发明领域
本发明涉及一种新的酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为gcgr拮抗剂的用途。
发明背景
胰高血糖素(glucagon)是胰岛α细胞分泌的由29个氨基酸组成的直链多肽，分子量为3485；在血清中的浓度为50-100ng/l，在血浆中的半衰期为5～10分钟。胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的b型g蛋白偶联受体(胰高血糖素受体，gcgr)进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应。其与胰岛素的作用相反，是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高。1mol/l的激素可使3×106mol/l的葡萄糖迅速从糖原分解出来(johnson等，j.biol.chem.1972，247，3229-3235)。
胰高血糖素受体位于细胞表面，具有7个跨膜序列的g-蛋白偶联受体，主要分布于肝脏，另外在肾脏、心脏、肌肉等也有分布。
胰高血糖素作用的主要靶器官是肝脏。当与受体结合后，与鸟嘌呤核苷酸结合调节蛋白gs相互作用，使gs的a亚单位释放激活腺苷酸环化酶，催化atp转化为camp发挥其生物学效应。药理剂量的胰高血糖素可使心肌细胞内camp含量增加，心肌收缩增强。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。
糖尿病为一种由血浆葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖症与微血管和大血管疾病风险增加有关，所述的疾病包括肾病、视网膜病变、高血压、中风和心脏病。葡萄糖动态平衡的控制为治疗糖尿病的主要方法。已在健康动物以及i型和ii型糖尿病的动物模型中研究表明：用选择性和特异性抗体除去循环中的胰高血糖素导致血糖水平降低。因此糖尿病和其它涉及血糖异常的疾病的一种潜在治疗方法为胰高血糖素受体拮抗剂阻断胰高血糖素受体以提高胰岛素应答、以减少糖异生速率和/或以通过减少患者中肝葡萄糖输出速率来降低血浆葡萄糖水平。
目前已经公开了一系列的gcgr拮抗剂的文献，包括wo2008042223、wo2010098994a1、wo2015066252、wo2012009226a1、wo2012009226a1等，并不是所有作为gcgr拮抗剂的化合物都具有成为有用的治疗药物的特性。这些特性中的一些包括对胰高血糖素受体的高亲和力、受体活化作用的持续时间、口服生物利用度和稳定性(例如制剂或结晶的能力、贮藏寿命)。这类特性可导致安全性、耐受性、有效性、治疗指数、患者顺应性、成本效益性、制备容易性等提高。令人意想不到地发现本发明化合物的特定立体化学和官能团表现出这些所需特性中的一种或多种，包括显著改进的受体结合性质、口服生物利用度和/或其它增强其用于治疗用途的合适性的有利特征。目前在研的gcgr拮抗剂药物包括：处于临床ii期的pf-06291874(辉瑞)和lgd-6972(ligand)，同时默克公司曾研发mk-3577。本发明提供一种新的gcgr受体拮抗剂，设计具有通式(i)所示的化合物，本发明化合物同现有技术中具体公开的化合物相比，具有较大的结构差异，且表现出优异的抗糖尿病效果和作用。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的一类新的酰胺类衍生物，以及它们的立体异构体、互变异构体、对映体、非对映体或其可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药：
其中：
a1、a2、a3和a4各自独立选自cr5或n，条件是a1、a2、a3和a4中不超过两个为n；其中，a1、a2、a3和a4各自独立优选为cr5；
b1、b2、b3和b4各自独立地选自cr6或n，条件是b1、b2、b3和b4中不超过两个为n；其中，b1、b2、b3和b4各自独立优选为cr6；
l1选自ch2、o或nh，优选为o；
r1和r2与相连接的n或c原子一起形成4～8元杂环基，优选为5～7元，其中所述的杂环基内含有一个或多个n、o、s(o)m原子，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-c(o)r9、-c(o)or9或-nr7c(o)r8的取代基所取代；
r3选自烷基、环烷基或杂环基，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝o、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-c(o)r9、-c(o)or9或-nr7c(o)r8的取代基所取代；
r4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-c(o)r9、-c(o)or9或-nr7c(o)r8的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
r5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-c(o)r9、-c(o)or9或-nr7c(o)r8，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-c(o)r9、-c(o)or9或-nr7c(o)r8的取代基所取代；
r6各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-c(o)r9、-c(o)or9或-nr7c(o)r8，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-c(o)r9、-c(o)or9或-nr7c(o)r8的取代基所取代；
r7和r8各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-nr10r11、-c(o)r10r11、-c(o)r12、-so2r12、-c(o)or12或-nr10c(o)r11 的取代基所取代；
或者，r7和r8与相连接的n原子一起形成4～8元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个n、o、s(o)m原子，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-nr10r11、-c(o)r10r11、-c(o)r12、-so2r12、-c(o)or12或-nr10c(o)r11的取代基所取代；
r9选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-nr10r11、-c(o)r10r11、-c(o)r12、-so2r12、-c(o)or12或-nr10c(o)r11的取代基所取代；
r10、r11和r12各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m选自0、1或2；且n选自0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(i)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：a1～a4、b1～b4、l1、r1～r4和n的定义如通式(i)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(i)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(iii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：a1～a4、b1～b4、l1、r3和r4和n的定义如通式(i)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(i)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(iv)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：a1～a4、b1～b4、l1、r3和r4和n的定义如通式(i)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(i)～(iv)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中r3选自c3-6烷基，优选为正丙基。
本发明的优选方案，一种通式(i)～(iv)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中r4选自5～6元杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、烷基或烷氧基的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；作为进一步优选方案，其中r4选自吡唑基，其中所述的吡唑基任选进一步被三氟甲基或三氟甲氧基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(i)～(iv)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中r5各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的卤素优选为f、cl或br。
本发明的优选方案，一种通式(i)～(iv)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中r6各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的卤素优选为f、cl或br。
本发明的优选方案，一种通式(i)～(iv)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
a1、a2、a3和a4各自独立选自cr5；
b1、b2、b3和b4各自独立选自cr6；
l1选自o；
r1和r2与相连接的n或c原子一起形成4～8元杂环基，优选为5～7元；其中所述的杂环基内含有一个或多个n、o、s(o)m原子，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选为f、cl或br，更优选为f；
r3选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基或-nr7r8的取代基所取代；
r4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-c(o)r9、-c(o)or9或-nr7c(o)r8的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
r5各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
r6各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；且
r7～r9和n的定义如通式(i)中所述。
本发明的优选化合物包括但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供一种通式(i)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(ia)化合物在碱性条件下水解，得到通式(ib)化合物；通式(ib)化合物或其盐与通式(ic)化合物或其盐在缩合试剂存在下，优选为双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯和n,n-二异丙基乙胺条件下进行缩合反应，得到通式(id)化合物；通式(id)化合物与通式(ie)化合物在脱水试剂和膦配体存在下进行mistunobu反应，优选为偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下反应，得到通式(ia)化合物；通式(ia)化合物在碱性条件下水解，得到通式(i)化合物。
其中：
ra和rb各自独立为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
l1为o；且
a1～a4、b1～b4、r1～r4和n的定义如通式(i)中所述。
本发明提供一种通式(ii)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(iia)化合物在碱性条件下水解，得到通式(iib)化合物；通式(iib)化合物或其盐与通式(ic)化合物或其盐在缩合试剂存在下，优选为双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯和n,n-二异丙基乙胺条件下进行缩合反应，得到通式(iic)化合物；通式(iic)化合物与通式(ie)化合物在脱水试剂和膦配体存在下进行mistunobu反应，优选为偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下反应，得到通式(iia)化合物；通式(iia)化合物在碱性条件下水解，得到通式(ii)化合物。
其中：
ra和rb各自独立为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
l1为o；且
a1～a4、b1～b4、r1～r4和n的定义如通式(i)中所述。
本发明提供一种通式(iii)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(ib)化合物或其盐与通式(iiia)化合物或其盐在缩合试剂存在下，优选为双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯和n,n-二异丙基乙胺条件下进行缩合反应，得到通式(iiib)化合物；通式(iiib)化合物与通式(ie)化合物在脱水试剂和膦配体存在下进行mistunobu反应，优选为偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下反应，得到通式(iiia)化合物；通式(iiia)化合物在碱性条件下水解，得到通式(iii)化合物。
其中：
rb为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
l1为o；且
a1～a4、b1～b4、r1～r4和n的定义如通式(i)中所述。
本发明提供一种通式(iv)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(iib)化合物或其盐与通式(iiia)化合物或其盐在缩合试剂存在下，优选为双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯和n,n-二异丙基乙胺条件下进行缩合反应，得到通式(iva)化合物；通式(iva)化合物与通式(ie)化合物在脱水试剂和膦配体存在下进行mistunobu反应，优选为偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下进行mistunobu反应，得到通式(iva)化合物；通式(iva)化合物在碱性条件下水解，得到通式(iv)化合物。
其中：
rb为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
l1为o；且
a1～a4、b1～b4、r1～r4和n的定义如通式(i)中所述。
上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱优选自二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、n-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶，更优选为二异丙胺和三乙胺；无机碱优选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾，更优选为氢氧化锂。
进一步，本发明提供一种通式(ia)～(iva)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
rb为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
a1～a4、b1～b4、l1、r1～r4和n的定义如通式(i)中所述。
通式(ia)～(ia)的优选化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(i)～(iv)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种体外抑制胰高血糖素受体的方法，该方法包括将所述的胰高血糖素受体与通式(i)～(iv)任一项所述的或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物相接触。
本发明提供一种通式(i)～(iv)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备i型糖尿病、ii型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明提供一种通式(i)～(iv)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂中的用途。
本发明提供一种通式(i)～(iv)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗高脂血症、血脂障碍、血胆固醇过多症、动脉粥样硬化、代谢综合证的药物中的用途。
本发明通式(i)～(iv)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐、或其药物组合物可以体外抑制胰高血糖素受体，因此可以用于制备胰高血糖素受体拮抗剂或反向激动剂，同时本发明进一步提供了可以用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、高脂血症、血脂障碍、血胆固醇过多症、动脉粥样硬化或代谢综合证的方法，所述方法包括对动物施用治疗有效量的本发明通式(i)～(iv)任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物的步骤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括c1-c20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为c1-c10烷基，更优选为c1-c6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。
“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是c2-c10的炔基，更优选c2-c6炔基，最优选c2-c4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是任选取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环，即包含单环环烷基、稠环烷基、桥环烷基和螺环烷基。优选为c3-c12环烷基，更优选为c3-c8环烷基，最优选为c3-c6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环，即包含单环杂环基、稠杂环基、桥杂环基和螺杂环基。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是任选取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)m(其中m选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1h-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为c6-c10芳基， 更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是任选取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-o-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。c1-c6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-oh基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和碘。
“氨基”指-nh2。
“氰基”指-cn。
“硝基”指-no2。
“苄基”指-ch2-苯基。
“羧基”指-c(o)oh。
“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、 氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基＝o、-nr7r8、-c(o)nr7r8、-c(o)r9、-c(o)or9或-nr7c(o)r8其中，r7、r8和r9的定义如通式(i)中所述。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(i)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。金属盐优选碱金属、碱土金属盐；合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等，特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(i)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
1hnmr图谱是用bruker仪器(400mhz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1hnmr的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为hz。质谱是用lc/ms仪测定得到，离子化方式可为esi或apci。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于aldrichchemicalcompany，abcrgmbh&co.kg，acrosorganics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
cd3od：氘代甲醇。
cdcl3：氘代氯仿。
dmso-d6：氘代二甲基亚砜。
实施例中无特殊说明，反应均在氩气氛下进行。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例1
(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸
第一步
4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯
将对甲酰基苯甲酸甲酯1a(10.0g，60.92mmol)溶于100ml四氢呋喃中，在-78℃下，加入丙基溴化镁(33.5ml，67.0mmol)，室温反应3小时。加入300ml乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液(200ml)和饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯1b(8.66g，无色液体)，产率：68.0％
msm/z(esi)：209.0[m+1]
第二步
4-丁酰基苯甲酸甲酯
将4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯1b(6.58g，31.6mmol)溶于100ml二氯甲烷中，在0℃下，加入氯铬酸吡啶(8.17g，37.9mmol)，室温反应18小时。加入200ml二氯甲烷稀释，加入无水硫酸镁搅拌10分钟，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到4-丁酰基苯甲酸甲酯1c(6.20g，白色固体)，产率：95.2％
msm/z(esi)：207.0[m+1]
第三步
(r)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯
将硼烷硼烷-n,n-二乙基苯胺(5.53ml，30.0mmol)溶于100ml四氢呋喃中，加入(s)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷(1.5ml，1.50mmol)，然后逐滴滴加4-丁酰基苯甲酸甲酯1c(6.20g，30.0mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，室温反应0.5小时。向反应液中逐滴加入10ml甲醇淬灭反应，然后加入1m盐酸(130ml)和石油醚(300ml)，有机相用1m盐酸(120ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(r)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯1d(6.07g，无色液体)，产率：97.0％
msm/z(esi)：209.0[m+1]
第四步
(r)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸
将(r)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯1d(600mg，2.88mmol)溶于10ml四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(v/v＝1/1)，加入1ml一水合氢氧化锂(104mg，14.4mmol)，室温反应18小时。反应液浓缩后用1m的盐酸调节ph＝5，用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(r)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸1e(560mg，白色固体)，产率：100％。
msm/z(esi)：194.9[m+1]
第五步
(r)-1-(4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯
将(r)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸1e(194mg，1.00mmol)、(r)-哌啶-3-甲酸乙酯1f(157mg，1.00mmol)和双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(254mg，1.00mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙胺(0.89ml，5.00mmol)，反应液在室温下反应2小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到(r)-1-(4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯1g(250mg，无色油状物)，产率：75.0％。
msm/z(esi)：334.0[m+1]
第六步
(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯
将(r)-1-(4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯1g(200mg，0.60mmol)溶于10ml四氢呋喃中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(243mg，1.20mmol)和三苯基膦(315mg，1.20mmol)，然后加入3,5-二甲基-4-(4–(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯酚1h(154mg，0.60mmol)溶于四氢呋喃的溶液，反应液在室温下反应3小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(洗脱机：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯1i(320mg，无色液体)，产率：93.3％。
msm/z(esi)：571.9[m+1]
第七步
(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸
将(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯1i(320mg，0.56mmol)溶于10ml四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(v/v＝1/1)，加入1ml一水合氢氧化锂(235mg，5.60mmol)的水溶液，室温反应18小时。反应液浓缩后用0.5m的盐酸调节ph＝5，用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸1(100mg，白色固体)，产率：32.9％
msm/z(esi)：543.9[m+1]
1hnmr(400mhz,chloroform-d)):δ8.03(s,1h),7.91(br.s.,1h),7.69(s,1h),7.42-7.28(m,4h),6.58(s,1h),5.17(br.s.,1h),4.57(br.s.,1h),2.97(s,3h),2.89(s,3h),2.76-2.61(m,1h),2.16-2.02(m,2h),1.86(br.s.,6h),1.56(br.s.,2h),1.47-1.38(m,1h),1.05-0.90(m,3h)
实施例2
(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸
第一步
2-氟-4-(1-羟丁基)苯甲酸甲酯
将2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯2a(3.0g，16.5mmol)溶于60ml四氢呋喃中，氮气保护在-78℃搅拌下，缓慢加入丙基溴化镁(8.6ml，17.3mmol)，室温反应2小时。反应液冷却至0℃，缓慢加入饱和氯化铵溶液(30ml)，用乙酸乙酯(20mlx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到2-氟-4-(1-羟丁基)苯甲酸甲酯2b(850mg，无色液体)，产率：23.0％
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(dd,j＝6.9,2.1hz,1h),7.53–7.44(m,1h),7.09(dd,j＝10.3,8.7hz,1h),4.74-4.63(m,1h),3.91(s,3h),2.18(s,1h),1.81-1.69(m,1h),1.64(ddd,j＝15.4,12.5,5.8hz,1h),1.47-1.34(m,1h),1.33-1.22(m,1h),0.91(t,j＝7.4hz,3h).
第二步
2-氟-4-丁酰基苯甲酸甲酯
将2-氟-4-(1-羟丁基)苯甲酸甲酯2b(850mg，3.76mmol)溶于20ml二氯甲烷中，氩气保护在0℃下，加入氯铬酸吡啶(970mg，4.51mmol)，室温反应18小时。加入200ml二氯甲烷稀释，加入无水硫酸钠搅拌10分钟，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到2-氟-4-丁酰基苯甲酸甲酯2c(670mg，白色固体)，产率：80.0％
msm/z(esi)：224.9[m+1]
第三步
(r)-2-氟-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲酯
将硼烷硼烷-n,n-二乙基苯胺(0.88ml，4.95mmol)溶于100ml四氢呋喃中，加入(s)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷(0.25ml，0.25mmol)，氩气保护在0℃下搅拌3分钟，然后滴加2-氟-4-丁酰基苯甲酸甲酯2c(1.11g，4.95mmol)的四氢呋喃(8ml)的溶液，10分钟滴加完毕，继续反应20分钟。反应液冷却至0℃后，缓慢加入0.6ml甲醇淬灭反应，滴加过程中有明显气泡产生，再加入1m盐酸(6ml)，用石油醚(10mlx4)萃取，合并有机相用1m盐酸(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(r)-2-氟-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲2d(1.12g，无色液体)，产率：100％
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(dd,j＝6.9,2.1hz,1h),7.53–7.44(m,1h),7.09(dd,j＝10.3,8.7hz,1h),4.74–4.63(m,1h),3.91(s,3h),2.18(s,1h),1.81-1.69(m,1h),1.64(ddd,j＝15.4,12.5,5.8hz,1h),1.47-1.34(m,1h),1.33-1.22(m,1h),0.91(t,j＝7.4hz,3h).
第四步
(r)-2-氟-4-(1-羟基丁基)苯甲酸
将(r)-2-氟-4-(1-羟基丁基)苯甲酸甲2d(600mg，2.65mmol)溶于10ml四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(v/v＝1/4)，加入2.7ml一水合氢氧化锂(557mg，13.25mmol)，室温反应2小时。反应液浓缩后用1m的盐酸调节ph＝2-3，用乙酸乙酯(10mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(r)-2-氟-4-(1-羟基丁基)苯甲酸2e(560mg，无色液体)，产率：99％
msm/z(esi)：212.9[m+1]
第五步
(r)-1-(2-氟-4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯
将(r)-2-氟-4-(1-羟基丁基)苯甲酸2e(150mg，0.71mmol)、(r)-哌啶-3-甲酸乙酯1f(142ul，0.92mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(270mg，1.06mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.50ml，2.82mmol)溶于5ml四氢呋喃中，反应液在室温下反应2小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到(r)-1-(2-氟-4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯2g(240mg，无色液体)，产率：96.0％。
msm/z(esi)：352.0[m+1]
第六步
(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯
将(r)-1-(2-氟-4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯2g(151mg，0.43mmol)、3,5-二甲基-4-(4–(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯酚1h(100mg，0.39mmol)和三苯基膦(204mg，0.78mmol)溶于6ml四氢呋喃中，搅拌3分钟，加入偶氮二甲酸二异丙酯(154ul，0.78mmol)，反应液在室温下反应18小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯2h(150mg，黄色液体)，产率：65.0％。
msm/z(esi)：589.9[m+1]
第七步
(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸
将(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯2h(150mg，0.26mmol)和0.26ml一水合氢氧化锂(55mg，1.30mmol)的水溶液溶于7ml四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(v/v＝2/5)，室温反应18小时。反应液浓缩后用1m的盐酸调节ph＝2-3，用乙酸乙酯(8mlx4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:2.5)纯化，得到(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸2(8mg，黄色固体)，产率：6.0％
msm/z(esi)：561.9[m+1]
1hnmr(400mhz,dmso):δ12.41(s,1h),8.55(s,1h),8.11(s,1h),7.47(d,j＝31.3hz,2h),7.28(t,j＝8.7hz,1h),6.78(s,2h),5.44(d,j＝5.3hz,1h),3.26-3.09(m,2h),3.10-2.85(m,2h),1.96(ddd,j＝23.9,15.8,7.1hz,3h),1.83(s,6h),1.65(ddd,j＝30.8,15.4,6.5hz,3h),1.50–1.32(m,3h),0.91(dd,j＝12.4,6.9hz,3h).
实施例3
(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸
第一步
(s)-1-(2-氟-4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯
将(r)-2-氟-4-(1-羟基丁基)苯甲酸2e(150mg，0.71mmol)、(s)-哌啶-3-甲酸乙酯3a(142ul，0.92mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(270mg，1.06mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.50ml，2.82mmol)溶于5ml四氢呋喃中，反应液在室温下反应2小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到(s)-1-(2-氟-4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯3b(250mg，无色液体)，产率：99.0％。
msm/z(esi)：352.0[m+1]
第二步
(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯
将(s)-1-(2-氟-4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯3b(83mg，0.24mmol)、3,5-二甲基-4-(4–(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯酚1h(55mg，0.21mmol)和三苯基膦(110mg，0.42mmol)溶于5ml四氢呋喃中，氩气保护下搅拌3分钟，加入偶氮二甲酸二异丙酯(83ul，0.42mmol)，反应液在室温下反应18小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯3c(100mg，黄色液体)，产率：81.0％。
msm/z(esi)：589.9[m+1]
第三步
(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸
将(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯3c(100mg，0.17mmol)和0.17ml一水合氢氧化锂(37mg，0.87mmol)的水溶液溶于5.5ml四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(v/v＝3/8)，室温反应18小时。反应液浓缩后用1m的盐酸调节ph＝2-3，用乙酸乙酯(8mlx4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:2.5)纯化，得到(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸3(8mg，黄色固体)，产率：10.0％
msm/z(esi)：561.9[m+1]
1hnmr(400mhz,dmso):δ12.41(s,1h),8.55(s,1h),8.11(s,1h),7.51(s,2h),7.28(t,j＝8.7hz,1h),6.78(s,2h),5.44(dd,j＝11.6,6.3hz,1h),3.28-3.16(m,2h),3.15-2.92(m,2h),1.96(ddd,j＝23.1,14.6,6.1hz,3h),1.83(s,6h),1.69(ddd,j＝43.4,23.9,10.5hz,3h),1.51-1.34(m,3h),0.95-0.87(m,3h).
实施例4
2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-3-哌啶基)乙酸
第一步
(r)-1-(4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯
将(r)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸1e(250mg，1.29mmol)、(r)-哌啶-3-乙酸乙酯盐酸盐4a(267mg，1.29mmol)和双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(392mg，1.54mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙胺(1.12ml，6.44mmol)，反应液在室温下反应3小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到(r)-1-(4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-乙酸乙酯4b(300mg，无色油状物)，产率：67.1％。
msm/z(esi)：348.0[m+1]
第二步
2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-3-哌啶基)乙酸乙酯
将(r)-1-(4-(r)-1-羟丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-乙酸乙酯4b(300mg，0.86mmol)、3,5-二甲基-4-(4–(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯酚1h(221mg，0.86mmol)和三苯基膦(451mg，1.72mmol)溶于30ml四氢呋喃中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.34ml，1.72mmol)，反应液在室温下反应4小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-3-哌啶基)乙酸乙酯4c(276mg，白色固体)，产率：54.6％。
msm/z(esi)：586.0[m+1]
第三步
2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-3-哌啶基)乙酸
将2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-3-哌啶基)乙酸乙酯4c(276mg，0.47mmol)溶于20ml四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(v/v＝1/1)，加入1ml一水合氢氧化锂(196mg，4.70mmol)的水溶液，室温反应6小时。加入用乙酸乙酯(120ml)萃取，有机相用饱和氯化铵溶液(100mlx2)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-3-哌啶基)乙酸4(220mg，白色固体)，产率：84.0％
msm/z(esi)：558.0[m+1]
1hnmr(400mhz,chloroform-d):δ7.85(s,1h),7.70(br.s.,1h),7.32(br.s.,4h),6.75-6.41(m,2h),5.33-5.16(m,1h),4.71-4.52(m,1h),3.82-3.70(m,1h),2.75-2.40(m,1h),2.33-2.28(m,1h),2.01-1.70(m,11h),1.56-1.38(m,4h),1.31-1.18(m,2h),0.97-0.82(m,3h).
实施例5
1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸
第一步
(r)-乙基-5,5-二氟-1-(4-((r)-1-羟基乙基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸甲酯
将(r)-4-(1-羟基丁基)苯甲酸1e(306mg，1.57mmol)、(r)-乙基-5,5-二氟哌啶-3-羧酸甲酯5a(282mg，1.57mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(798mg，3.14mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙胺(2.73ml，15.7mmol)，反应液在室温下反应3小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化，得到(r)-乙基-5,5-二氟-1-(4-((r)-1-羟基乙基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸甲酯5b(500mg，无色油状物)，产率：89.2％。
msm/z(esi)：356.0[m+1]
第二步
1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸甲酯
将(r)-乙基-5,5-二氟-1-(4-((r)-1-羟基乙基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸甲酯5b(250mg，0.70mmol)、3,5-二甲基-4-(4–(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯酚1h(180mg，0.70mmol)溶于15ml四氢呋喃中，氩气保护下加入三正丁基膦(0.26ml，1.05mmol)，然后缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(265mg，1.05mmol)溶于10ml四氢呋喃的溶液，反应液在室温下反应12小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄层层析法(洗脱机：石油醚：乙酸乙酯体系)纯化， 得到1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸甲酯5c(300mg，白色固体)，产率：71.8％。
msm/z(esi)：593.9[m+1]
第三步
1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸
将1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸甲酯5c(418mg，0.70mmol)溶于20ml四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(v/v＝1/1)，加入2ml一水合氢氧化锂(295mg，7.00mmol)的水溶液，室温反应3小时。反应液加入120ml乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵溶液(100mlx2)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸5(260mg，白色固体)，产率：63.7％
msm/z(esi)：579.9[m+1]
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.84(s,1h),8.57(s,1h),8.12(s,1h),7.52(d,j＝7.78hz,2h),7.41(d,j＝7.03hz,2h),6.79(s,2h),5.47(t,j＝6.02hz,1h),4.48(br.s.,1h),3.33(m,2h),2.77(br.s.,1h),2.89(s,1h),2.40(br.s.,1h),2.12-2.34(m,1h),1.88-2.02(m,1h),1.70-1.88(m,7h),1.28-1.54(m,2h),0.87-1.00(m,3h)
生物学评价
测试例1、本发明优选化合物的药代动力学测试
1、实验目的
以sd大鼠为受试动物，采用lc/ms/ms法测定大鼠灌胃给予实施例1化合物后，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
实施例1化合物；
健康成年sd雄性大鼠3只，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700109943。
2.2药物配置与给药
称取适量的实验药品，加入1ml乙醇，超声至溶液，加入1.5mlpeg400和2.5ml水，同时涡旋混合，配置成0.6mg/ml；
健康成年sd雄性大鼠3只，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量为3mg/kg。
2.3样品采集
于给药前和给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时喉部静脉采血0.15ml，置于肝素化试管中，5500转/分钟，离心10分钟，于-30℃保存， 给药4小时后进食。
2.4样品处理
血浆样品处理(forplasmasamples):
取20μl样品，加入is(含有维拉帕米5ng·ml-1和格列本脲50ng·ml-1)的100μl乙腈的溶液中，涡旋混合0.2分钟，13000转/分离心8分钟，然后取70μl上清液加入70μl水中，涡旋混合10分钟，取10μl混合液的上清液至lc-ms/ms系统中进行分析。
给药样品处理(fordosesample):
将给药样品用甲醇和水(1:1,v/v)的混合溶剂稀释至浓度为100ng·ml-1，取100μl稀释后的样品和100μl内标溶液(100ng·ml-1)加入至500μl的is溶液和600μl水，然后涡旋混合，取10μl混合液的上清液至lc-ms/ms系统中进行分析。
3、药代动力学参数结果
本发明的优选化合物的药代动力学参数如表1所示。
表1.实施例1化合物的药代动力学数据表
结论：本发明实施例1化合物具有较好的药代动力优势。
测试例2、本发明化合物单次口服给药对db/db小鼠随机血糖的影响
1、实验目的
观察本发明优选化合物单次口服给药后对ii型糖尿病模型db/db小鼠随机血糖的影响，采用尾部取血法，通过便携式血糖仪对血糖数值进行测定，进而对受试化合物的体内降糖作用进行评价。
2、实验方案
2.1受试动物
雄性db/db小鼠100只，9-10周，由南京大学模式动物研究所提供，许可证号：scxk(苏)2010-0001，并设置阳性对照组和溶剂对照组。
2.2受试物
实施例1，用乙醇：peg400：水＝20：30：50配制所需浓度。
2.3给药方式
口服灌胃给药，空白对照组灌予相同体积的乙醇：peg400：水＝20：30：50，给药体积为10ml/kg，给药剂量为30mg/kg。
2.4试验方法
雄性db/db小鼠，按非禁食血糖及体重分组，每组6只，分别为溶剂对照和不同化合物的给药组。各组动物分别单次口服给予受试药物和溶剂，分别于给药前和给药后1h、2h、4h、 6h、8h、12h和24h进行尾部血糖值检测，观察受试物降血糖作用及维持时间，并绘制24小时的血糖曲线。化合物对血糖的调节作用通过与仅给予溶媒对照的db/db小鼠的血糖相比较而确定。
3、实验结果
本发明优选化合物的血糖下降率如表2所示。
表2实施例1的血糖下降率表
结论：本发明实施例1化合物在2小时、4小时和6小时均显示出较好的降糖作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。