的立体选择性不强，反应对催化剂的依赖性较低，所得产品光学纯度不够高。化学化工核心期刊Tetrahedron：Asymmetry2007,18(17),2099-2103和Tetrahedron2009,65(12),2605-2609最新报道了两条新的合成路线，但步骤都很长。前者利用肉桂酸酯为原料，经Sharpless不对称双羟基化，Barton-McCombie脱氧剂Mitsunobu等经典反应，但步骤冗长，操作繁琐。而后者所采用的路线更为复杂，从3-羟基氮杂环丁酮经七步反应得到(S)-3-二甲氨基-3-苯基-1-丙醇，在根据文献进一步转化为达泊西汀。中国专利CN102442891报道了在催化剂[Ru((R)-XylBINAP)]Cl2或[Ru((S)-XylBINAP)(S-DAIPEN)]Cl2的催化下，将化合物Ⅲ和氢气进行不对称氢化反应。但是该发明使用氢气，需要5～60大气压，属于高温高压的氢化反应，危险性高，而且催化剂价格昂贵，不易得。同时3-氯苯丙酮和1-萘酚的反应收率低，纯度差，因此不适合规模化的工业大生产。本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备关键中间体R-(+)-3-氯苯丙醇的方法中，成本高、反应条件苛刻、所得产品光学纯度不高等缺陷，而提供了一种与现有盐酸达泊西汀关键中间体R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法完全不同的合成方法。本发明的制备方法中，反应产率和所得产品纯度都很高，产物ee值＞99％。本发明人经过艰苦的实验研究，通过反复筛选催化剂，惊喜的发现当用(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷为还原剂，对3-氯苯丙酮进行手性还原时，得到的产物R-(+)-3-氯苯丙醇具有极高的光学活性，ee值＞99％。因此本发明涉及一种盐酸达泊西汀关键中间体R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法，其保护下列步骤：在还原剂(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷的还原下，将3-氯苯丙酮进行手性还原，即可。还原剂(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷的结构如下：其中，所述的手性还原反应的方法和条件均可为本领域常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，低温，N2保护下，α-蒎烯类手性硼烷还原剂将3-氯苯丙酮进行不对称还原即可。其中，所述的α-蒎烯类手性硼烷还原剂为(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷；所述的还原剂与3-氯苯丙酮的摩尔比为1.1～1.2:1。所述的反应温度为0℃～-15℃；所述的不对称还原反应的时间以检查原料不再减少为止。所述的溶剂较佳的为THF和正庚烷的混合溶剂。混合溶剂的体积比比较佳的为THF:正庚烷＝1:0.5～1.5；溶剂和化合物的体积质量比较佳的为4～10ml/g。所述的反应的加料方式为：将3-苯丙酮的溶液逐步滴加到还原剂溶液中，还原反应过程应该充分搅拌均匀。本发明的制备方法中，上市各优选条件可在不违背本领域常识的基础上任意组合，即得本发明的较佳实例。除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。本发明的积极进步效果在于：(1)本发明制备达泊西汀关键中间体R-(+)-3-氯苯丙醇的方法中，采用了选择性较强的手性还原剂(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷，反应产物单一，废料极少，利于环境保护；并且手性还原产物R-(+)-3-氯苯丙醇光学纯度极高，ee值＞99％，易于分离纯化，适宜于规模化的工业大生产，克服了传统拆分方法中多次拆分，成本较高，光学纯度低等缺陷。(2)该还原剂制备方法简单，副产物还可以回收再利用，以(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷为还原剂的反应中，不对称还原的选择性很高，(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷作为还原剂可以以单一方式与底物结合，因此还原产物构型单一，不存在类似手性恶唑硼烷类催化剂等配体结构对立体选择性影响很大等辅助问题，具有很强的通用性。本发明制备的达泊西汀中间体R-(+)-3-氯苯丙醇，可以合成手性纯度较高的盐酸达泊西汀。其合成路线如下：具体实施方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例1：将3-氯苯丙酮(40g)溶于四氢呋喃(160ml)中，-20℃下，加入65％(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷正庚烷溶液(152ml)，反应6小时，减压浓缩，残余物加入乙醚(400ml)，后加入二乙醇胺(37.4g)，搅拌2h，过滤。滤液减压蒸去乙醚，加入正庚烷(400ml)，室温搅拌4h，过滤，得到白色固体(R)-(+)-3-氯苯丙醇6.3g，收率为74.6％，mp56～57℃；[α]23D＝+24.3，c＝1，CHCl3；96％ee。实施例2：将3-氯苯丙酮(40g)溶于四氢呋喃(160ml)中，-10℃下，加入65％(+)(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷正庚烷溶液(152ml)，反应6小时，减压浓缩，残余物加入乙醚(400ml)，后加入二乙醇胺(37.4g)，搅拌2h，过滤。滤液减压蒸去乙醚，加入正庚烷(400ml)，室温搅拌4h，过滤，得到白色固体(R)-(+)-3-氯苯丙醇7.3g，收率为85.6％，mp56～57℃；[α]23D＝+25.3，c＝1，CHCl3；99％ee。实施例3：将3-氯苯丙酮(40g)溶于四氢呋喃(160ml)中，0℃下，加入65％(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷正庚烷溶液(152ml)，反应6小时，减压浓缩，残余物加入乙醚(400ml)，后加入二乙醇胺(37.4g)，搅拌2h，过滤。滤液减压蒸去乙醚，加入正庚烷(400ml)，室温搅拌4h，过滤，得到白色固体(R)-(+)-3-氯苯丙醇5.3g，收率为62％，mp56～57℃；[α]23D＝+20，c＝1，CHCl3；80％ee。实施例4：将3-氯苯丙酮(40g)溶于四氢呋喃(160ml)中，-10℃下，加入65％(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷THF溶液(152ml)，反应6小时，减压浓缩，残余物加入乙醚(400ml)，后加入二乙醇胺(37.4g)，搅拌2h，过滤。滤液减压蒸去乙醚，加入正庚烷(400ml)，室温搅拌4h，过滤，得到白色固体(R)-(+)-3-氯苯丙醇6.1g，收率为72％，mp56～57℃；[α]23D＝+22.1，c＝1，CHCl3；93％ee。实施例5：将3-氯苯丙酮(40g)溶于四氢呋喃(160ml)中，-10℃下，加入65％(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷正庚烷溶液(152ml)，反应4小时，减压浓缩，残余物加入乙醚(400ml)，后加入二乙醇胺(37.4g)，搅拌2h，过滤。滤液减压蒸去乙醚，加入正庚烷(400ml)，室温搅拌4h，过滤，得到白色固体(R)-(+)-3-氯苯丙醇4.5g，收率为53％，mp56～57℃；[α]23D＝+17.7，c＝1，CHCl3；72％ee。实施例6：将3-氯苯丙酮(40g)溶于四氢呋喃(160ml)中，-10℃下，加入65％(+)二异-2-乙基阿朴松蒎基氯硼烷正庚烷溶液(152ml)，反应8小时，减压浓缩，残余物加入乙醚(400ml)，后加入二乙醇胺(37.4g)，搅拌2h，过滤。滤液减压蒸去乙醚，加入正庚烷(400ml)，室温搅拌4h，过滤，得到白色固体(R)-(+)-3-氯苯丙醇7.4g，收率为86.7％，mp56～57℃；[α]23D＝+25.1，c＝1，CHCl3；99％ee。实施例7：由(R)-(+)-3-氯苯丙醇制备(R)-(–)-3-(1-萘氧基)-1-丙醇在500ml三颈瓶中，冰浴下，将16.8gNaH加入到DMF(160ml)中，缓慢滴入92g甲萘酚的DMF溶液(200ml)，反应1h后，加入100g(R)-(+)-3-氯苯丙醇的DMF溶液(100ml)，室温过夜，反应完毕后，将反应物缓慢倒入400ml冰水中，搅拌1h，洗出固体，过滤得到粗品，按粗品：正己烷＝1:15的比例用正己烷重结晶，得到(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-丙醇118g，收率为74％，产品熔点mp为76～78℃。实施例8：由(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-丙醇制备S-(+)-N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐取(R)-(-)-3-(1-萘氧基)-1-丙醇110g，三乙胺80g，DMAP0.5g，四氢呋喃1L，置于三颈烧瓶，磁力搅拌，N2保护，冰浴下滴加甲磺酰氯66g，加完后冰浴条件下搅拌1h。达到反应时间后，撤去冰浴，向反应瓶中通入干燥的二甲胺气体50g，通完后，封闭反应瓶，室温搅拌48h。减压回收溶剂，残余物中加入蒸馏水150ml，用乙酸乙酯300ml分三次提取，乙酸乙酯层用150ml水分三次洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕色油状物103g，收率85％。上述油状物(103g)溶解到乙酸乙酯(400ml)中，冰浴下向反应液中通入干燥氯化氢气体，搅拌1h，至反应液pH＝1.0停止通气，室温搅拌1h。过滤，得到白色固体，即得达泊西汀盐酸盐99.1g，收率为86％，产品熔点mp为178-180℃，[α]23D＝+129～130，c＝1，MeOH。