本发明涉及化学技术领域，尤其涉及一种邻三甲氧基苯类化合物选择性去甲基化（选择性脱除中间甲氧基上甲基）的一种新方法。
背景技术：
邻三甲氧基苯类化合物种类繁多，是一类重要有机合成的医药及材料中间体，作为合成原料具有价廉易得的优势。而通过邻三甲氧基苯及其衍生物的选择性去甲基化反应（脱除中间甲氧基上甲基），是制备2,6-二甲氧基苯酚及其衍生物的常用方法。2,6-二甲氧基苯酚及其衍生物是重要的医药中间体、材料中间体和精细化学品。如：以3,4,5-三甲氧基苯甲酸选择性去甲基化合成的丁香酸是一种重要的医药中间体，被广泛应用于医药、香料、农药化学和有机合成工业；以1,2,3—三甲氧基苯选择性去甲基化制备的2,6-二甲氧基苯酚和以3,4,5-三甲氧基苯乙酸选择性去甲基化合成的3,5-二甲氧基-4-羟基苯乙酸等同样是重要的医药中间体。并且相对于原料邻三甲氧基苯类化合物，2,6-二甲氧基苯酚及其衍生物的附加值显著提高，具有明确的经济效益和市场优势。因此开发研究一种简单易行的邻三甲氧基苯类化合物的选择性去甲基化的方法（脱除中间甲氧基上的甲基）是本发明的目的所在。
邻三甲氧基苯类化合物的去甲基化反应实质是C-O键的断裂，去甲基化的方法已经发展了相当的多，并不断在开发新的方法（Weissman, S. A.; Zewge, D., Tetrahedron, 2005, 61, 7833–7863.）。而路易斯酸催化剂相比于强酸强碱催化剂具有使用安全，设备腐蚀性小等优势，在催化C-O键断裂中发挥着重要作用。如：由NiCl2.6H2O/NaBH4 在甲醇中催化芳基苄基醚或芳基烯丙基醚发生C-O键断裂脱除苄基或烯丙基（Chouhan, M.; Kumar, K.; Sharma, R.; Grover, V.; Nair, V. A. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 4540–4543.）；由溴化锌在二氯甲烷中催化脂肪族、苯基、苄基醚脱去叔丁基，产率能达到78 ~ 82%（Wu, Y.-q.; Limburg, D. C.; Wilkinson, D. E.; Vaal, M. J.; Hamilton, G. S. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2847–2849）；由氯化铈和碘化钠在乙腈中催化叔丁基醚发生C-O键断裂生成相应的醇或酚，产率不小于93%（Bartoli, B.; Bosco, M.; Locatelli, M.; Marcantoni, E.; Melchiorre, P.; Sambri, L. Org Lett. 2005, 7, 427–430.）；由TiCl3–Li–THF与碘联合催化4（烯丙氧基）-1,1'-联苯脱去烯丙基生成对羟基联苯，产率达到83%（Talukdar, S.; Nayak, S. K.; Banerji, A. J. Org. Chem. 1998, 63, 4925–4929.）；由溴化镁在苯中催化TBDMS和TIPS脱去三苯甲基，生成3-苄氧基-1,2-丙二醇，产率可达70%（Haraldsson, G. G.; Stefansson, T.; Snorrason, H. Acta Chem. Scand. 1998, 52, 824–826.）。
而已有文献对于邻三甲氧基苯类化合物的选择性去甲基化反应方法的报道还较少。Yao等报道了采用新制的MgI2催化的多种取代类型的邻三甲氧基苯的选择性去甲基化方法，反应在无溶剂80℃条件下进行，具有较好的底物适用范围（Bao, K.;Fan, A.;Dai, Y.;Zhang, L.;Zhang, W.;Cheng, M.; Yao, X. Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 5084–5090.），但催化剂制备较为繁琐，反应操作麻烦。景崤壁等报道了利用复合试剂无水ZnCl2和丙酸，在丙酸中回流反应的条件下可选择性地脱去3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的4-位甲基，以较好的收率得到3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯（景崤壁, 任新锋, 彭坤等. 兰州大学学报(自然科学版), 2001, 37(3), 78-79.），但该方法反应温度高，底物适用范围较窄。胡先明等报道了以某种交联的聚苯乙烯络合金属盐树脂作为催化剂，在是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等强碱的存在下，三甲氧基苯甲酸选择性去甲基化制备丁香酸的方法（胡先明，李俊，陈艳平，胡泉源，何建社，周小波. 林产化学与工业, 2001, 21, 13-16.），但需使用特殊的催化剂，且需在强碱性条件下进行反应，会影响底物的适用范围。张成刚等分别报道了采用甲磺酸（张成刚. 四川师范大学学报(自然科学版), 2004, 27(5), 523-524.）和无水AlCl3/CH2Cl2体系（张成刚, 郭 川. 四川师范大学学报(自然科学版), 2006, 29(5), 625-626.）催化的选择性脱除邻三甲氧基苯2位上的甲基以及3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯和3,4,5-三甲氧基苯甲酸的4位上的甲基的方法，强酸试剂或无水AlCl3试剂的使用对于反应设备或操作条件要求较高。
因此，发展一种反应条件温和，过程经济，反应试剂稳定安全易于操作且底物适用范围广的邻三甲氧基苯类化合物的选择性去甲基化方法具有显著的经济效益和市场优势。不仅可以广泛用于制备具有重要价值的医药中间体、材料中间体和精细化学品等，还可为有机合成中的去甲基化反应提供新的方法和思路。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术中选择性去甲基化方法中存在的缺点，提供一种反应条件温和，过程经济，且底物适用范围广的邻三甲氧基苯类化合物的选择性去甲基化的方法。
本发明是一种安全的邻三甲氧基苯类化合物的选择性去甲基化的方法（选择性脱除中间甲氧基上的甲基），以邻三甲氧基苯类化合物为原料，在室温至60℃的反应温度下，以ZrCl4为催化剂，以苯甲醚为添加剂催化邻三甲氧基苯类化合物选择性去甲基化反应制备2,6-二甲氧基苯酚及其衍生物。
本发明中所涉及到的反应可以采用以下通式来表示：
其中R可以是H、羧基、酯基、烷基、乙酰基、卤素等取代基。
本发明的具体反应过程是：将邻三甲氧基苯类化合物、ZrCl4、苯甲醚和溶剂依次加入反应管中，密封，在室温或采用普通热浴加热条件下搅拌反应。反应结束后，分离反应混合液并纯化，得到相应的选择性去甲基化产物。
下面对本发明方法进行进一步的详细说明：
1) 本发明所述的邻三甲氧基苯类化合物，可以是取代基的或非取代基的，取代基可以是羧基、酯基、烷基、乙酰基、卤素等取代基，但不仅仅局限于这些取代基。
2) 本发明所述的方法，所采用的催化剂为ZrCl4，催化剂与底物邻三甲氧基苯类化合物的摩尔比为1:1至5:1。
3) 本发明所述的方法，所采用的添加剂为苯甲醚，其与催化剂的摩尔比为1:1至10:1。
4) 本发明所用溶剂为卤代烃类溶剂，可以是二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷等。
5) 本发明所述的方法，采用室温条件或普通热浴加热方法，反应温度为室温至60℃，反应时间为12-72 h。
采用本发明技术方案的有益效果：所提供的选择性去甲基化方法具有反应条件温和，反应所需催化剂及添加剂价廉易得，且安全稳定易于操作，反应产物简单易于分离及底物适用范围广等特点。与文献中报道的同类型反应相比，该方法有效的改善了反应的安全性和易于操控性，因此，具有进行扩大规模试验并应用于工业化生产的可行性，在医药中间体、材料中间体和精细化学品的制备方面具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明内容做进一步说明，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1：3，4，5-三甲氧基苯甲酸的选择性去甲基化
将106 mg（0.5 mmol）3，4，5-三甲氧基苯甲酸，233 mg氯化锆（ZrCl4）（1 mmol）， 435 μL苯甲醚（2 mmol）和3mL CH2Cl2加入10 mL反应管中，密封，室温条件下反应72 h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯，得丁香酸75 mg，收率75％。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.58 (s, brs, 1H), 9.19 (s, brs, 1H), 7.21 (s, 2H), 3.80 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6）δ 167.7, 147.9, 140.7, 120.9, 107.3, 56.2. MS (ESI-)：197 [M-H]-.
实施例2：3'，4'，5'-三甲氧基苯乙酮的选择性去甲基化
将128 mg（0.5 mmol）3'，4'，5'-三甲氧基苯乙酮，117 mg氯化锆（ZrCl4）（0.5 mmol），218 μL苯甲醚（2 mmol）和3 mL CH2Cl2加入10 mL反应管中，密封，40℃条件下反应48 h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯，得产物乙酰丁香酮（3',5'-二甲氧基-4'-羟基苯乙酮）约62 mg，收率63％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 2.56 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.60, 146.74, 139.76, 128.79, 105.75, 56.47, 26.24. MS (ESI-)：195 [M-H]-.
实施例3：1，2，3-三甲氧基苯的选择性去甲基化
将84 mg（0.5 mmol）1，2，3-三甲氧基苯，583 mg氯化锆（ZrCl4）（2.5 mmol）， 272 μL苯甲醚（2.5 mmol）和3mL CH2Cl2加入10 mL反应管中，密封，40℃条件下反应24h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯，得产物2,6-二甲氧基苯酚约66 mg，收率85％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (dd, J = 8.6, 8.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.51 (s, brs, 1H), 3.89 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.29 (s), 134.90 (s), 119.06 (s), 104.97 (s), 77.53 (s), 77.22 (s), 76.90 (s), 56.25 (s). MS (ESI-)：153 [M-H]-.
实施例4：3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯的选择性去甲基化
将113 mg（0.5 mmol）3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，233 mg氯化锆（ZrCl4）（1 mmol）， 545 μL苯甲醚（5 mmol）和3 mL CHCl3加入10 mL反应管中，密封，60℃条件下反应12 h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯，得产物丁香酸甲酯（3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯）约67 mg，收率62%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.85, 146.63, 139.19, 121.05, 106.63, 56.40, 52.09. MS (ESI-)：211 [M-H]-.
实施例5：1-溴-3，4，5-三甲氧基苯的选择性去甲基化
将123 mg（0.5 mmol）1-溴-3，4，5-三甲氧基苯，233 mg氯化锆（ZrCl4）（1 mmol），218 μL苯甲醚（2 mmol）和3 mL CH2Cl2加入10 mL反应管中，密封，40℃条件下反应48 h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯，得产物2,6-二甲氧基-4-溴苯酚约90 mg，收率78%。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.87 (s, 6H). 13C NMR
(101 MHz, CDCl3) δ 147.60, 134.05, 111.06, 108.52, 56.50. MS (ESI-)：231 [M-H]-.
实施例6：3，4，5-三甲氧基苯乙酸的选择性去甲基化
将113 mg（0.5 mmol）3，4，5-三甲氧基苯乙酸，350 mg氯化锆（ZrCl4）（1.5 mmol），218 μL苯甲醚（2 mmol）和3mL CH2Cl2加入10 mL反应管中，密封，室温条件下反应48 h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯，得产物3,5-二甲氧基-4-羟基苯乙酸约65 mg，收率61%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.48 (s, brs, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.56 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 176.13, 149.16, 135.54, 126.69, 107.68, 56.73, 41.96. MS (ESI-)：211 [M-H]-.
实施例7：3，4，5-三甲氧基甲苯的选择性去甲基化
将91 mg（0.5 mmol）3，4，5-三甲氧基甲苯，233 mg氯化锆（ZrCl4）（1 mmol），218 μL苯甲醚（2 mmol）和3 mL 1,2-二氯乙烷加入10 mL反应管中，密封，60℃条件下反应24 h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯，得产物4-甲基-2,6-二甲氧基苯酚约51 mg，收率60%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (s, 2H), 5.35 (s, brs, 1H), 3.86 (s, 6H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 146.86, 132.45, 128.74, 105.64, 56.21, 21.55. MS (ESI-)：167 [M-H]-.
在此有必要指出的是，以上实施例和试验例仅限于对本发明的技术方案所能达到的技术效果和具体的操作方式做进一步的理解和说明，并不是局限于以上实施例而对本发明的限定，本领域技术人员在此基础上作出的非突出的实质性特点和非显著进步的改进，均应属于本发明的保护范畴。