一种BAY-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型bay-1841788，还涉及一种无定型bay-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法，又涉及一种含有无定型bay-1841788的固体分散体与药用辅料的药用组合物及其用途。

背景技术：

bay-1841788，化学名为n((r)-1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟乙基)-1h-吡唑-3-羰酰胺，结构式如下：

该药物是orion公司和拜耳公司开发的一种非甾体雄激素拮抗剂，用于前列腺癌的治疗。该药物i期和ii期临床试验取得了良好的实验结果，2015年以开展iii期临床试验，预计近年内即可上市销售，为广大前列腺癌患者带来新的治疗方法。

bay-1841788的疗效显著，中国专利cn102596910报道了其合成方法，但其晶型研究目前还未见文献报导。虽然药物一般采用多晶型入药，但是多晶型在水中的溶解度较低，较低的水溶性严重影响了药物的生物利用度。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。

药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。

由于bay-1841788的无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型bay-1841788及其制备方法就显得十分必要。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种无定型bay-1841788及其制备方法。本发明的另一目的是提供一种bay-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的bay-1841788与药用辅料的固体分散体，增加了bay-1841788的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种无定型bay-1841788，制备方法包括如下步骤：

1)将bay-1841788用溶剂溶解后，溶解温度为-50～150℃，形成含bay-1841788的溶液，其中，bay-1841788与溶剂的重量比为0.001～100:1；

2)除去步骤1)得到的溶液中的溶剂，或将步骤1)得到的溶液迅速降温，又或者快速加入不良溶剂，进行析晶，得到bay-1841788的无定型形态。

又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。

一种bay-1841788与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含bay-1841788与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的bay-1841788为无定型态，所述固体分散体的x-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788的晶体的特征峰。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。

本发明的bay-1841788与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

1)将bay-1841788和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含bay-1841788和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，bay-1841788与溶剂的重量比为0.001～100:1，bay-1841788与药用辅料的重量比为1:0.1～100；

2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的bay-1841788与药用辅料的固体分散体。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。

又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。

本发明的bay-1841788与药用辅料的固体分散体，使用cu-kα辐射，以度2θ表示的x-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无bay-1841788结晶态的特征峰，表明bay-1841788为无定型状态。现有技术中一般使用bay-1841788的结晶态，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本发明的bay-1841788为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高bay-1841788的生物利用度。

本发明将bay-1841788和药用辅料混合均匀后，使用“固体分散剂”法，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，抑制结晶的发生，使其保持分散和无定型状态。本发明采用应用广泛、价格低廉、溶解性好的药用辅料，这些药用辅料与bay-1841788混合，配合蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到bay-1841788的无定型形式，增加本发明bay-1841788的固体分散体中的bay-1841788的无定型态的稳定性。

本发明选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料，得到bay-1841788与药用辅料的固体分散体，易于开发制剂配方，本发明的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1)本发明制备的无定型bay-1841788具有较好的稳定性，与晶型相比，具有更高的溶解度和溶出速度，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。

2)本发明制备的无定型bay-1841788与药用辅料的固体分散体具有高度分散性及稳定性，在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于药物的吸收。因此，无定型状态药物的溶出度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用。

3)本发明无定型状态的bay-1841788与药用辅料的固体分散体的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

4)本发明制备的无定型状态的bay-1841788与药用辅料的固体分散体在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。因此，本发明将会有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明实施例1的无定型bay-1841788的x-射线粉末衍射图。

图2为本发明实施例3的无定型bay-1841788和聚维酮-k30的固体分散体的x-射线粉末衍射图。

图3为本发明实施例12的无定型bay-1841788和聚丙烯酸树脂eudragitl100的固体分散体的x-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

本发明所述的x-射线粉末衍射图在ultimaivx-射线衍射仪上采集。本发明所述的x-射线粉末衍射的方法参数如下：

x-射线粉末参数：cu-kα

1.5418

电压：40千伏

电流：40毫安

发散狭缝：自动

扫描模式：连续

扫描范围：自2.0至60.0度

取样步长：0.0200度

扫描速率：60度/分钟

实施例1

将bay-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液迅速降温到-10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型bay-1841788，x-射线粉末衍射图如图1所示，x-射线粉末衍射图中无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例2

将bay-1841788(50毫克)溶于乙醇(600微升)和水(600微升)中，在40℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，得到无定型bay-1841788，x-射线粉末衍射图中无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例3

将bay-1841788(5克)和聚维酮k30(10克)加入水(300毫升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液用jisl微型喷雾干燥机lsd-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型bay-1841788与聚维酮-k30的固体分散体。x-射线粉末衍射图如图2所示，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例4

将bay-1841788(1克)和羟丙甲基纤维素e50(0.2克)加到水(10毫升)中，加热到40℃搅拌溶清。将上述溶液冷冻干燥，得到白色固体，即无定型bay-1841788与羟丙甲基纤维素e50的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例5

将bay-1841788(1克)和聚乙二醇8000(50克)加热到熔融，搅拌下迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型bay-1841788与聚乙二醇8000的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例6

将bay-1841788(1克)和聚乙二醇10000(100克)加热到240℃，混合均匀，迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定型bay-1841788与聚乙二醇10000的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例7

将bay-1841788(1克)、异丙醇(20克)和脂质体(4克)的混合物加热到90℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型bay-1841788与脂质体的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例8

将bay-1841788(1克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物a型(4克)的混合物加热到50℃，搅拌，溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型bay-1841788与甲基丙烯酸共聚物a型的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例9

将bay-1841788(1克)、异丙醇(20克)和乙基纤维素(2克)的混合物加热到30℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型bay-1841788与乙基纤维素的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例10

将bay-1841788(1克)、甲醇(20克)和羟丙基纤维素ssl(4克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型bay-1841788与羟丙基纤维素ssl的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例11

将bay-1841788(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即无定型bay-1841788与聚醋酸乙烯的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例12

将bay-1841788(50毫克)和聚丙烯酸树脂eudragitl100(100毫克)加入到甲醇(750微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型bay-1841788与聚丙烯酸树脂eudragitl100的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图如图2所示，x-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例13

将bay-1841788(50毫克)和聚丙烯酸树脂eudragits100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升)，-30℃下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型bay-1841788与聚丙烯酸树脂eudragits100的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例14

将bay-1841788(50毫克)和聚羧乙烯carbomer940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和四氢呋喃(1毫升)，-30℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型bay-1841788与聚羧乙烯carbomer940的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例15

将bay-1841788(50毫克)和预胶化淀粉pharma-gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型bay-1841788与pharma-gel预胶化淀粉的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例16

将bay-1841788(50毫克)和高支链交联淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型bay-1841788与高支链交联淀粉的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例17

将bay-1841788(50毫克)和羧甲基纤维素钠scmc(500毫克)加入到二甲基亚砜(5毫升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型bay-1841788与羧甲基纤维素钠scmc的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例18

将bay-1841788(50毫克)和几丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型bay-1841788与几丁聚糖的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例19

将bay-1841788(50毫克)和羧甲基淀粉钠explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型bay-1841788与羧甲基淀粉钠explotab的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例20

将bay-1841788(50毫克)和藻酸盐e401(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室温下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型bay-1841788与藻酸盐e401的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例21

将bay-1841788(50毫克)和羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯agucoatcpd(5克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型bay-1841788与羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯agucoatcpd的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例22

将bay-1841788(50毫克)和卡拉胶e407(500毫克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型bay-1841788与卡拉胶e407的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例23

将bay-1841788(50毫克)和壳聚糖(5克)悬浮于甲醇(50毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去大部分溶剂，过滤，干燥，得到白色固体，即无定型bay-1841788与壳聚糖的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例24

将bay-1841788(30毫克)和聚丙烯酸树脂eudragite100(30毫克)溶于异丙醇(600微升)和n,n-二甲基甲酰胺(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清，将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型bay-1841788与聚丙烯酸树脂eudragite100的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例25

将bay-1841788(30毫克)和胶原蛋白peptan(300毫克)溶于异丙醇(600微升)和乙腈(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型bay-1841788与胶原蛋白peptan的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例26

将bay-1841788(30毫克)和树胶galactosol(300毫克)溶于异丙醇(600微升)和甲醇(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到无定型bay-1841788与树胶galactosol的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例27

将bay-1841788(30毫克)和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯hpmcp(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型bay-1841788与羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯hpmcp的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例28

将bay-1841788(30毫克)和离子交换树脂amberliteir-120(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型bay-1841788与离子交换树脂amberliteir-120的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例29

将bay-1841788(30毫克)和羧基乙酸内酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型bay-1841788与羧基乙酸内酯的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例30

将bay-1841788(30毫克)和糊精maltrinm100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到棕色固体，即无定型bay-1841788与糊精maltrinm100的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例31

将bay-1841788(30毫克)和羧甲基纤维素钠scms(3毫克)加入到水(30毫升)，加热到100℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型bay-1841788与羧甲基纤维素钠scmc的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例32

将bay-1841788(30毫克)和β-环糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型bay-1841788与β-环糊精的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例33

将bay-1841788(30毫克)和羧甲基纤维素钠scmc(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型bay-1841788与羧甲基纤维素钠scmc的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例34

将bay-1841788(5毫克)和聚环氧乙烷polyoxwsr301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型bay-1841788与聚环氧乙烷polyoxwsr301的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例35

将bay-1841788(30毫克)和聚乙烯醇eg-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型bay-1841788与聚乙烯醇eg-40的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例36

将bay-1841788(50毫克)和羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型bay-1841788与羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例37

将bay-1841788(50毫克)和羧甲基乙基纤维素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，即无定型bay-1841788与羧甲基乙基纤维素的固体分散体，该固体分散体的x-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例38

将bay-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，得到无定型bay-1841788游离碱。x-射线粉末衍射图中无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例39

将bay-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将10毫升甲苯加入至上述溶液中，过滤后减压干燥，得到无定型bay-1841788。x-射线粉末衍射图中无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例40

将bay-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液直接进行冷冻干燥，得到无定型bay-1841788游离碱。x-射线粉末衍射图中无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例41

将bay-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液用jisl微型喷雾干燥机lsd-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型bay-1841788游离碱。x-射线粉末衍射图中无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例42

将bay-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中迅速浓缩至干，得到白色固体，得到无定型bay-1841788。x-射线粉末衍射图中无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例43

将bay-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将10毫升甲苯加入至上述溶液中，过滤后减压干燥，得到无定型bay-1841788。x-射线粉末衍射图中无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例44

将bay-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液直接进行冷冻干燥，得到无定型bay-1841788。x-射线粉末衍射图中无bay-1841788晶型的特征峰。

实施例45

将bay-1841788(50毫克)溶于异丙醇(600微升)和水(900微升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液直接用jisl微型喷雾干燥机lsd-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型bay-1841788。x-射线粉末衍射图中bay-1841788晶型的特征峰。

实施例46：无定型bay-1841788与聚维酮k30固体分散体的影响因素试验

材料：实施例3所得无定型bay-1841788与聚维酮k30的固体分散体

表1：

表1说明：无定型bay-1841788与聚维酮k30固体分散体在高温、高湿条件下，放置10天，有关物质无显著改变，无bay-1841788结晶析出。

实施例47：无定型bay-1841788与聚维酮k30固体分散体的影响因素试验

材料：实施例3所得无定型bay-1841788与聚维酮k30的固体分散体

实验条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％

表2：

表2说明：无定型bay-1841788与聚维酮k30固体分散体在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无bay-1841788结晶析出。

本发明的bay-1841788与药用辅料的无定型固体分散体，其溶出度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。