技术领域本发明涉及一种合成取代天冬氨酸的高效合成方法，属于导向的过渡金属催化的碳氢键活化碳碳键偶联领域。
背景技术：
非天然氨基酸作为生物活性天然产物的构成片段已被广泛应用于手型模块，药物合成之中；随着生物化学合成、分离和测试技术的发展，在许多具有氨基酸片段的药物分子或药物中间体中，若只使用天然氨基酸并不能达到较高的生物活性或者生物兼容性，因此，在氨基酸或多肽类药物研发中，通过用非天然氨基酸代替天然氨基酸以增强其生物活性，已经成为一种共识。其中，天冬氨酸在医药上可以用于治疗心脏病，同时也可以用作肝功能促进剂、氨解毒剂、疲劳消除剂和氨基酸输液成分等。取代的天冬氨酸能够调节天冬氨酸的活性，使之成为潜在药物活性分子。通过导向的过渡金属催化碳氢键活化碳碳键偶联来构筑特定位置的官能团化是过渡金属催化应用于合成的一大特色,最近一些文献报道了不同条件下不同导向基导向下钯活化特定位置的sp3碳氢键从而偶联碳碳键，参见(B.V.SubbaReddy,LeletiRajenderReddy,andE.J.Corey,Org.Lett.,2006,Vol.8,No.15,3391-3394；DmitryShabashovandOlafsDaugulis,J.Am.Chem.Soc.2010,132,3965–3972；LyDieuTranandOlafsDaugulis,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,1–5；XishengWang,DashengLeow,andJin-QuanYu,J.Am.Chem.Soc.2011,133,13864–13867；RameshGiri,NathanMaugel,Jiao-JieLi,Dong-HuiWang,StevenP.Breazzano,LindseyB.Saunders,andJin-QuanYu,J.Am.Chem.Soc.2007,129,3510-3511；Dong-HuiWang,MasayukiWasa,RameshGiri,andJin-QuanYu,J.Am.Chem.Soc.2008,130,7190–7191)。这些方法都涉及导向的过渡金属催化，这一类导向下的过渡金属催化碳-氢键活化官能团化一方面依赖于底物的结构以及导向基的导向能力。目前在过渡金属钯催化C-H键活化酯化或者插羰领域，一方面sp2C-H酯化或插羰的体系建立得比较成熟，而较sp2C-H键sp3C-H更难活化，其中对于甲基插羰的例子较少，参见(a)Yoo,E.J.；Masa,M.；Yu,J.-Q.J.Am.Chem.Soc.2010,132,17378.b)Xie,P.；Xie,Y.；Qian,B.；Zhou,H.；Xia,C.；Huang,H.J.Am.Chem.Soc.2012,134,9902.c)Xie,P.；Xia,C.；Huang,H.Org.Lett.2013,15,3370.d)McNally,A.；Haffemayer,B.；Collins,B.S.L.；Gaunt,M.J.Nature2014,510,129.c)Li,S.；Chen,G.；Feng,C.-G.；Gong,W.；Yu,J.-Q.J.Am.Chem.Soc.2014,136,5267.d)Wang,P.-L.；Li,Y.；Wu,Y.；Li,C.；Lan,Q.；Wang,X.-S.Org.Lett.2015,17,3698.e)Wang,C.；Zhang,L.；Chen,C.；Han,J.；Yao,Y.；Zhao,Y.Chem.Sci.2015,6,4610.f)Calleja,J.；Pla,D.；Gorman,T.W.；Domingo,V.；Haffemayer,B.；Gaunt,M.J.Nat.Chem.2015,7,1009)。这些方法所采用的羰基来源为一氧化碳，其本身是一种高毒性的气体，对储存，安全，便捷性都有较高的要求；其次，对于甲基的直接酯化还没有报道。另一方面，对于更加惰性的亚甲基酯化比甲基酯化更加具有挑战性。因此进一步开发钯催化酯化合成取代天冬氨酸的高效合成方法，对天然产物的合成以及新药筛选等都有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、产物产率较高的钯催化取代天冬氨酸的高效合成方法。一种取代天冬氨酸的合成方法，包括：在钯催化剂催化下，N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺与氯甲酸酯在银盐和添加剂的存在下发生反应，反应结束后经过后处理得到所述的取代天冬氨酸；其中，R1独立地选自取代或者未取代的苯基或者烷基，所述苯基上的取代基选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷氧羰基、C1～C5烷酰基、三氟甲基和卤素中的一个或者多个；R2独立地选择烷基或者芳基。作为优选，所述的R1独立地选自取代或者未取代的苯基或者C1～C5烷基，所述苯基上的取代基为甲基，乙基，叔丁基，乙酰基，三氟甲基、氟、氯、溴、甲氧基、酯基和乙酰基中的一个或者多个；所述的R2独立地选自C1～C20烷基、苯基、芴甲基。钯催化剂、银盐和添加剂的种类会对反应收率产生较大的影响，作为优选，所述的钯催化剂为醋酸钯。作为优选，所述的银盐为碳酸银。作为优选，所述的添加剂为单质碘和马来酸酐中的一种或者两种。作为优选，当R1为取代芳基时，所述的添加剂为单质碘；当R1为烷基时，所述的添加剂为单质碘和马来酸酐，此时，反应的收率高。本发明中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯或三氟甲苯。本发明中，反应温度为120℃～140℃，反应时间为12～24小时。本发明中，N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺、氯甲酸酯、钯催化剂和银盐的摩尔比为1：2～3：0.1～0.2：1.5～2。本发明中，添加剂单质碘的使用量为原料的1.0摩尔当量，添加剂马来酸酐的当量为原料的0.2摩尔当量。本发明在反应过程中通过底物手型控制，可以使得产物具有97％ee值，得到了手型保持的天冬氨酸衍生物。本发明的后处理方式优选为柱层析。同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：(1)操作条件简单，不需要无水无氧操作，同时，后处理容易；(2)反应底物适用性广，氨基酸酰-(8-喹啉基)胺与氯甲酸酯上具有各种取代基的时候，反应效果仍然较好；(3)反应立体选择性强，通过底物手性控制，可以使产物具有很高的ee值。附图说明图1(A)为DL-3a的HPLC图谱，图1(B)为实施例1产物3a的HPLC图谱。具体实施方式以下结合实施例解释说明本发明，而不是对本发明进行限制。实施例1在反应器中，加入0.15毫摩尔氮端用邻苯二甲酰基保护和羧基端引入8-氨基喹啉的L-苯丙氨酸、0.45毫摩尔氯甲酸乙酯2a、0.015毫摩尔醋酸钯催化剂、0.3毫摩尔碳酸银、0.15毫摩尔单质碘和2毫升甲苯，在120℃空气气氛中反应16小时后结束反应进行后处理，通过硅胶柱层析得到结构如式1的产物3a，产率为76％，ee值为97％。产物3a结构如下：结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),7.96(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.70(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.54(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,2H),7.25–7.12(m,4H),6.58(d,J＝2.7Hz,1H),5.45(d,J＝2.7Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.0,163.5,149.1,141.0,138.4,135.6,134.5,132.4,131.7,129.0,128.8,128.3,126.4,126.7,125.1,123.7,122.1,121.4,65.5,63.2；HRMS(EI-TOF)calc.forC26H17N3O3(M+):419.1270；Found:419.1274。ee值的测定：HPLCConditionsChiralStationaryphase:AD-H,n-hexane/isopropanol＝55:45,0.90mL/minSignal:VWD1A,Wavelength＝220nm在上述液相条件下，分别测得DL-3a和本实施例产物3a的HPLC图谱，其中，DL-3a的HPLC图见图1(A)，数据见表1；本实施例产物3a的HPLC图谱见图1(B)，数据见表2。表1Area％reportforDL-3a:表2Area％reportforL-3a实施例2～16操作步骤同实施例1，区别在于：改变原料芳环上的取代基，则可以得到不同天冬氨酸衍生物(见表3)。原料的结构式如下：表3实施例2～16合成天冬氨酸衍生物的实验结果实施例17在反应器中，在反应器中，加入0.15毫摩尔氮端用邻苯二甲酰基保护和羧基端引入8-氨基喹啉的取代L-苯丙氨酸1q、0.45毫摩尔氯甲酸乙酯2a、0.015毫摩尔醋酸钯催化剂、0.3毫摩尔碳酸银、0.15毫摩尔单质碘和2毫升甲苯，在120℃空气气氛中反应16小时后结束反应进行后处理，通过硅胶柱层析得到如结构式2的产物3q产率为73％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.15(s,1H),8.68(dd,J＝6.7,2.2Hz,1H),8.51(d,J＝3.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.65(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.50–7.43(m,2H),7.31(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),5.94(d,J＝11.5Hz,1H),4.92(d,J＝11.5Hz,1H),4.28(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H),4.21–4.02(m,5H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.1,167.5,166.0,148.4,143.5,143.4,138.5,136.2,134.3,133.8,131.5,127.9,127.6,127.3,123.7,122.1,121.6,117.6,117.4,117.0,64.3,64.2,61.6,55.8,49.2,14.1；HRMS(ESI):calc.forC31H26N3O7(M+H+):552.1765；Found:552.1776.得到产物3q结构式2：结构式2，3q实施例18～20操作步骤同实施例1，区别在于：R1为烷基链，反应条件温度为140℃，可得到如下式所示的不同天冬氨酸衍生物3r-3t。其中，1r-1t为原料时，反应中需增加添加剂马来酸酐。得到如结构式3的产物3r产率为50％,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.12(s,1H),8.74–8.58(m,1H),8.53(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.07(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.94–7.89(m,2H),7.83–7.74(m,2H),7.51–7.43(m,2H),7.33(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),3.95–3.85(m,1H),3.81(s,3H),1.18(d,J＝7.2Hz,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.0,166.7,165.0,147.4,137.4,135.3,133.7,132.7,130.6,126.8,126.3,123.0,121.1,120.7,116.0,55.0,51.5,37.4,14.1；HRMS(ESI):calc.forC23H20N3O5(M+H+):418.1397；Found:418.1407.实施例21～29操作步骤同实施例1，区别在于：R1为苯基,R2为不同烷基链，得到的天冬氨酸衍生物4b～4j见表4。其中2i为原料时，反应条件温度为140℃。表4不同氯甲酸酯为酯基来源合成天冬氨酸衍生物的实验结果其中得到如结构式4的产物4i产率为72％，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.22(s,1H),8.72(d,J＝7.1Hz,1H),8.59(d,J＝4.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.64–7.58(m,2H),7.52–7.42(m,2H),7.39–7.29(m,3H),7.17(t,J＝7.4Hz,2H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),6.00(d,J＝11.6Hz,1H),5.10(d,J＝11.6Hz,1H),4.76(td,J＝10.9,4.2Hz,1H),2.18–2.08(m,1H),1.74(d,J＝12.0Hz,1H),1.65–1.58(m,2H),1.44–1.35(m,2H),1.06–0.91(m,1H),0.85(d,J＝7.0Hz,3H),0.81–0.68(m,4H),0.65(d,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ171.5,167.5,165.7,148.4,138.5,136.2,134.7,134.2,134.0,131.3,128.7,128.6,128.0,127.8,127.3,123.6,121.9,121.6,116.9,75.4,56.0,50.2,47.0,40.1,34.3,31.4,25.8,23.2,22.0,20.9,16.0；HRMS(ESI):calc.forC37H38N3O5(M+H+):604.2806；Found:604.2806。