一种制备β‑二酮类碳核苷的方法与流程

本发明涉及碳糖苷合成技术领域，特别涉及一种制备β-二酮类碳核苷的方法。

背景技术：

核苷是核酸的主要成分，也是一类非常重要的小分子,参与生物体中基因信息的保留、复制和转录，而这也正是核苷类药物能够有效控制和治疗艾滋病(AIDS)、乙肝等顽疾的主要原因[(a)Otová,B.；J.；Votruba,I.；A.Anticancer Res.2009,29,1295.(b)De Clercq,E.Med.Res.Rev.2009,29,571.]。

非天然核苷和核苷酸由于其化学结构与天然核苷及核苷酸有着不同程度的相似，所以在体内可以以假乱真，能够起到干扰或者直接作用于核酸的代谢过程的作用。因此这些化合物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物方面具有非常重要的地位。

碳核苷是一类杂环与糖基通过C-C键连接的化合物。这种C-核苷与N-核苷相比较起来，具有更强的生物和化学稳定性，如耐酸水解及酶解等[姚其正，核苷化学合成，2005]。由于有些碳核苷具有非常显著的抗病毒和抗癌活性，因此近年来人们对它的研究越来越多。而异头位连接β-二酮类的碳核苷类化合物是合成碳核苷杂环的一种非常好的前体，它可以与水合肼及水合羟胺可以高效的合成各种杂环类C-核苷。然而到目前为止，对于它的合成方法的并不多见。而本发明 提供了一种很好的β-二酮类的碳核苷类化合物的合成方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种制备β-二酮类碳核苷的方法。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种制备β-二酮类碳核苷的方法，该方法为利用异头位羟基裸露的糖1与β-二酮2在Lewis酸的催化下，直接生成β-二酮类碳核苷化合物3，反应过程为：

其中，R₁是全保护的β-D-葡萄糖基、全保护的α-D-葡萄糖基、全保护的β-D-半乳糖基、全保护的α-D-半乳糖基、全保护的β-D-甘露糖基、全保护的α-D-甘露糖基、全保护的β-D-木糖基、全保护的α-D-木糖基、全保护的β-D-2-氨基葡萄糖基、全保护的α-D-2-氨基葡萄糖基、全保护的α-L-鼠李糖基、全保护的β-L-鼠李糖基、全保护的α-D-阿拉伯糖基、全保护的β-D-阿拉伯糖基、全保护的α-L-阿拉伯糖基、全保护的β-L-阿拉伯糖基、全保护的α-L-岩藻糖基、全保护的β-L-岩藻糖基、全保护的β-D-葡萄糖醛酸基、全保护的α-D-葡萄糖醛酸基、全保护的β-D-半乳糖醛酸基、或者全保护的α-D-半乳糖醛酸基；其中糖上的保护基为乙酰基、苯甲酰基或苄基；

R₂，R₃表示未取代，单取代，二取代，三取代，四取代或五取代芳基，C₁-C₈的饱和烷基、C₁-C₈的饱和烷氧基、C₁-C₈环烷基中的一种或两种。

本发明中，所述的制备缩合产物β-二酮类碳核苷芳的方法和条件可为本领域类似的缩合反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，惰性气体保护下，在干燥剂的存在和路易斯酸的催化作用下，异头位裸露的糖基与β-二酮发生糖苷化反应。所述路易斯酸催化剂的用量为异头位羟基裸露的糖基的摩尔量的0.5倍，反应温度为25℃到80℃，反应时间为0.1到24小时；所述干燥剂的用量为糖基的摩尔量的1.0～4.0倍。有机溶剂中，在催化剂的作用下，将异头位羟基裸露的糖与炔酮进行加成反应，即可；所述催化剂的用量为异头位羟基裸露的糖的摩尔量的0.1倍，反应温度为25℃，反应时间为1到24小时。

所述路易斯酸为：Bi(OTf)₃、PPh₃Au(NTf)₂、Hf(OTf)₃、La(OTf)₃、Sm(OTf)₃、Yb(OTf)₃、Zn(OTf)₂、HfCl₃、In(OTf)₃、Sc(OTf)₃、InCl₃、FeCl₃中的一种或多种。

所述的有机溶剂可为本领域所用的常规溶剂，如二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷、乙腈或1,2-二氯乙烷中的一种或多种，本发明为1,2-二氯乙烷。

所述的惰性气体为干燥的惰性气体，如高纯氩气和/或高纯氮气。

所述的干燥剂较佳的为分子筛、分子筛、分子筛、酸洗的分子筛、酸洗的分子筛、酸洗的分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多种。干燥剂的用量为化合物1的摩尔量的1.0～4.0倍，更佳的为2.0倍。

本发明的技术效果是：本发明利用异头位羟基裸露的糖1与β- 二酮类化合物2在Lewis酸催化下直接制备β-二酮类碳核苷3的方法，该方法合成效率高，条件温和且易于操作，为将来高效地合成各种具有成药活性地杂环类碳核苷奠定了坚实地基础。

具体实施方式

下面将结合实施例来详细说明本发明所具有的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。

实施例1

3-(2,3,5-三-O-苄基-α-D-核糖)-1,3-二甲基-1,3-二酮的制备

步骤1

(3S,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的制备

称取12g(73.1mmol)核糖甲苷于250mL茄型瓶中，加入160mL分析纯DMF，冰浴下加入17g NaH后缓慢滴入38mL BnBr，缓慢升至室温，反应12小时，TLC跟踪至反应结束，缓慢加入甲醇萃灭反应后用EA萃取，水洗涤，粗产品柱色谱分离(PE:EA＝15:1→9:1)得化合物(2R,4S)-3,4-二(benzyloxy)-2-((苄氧基)甲基)-5-甲氧基四氢呋喃 (28.6g，65.8mmol，90％)。

称取化合物38a(3.5g,8.0mmol)于100mL茄型瓶中，加入28mL1,4-dioxane使之溶解后加入28mL 4N HCl，升温回流反应3h，TLC跟踪至反应结束后用EA萃取，水洗涤，再依次用饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液洗涤，减压浓缩后粗产品柱色谱分离(PE:EA＝5:1→3.5:1)得产物(3S,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇(2.9g，6.9mmol，86％)。

步骤2

2-(2,3,5-三-O-苄基-D-核糖)-1,3-二甲基-1,3-二酮的制备

称取1.15mmol异头位裸露糖基(3S,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇于25mL干燥的茄型瓶中，加入1.73mmol(1.5eq)β-二酮和适量MS，加入5mL干燥的DCE，氩气保护，室温搅拌三十分钟后，加入0.58mmol InCl₃，升温回流，TLC跟踪至反应结束，NEt₃萃灭后过滤，滤液减压浓缩后柱色谱分离得化合物3-(2,3,5-三-O-苄基-α-D-核糖)-1,3-二甲基-1,3-二酮(59％,α:β＝1:1)(PhMe:EA＝24:1)；Forαanomer:[α]_D²⁵＝+154.1(c 1.0,CHCl₃)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34-7.24(m,15H),4.87(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),4.70-4.30(m,7H),4.18-4.14(m,2H),4.05(t,J＝5.2Hz,1H),3.54(dd,J＝3.6,10.8Hz,1H),3.48(dd,J＝3.6,10.8Hz,1H),2.26(s,3H),1.97(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ202.9,202.0,138.0,137.8,137.7,128.4,128.34,128.30,128.0, 127.8,127.7,127.62,127.56,80.5,79.3,79.1,78.0,77.3,77.0,76.7,73.5,73.4,72.8,69.8,69.1,30.8,29.2；HRMS(ESI)calcd for C₃₁H₃₄O₆Na⁺:525.2248,Found:525.2251.Forβanomer:[α]_D²⁵＝+20.6(c1.0,CHCl₃),¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34-7.26(m,15H),4.74(dd,J＝5.6,9.6Hz,1H),4.54-4.45(m,6H),4.22(dd,J＝3.6,8.4Hz,1H),3.94(t,J＝4.8Hz,1H),3.73(dd,J＝3.6,8.8Hz,2H),3.53(dd,J＝3.6,10.8Hz,1H),3.47(dd,J＝3.6,10.4Hz,1H),2.22(s,3H),2.13(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ202.7,201.8,137.9,137.6,137.4,128.4,128.34,128.33,128.32,128.30,128.2,128.0,127.84,127.83,127.7,127.6,81.4,79.7,79.6,77.3,77.0,76.7,76.5,73.4,72.5,71.9,71.8,69.7,30.5,30.0；HRMS(ESI)calcd for C₃₁H₃₄O₆Na⁺:525.2248,Found:525.2243.

实施例2

2-(2,3,5-三-O-苄基-L-阿拉伯糖)-1,3-二甲基-1,3-二酮的合成

合成方法如实施例1所示(78％，α:β＝1:2)：Forαanomer:[α]_D²⁵＝+63.8(c 1.0,CHCl₃)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.15(s,1H),7.44-7.21(m,15H),5.40(s,1H),4.99(d,J＝12.3Hz,1H),4.83(d,J＝12.0Hz,1H),4.63(d,J＝12.3Hz,1H),4.53(dd,J＝5.1,12.3Hz,2H),4.34(d,J＝12.3Hz,1H),4.22(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(dd,J＝5.1,8.4Hz,1H),3.87(dd,J＝1.8,4.5Hz,1H),3.79(dd,J＝2.1,10.5Hz,1H),3.62(dd,J＝1.2,10.8Hz,1H),2.49-2.35(m,4H),2.04-1.88(m,2H)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ197.4, 175.4,138.5,137.7,137.1,128.35,128.29,128.23,128.22,128.1,127.80,127.79,127.7,127.63,127.57,127.56,127.5,127.4,110.4,82.9,80.5,78.8,77.3,77.0,76.7,76.5,73.2,71.9,71.3,66.0,36.9,30.1,30.5；HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₃₅O₆:515.2428,Found:515.2441.Forβanomer:[α]_D²⁵＝+91.8(c 1.0,CHCl₃)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.41(s,1H),7.35-7.23(m,15H),5.15(s,1H),4.63-4.43(m,5H),4.35-4.27(m,3H),4.21(dd,J＝3.6,8.1Hz,1H),3.70(dd,J＝2.7Hz,1H),3.55(dd,J＝4.2Hz,1H),2.44-2.23(m,4H),1.96-1.78(m,2H)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ197.4,177.6,138.2,137.8,137.4,128.4,128.32,128.31,128.26,128.21,128.16,127.9,127.83,127.75,127.7,127.6,127.59,127.57,127.56,127.55,127.53,108.2,81.3,79.2,78.9,77.9,77.3,77.0,76.7,73.7,73.3,72.5,69.4,36.6,29.7,20.6；HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₃₅O₆:515.2428,Found:515.2442.

实施例3

2-(2,3,5-三-O-苄基-D-核糖)-1,3-环己二酮的合成

合成方法如实施例1所示(98％，α:β＝1:1)：

Forαanomer:[α]_D²⁵＝+63.8(c 1.0,CHCl₃),¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.15(s,1H),7.44-7.21(m,15H),5.40(s,1H),4.99(d,J＝12.3Hz,1H),4.83(d,J＝12.0Hz,1H),4.63(d,J＝12.3Hz,1H),4.53(dd,J＝5.1,12.3Hz, 2H),4.34(d,J＝12.3Hz,1H),4.22(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(dd,J＝5.1,8.4Hz,1H),3.87(dd,J＝1.8,4.5Hz,1H),3.79(dd,J＝2.1,10.5Hz,1H),3.62(dd,J＝1.2,10.8Hz,1H),2.49-2.35(m,4H),2.04-1.88(m,2H)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ197.4,175.4,138.5,137.7,137.1,128.35,128.29,128.23,128.22,128.1,127.80,127.79,127.7,127.63,127.57,127.56,127.5,127.4,110.4,82.9,80.5,78.8,77.3,77.0,76.7,76.5,73.2,71.9,71.3,66.0,36.9,30.1,30.5.HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₃₅O₆:515.2428,Found:515.2441.Forβanomer:[α]_D²⁵＝+91.8(c 1.0,CHCl₃),¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.41(s,1H),7.35-7.23(m,15H),5.15(s,1H),4.63-4.43(m,5H),4.35-4.27(m,3H),4.21(dd,J＝3.6,8.1Hz,1H),3.70(dd,J＝2.7Hz,1H),3.55(dd,J＝4.2Hz,1H),2.44-2.23(m,4H),1.96-1.78(m,2H)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ197.4,177.6,138.2,137.8,137.4,128.4,128.32,128.31,128.26,128.21,128.16,127.9,127.83,127.75,127.7,127.6,127.59,127.57,127.56,127.55,127.53,108.2,81.3,79.2,78.9,77.9,77.3,77.0,76.7,73.7,73.3,72.5,69.4,36.6,29.7,20.6.HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₃₅O₆:515.2428,Found:515.2442.

实施例4

2-(2,3,5-三-O-苄基-L-阿拉伯糖)-1,3-环己二酮的合成

合成方法如实施例1所示(α，产率53％)：

[α]_D²⁵＝-48.2(c 1.0,CHCl₃),¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.01(s,1H),7.24-7.09(m,15H),5.20(d,J＝3.2Hz,1H),4.39-4.28(m,6H),4.10(t,J＝3.2Hz,1H),3.04(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),3.83(d,J＝2.8Hz,1H),3.52(t,J＝5.2Hz,2H),2.35-2.17(m,4H),1.85-1.73(m,2H)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ197.2,177.2,137.9,137.5,137.3,128.3,128.24,128.16,127.7,127.6,127.5,127.4,127.0,108.1,83.8,82.6,82.4,81.2,77.3,77.0,76.7,73.0,72.0,71.5,69.2,36.4,29.6,20.6.HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₃₄O₆Na⁺:537.2248,Found:537.2248.

实施例5

2-(2,3,5-三-O-苄基-D-核糖)-1,3-二苯基-1,3-二酮的合成的合成

合成方法如实施例1所示(62％，α:β＝1:1)：

Forαanomer：(PhMe:EA＝24:1)；[α]_D²⁵＝+186.7(c 1.0,CHCl₃)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.53-6.96(m,21H),6.25(d,J＝9.9Hz,1H),5.31(dd,J＝5.1,9.9Hz,1H),4.72-4.59(m,3H),4.46-4.24(m,4H),4.26(dd,J＝4.2,7.1Hz,1H),4.12(t,J＝4.5Hz,1H),3.45(d,J＝3.9Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ194.8,193.1,138.0,137.8,137.6,137.4,136.7,133.1,132.8,129.2,129.0,128.5,128.4,128.3,128.2,128.1,127.94,127.87,127.84,127.77,127.50,127.47,127.38,127.36,81.4,80.7,79.9,78.3,77.3,77.0,76.7,73.5,73.2,73.0,70.1,56.6；HRMS(ESI)calcd for C₄₁H₃₈O₆Na⁺:649.2561,Found: 649.2560.

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。