3‑氰基‑5甲氧基‑2‑甲基吲哚的制备方法与流程

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种3-氰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚的制备方法。

背景技术：

吲哚美辛(Indomethacin)又名消炎痛，系人工合成吲哚乙酸衍生物，属非甾体类抗炎药，具有抗炎、解热及镇痛作用。吲哚美辛在临床上除了用于解热、镇痛、抗炎外，还广泛地应用于泌尿生殖系统、消化系统、神经系统以及眼科、小儿科疾病的治疗，且收到较为满意的疗效。吲哚美辛在临床上已不断的得到拓展应用，具有广阔的应用前景。

目前，吲哚美辛的制备方法主要是以化学合成法为主，其合成路线为：

3-氰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚(3-cyano-5methoxy-2-methylindole)是合成吲哚美辛的关键中间体，其化学结构式为：

现有技术中已经公开了一些3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的制备方法，这些制备方法主要是应用Pd(OAc)₂作为催化剂来催化3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的合成，这些制备方法普遍都收率很低，最高也只能够达到53％。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的制备方法，提高了3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的收率。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的制备方法，包括以下步骤：

将5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂、助催化剂和有机溶剂进行混合，得到反应体系，所述催化剂为氨基乙酸氯化钯配合物；

催化C-H活化进行氰基化反应，得到3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚。

优选的，所述催化剂与5-甲氧基-2-甲基吲哚的物质的量之比为(0.02～0.3):1。

优选的，所述K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O与5-甲氧基-2-甲基吲哚的物质的量之比为(0.6～3):1。

优选的，所述助催化剂为铜盐化合物。

优选的，所述助催化剂为Cu(OAc)₂、CuCl₂、CuBr₂、CuI₂、CuCO₃和Cu(NO₃)中的一种或几种。

优选的，所述助催化剂与5-甲氧基-2-甲基吲哚的物质的量之比为(0.8～2):1。

优选的，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

优选的，所述有机溶剂与5-甲氧基-2-甲基吲哚的物质的量之比为(2～5):1。

优选的，所述氰基化反应的温度为80～150℃。

优选的，所述氰基化反应的时间为1～8小时。

本发明提供了一种3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的制备方法，包括以下步骤：将5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂、助催化剂和有机溶剂进行混合，得到反应体系，所述催化剂为氨基乙酸氯化钯配合物,催化C-H活化提供了绿色、原子经济的氰基化反应，得到3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚。与现有技术相比，本发明提供的制备方法选用氨基乙酸氯化钯配合物代替传统的Pd(OAC)₂作为催化剂，能够大大提高3-氰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚的收率。本发明实施例的结果表明，本申请提供的方法制备3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的收率均大于78％，最高能够达到83.90％。

此外，本申请提供的制备方法不需提供无水无氧的反应条件，设备要求简单，操作便利；从根本上消除了现有技术使用易挥发、易燃易爆的有机溶剂带来的安全隐患，产物后处理简单方便，生产成本低，基本无三废，绿色环保。

附图说明

图1为本发明实施例1得到的3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的核磁共振氢谱图；

图2为本发明实施例1得到的3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的制备方法，包括以下步骤：

将5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂、助催化剂和有机溶剂进行混合，得到反应体系，所述催化剂为氨基乙酸氯化钯配合物；

催化C-H活化进行氰基化反应，得到3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚。

本发明5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂、助催化剂和有机溶剂进行混合，得到反应体系，所述催化剂为氨基乙酸氯化钯配合物。本发明对所述5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂、助催化剂和有机溶剂的物料混合顺序没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机体系的反应加料顺序即可。本发明优选将5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂和助催化剂加入到所述有机溶液中。本发明对所述5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂和助催化剂的加料顺序没有任何特殊限制，四者可以以任意顺序进行混合。

在本发明中，所述催化剂为氨基乙酸氯化钯配合物(Dichlorobis(diaminoacetic acid)palladium)；所述氨基乙酸氯化钯配合物的结构式为[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]。在本发明中，所述催化剂与5-甲氧基-2-甲基吲哚的物质的量之比优选为(0.02～0.3):1，更优选为(0.1～0.25):1，最优选为0.2:1。

在本发明中，所述K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O与5-甲氧基-2-甲基吲哚的物质的量之比优选为(0.6～3):1，更优选为(0.8～2):1，最优选为1:1。

在本发明中，所述助催化剂优选为铜盐化合物，更优选为铜的无机盐化合物和Cu(OAc)₂中的一种或几种，最优选为Cu(OAc)₂、CuCl₂、CuBr₂、CuI₂、CuCO₃和Cu(NO₃)中的一种或几种；具体的，在本发明的实施例中，选择上述铜的无机盐化合物中的一种、两种、三种、四种、五种或六种。在本发明中，所述助催化剂与5-甲氧基-2-甲基吲哚的物质的量之比优选为(0.8～2):1，更优选为(1～1.8):1，最优选为(1.2～1.6):1。

在本发明中，所述有机溶剂优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；具体的，在本发明的实施例中，选择上述有机溶剂中的一种、两种、三种或四种。在本发明中，所述有机溶剂与5-甲氧基-2-甲基吲哚的物质的量之比优选为(2～5):1，更优选为(2.5～4.5):1，最优选为3.5:1。

本发明对所述5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂、助催化剂和有机溶剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员所熟知的5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂、助催化剂和有机溶剂即可，具体的可以为5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂、助催化剂和有机溶剂的市售产品。

在本发明中，所述催化剂优选为自制产品。进一步地，在本发明中，所述催化剂的制备方法优选包括以下步骤：

将氨基乙酸、钯源、无水乙醇和冰醋酸进行配合反应，得到[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]。

在本发明中，所述钯源优选为卤化钯、乙酸钯、硝酸钯、硫酸钯、四氯钯酸盐、氯钯酸盐和三氟乙酸钯中的一种或几种，更优选为卤化钯、乙酸钯、硝酸钯、硫酸钯、四氯钯酸钠、氯钯酸钾和三氟乙酸钯的一种或几种。在本发明中，所述卤化钯优选为氯化钯、二溴化钯和碘化钯中的一种、两种或三种。

在本发明中，所述氨基乙酸与钯源的物质的量之比优选为(1.5～2.5):1，更优选为(1.7～2.3):1，最优选为2.04:1。

在本发明中，所述无水乙醇与冰醋酸的体积比优选为(2～4):1，更优选为(2.5～3.5):1，最优选为3:1。

在本发明中，所述氨基乙酸的物质的量与冰醋酸的体积比优选为(9～11)mmol:10mL，更优选为(9.5～10.5)mmol:10mL，最优选为10.2mmol:10mL。

本发明对所述氨基乙酸、钯源、无水乙醇和冰醋酸的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的氨基乙酸、钯源、无水乙醇和冰醋酸即可，具体的可以为氨基乙酸、钯源、无水乙醇和冰醋酸选择的市售产品。

本发明将所述氨基乙酸、钯源、无水乙醇和冰醋酸混合后进行配合反应，本发明对所述混合的顺序没有特殊要求，可以按照任意的顺序进行混合。本发明优选先将氨基乙酸溶于无水乙醇，更优选的将氨基乙酸溶于无水乙醇之后再加入冰醋酸，最后再加入钯源。

在本发明中，所述配合反应的温度优选为0～40℃，更优选为10～30℃，最优选为15～25℃。在本发明中，所述配合反应的时间优选为20～28小时，更有选为22～26小时，最优选为24小时。

在本发明中，所述配合反应优选在搅拌条件下进行。本发明对所述搅拌的方式没有特殊要求，能够使得反应体系混合均匀即可，具体的可以为手动搅拌。

在得到所述[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]之后，本发明优选用无水乙醇对得到的[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]进行洗涤1～5次。所述洗涤之后，本发明优选对[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]进行干燥处理。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥，具体的所述真空干燥的温度优选为84℃，真空度优选为0.07MPa。

得到氰基化反应的反应体系后，本发明将所述反应体系进行氰基化反应，得到3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚。在本发明中，所述氰基化反应的温度优选为80～150℃，更优选为90～140℃，最优选为100～130℃。本发明对所述氰基化反应温度的控制方式没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的有机反应的温控方式进行即可，具体的可以为水浴加热。

在本发明中，所述氰基化反应的时间优选为1～8小时，更优选为2～7小时，最优选为3～6小时。在本发明中，所述氰基化反应优选在搅拌的条件下进行。本发明对所述搅拌的方式没有特殊要求，具体的可以为采用搅拌子进行搅拌。本发明对所述搅拌的速率没有特殊要求，按照本领域技术人员所熟知的搅拌，催化C-H活化混合均匀即可。

本发明对所述氰基化反应的气氛没有特殊要求，在空气中进行反应即可。本发明对所述氰基化反应的压力没有特殊要求，在常压下进行反应即可。本发明对所述氰基化反应的装置没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的有机加热反应的反应装置即可，具体的可以为反应瓶。

完成所述氰基化反应后，本发明优选将得到的氰基化反应溶液进行后处理，得到3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的纯品。在本发明中，所述后处理优选具体包括以下步骤：

将氰基化反应溶液冷却至室温；

将所述冷却后的氰基化反应溶液用萃取剂萃取，得到萃取液；

将所述萃取液与无水硫酸钠进行混合，静置2～4小时；

所述静置之后，对萃取液与无水硫酸钠的混合物依次进行第一次抽滤和第一次旋蒸；

所述一次旋蒸之后得到的旋蒸液跑硅胶板，取下带产物；

将得到的下带产物再次用萃取剂浸泡2～4小时；

所述浸泡之后依次进行第二次抽滤和第二次旋蒸，即得到3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的纯品。

本发明优选将氰基化反应溶液冷却至室温。本发明对所述冷却的具体方式没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的冷却方式即可，具体的可以为自然冷却。

所述冷却后，本发明优选将氰基化反应溶液用萃取剂萃取，得到萃取液。在本发明中，所述萃取优选的共进行三次，每次所用萃取剂的用量为15mL，最后合并三次萃取的萃取液。在本发明中，所述萃取剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙醇、甲醇和丙酮中的一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种。本发明对所述萃取剂的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的萃取剂即可，具体的可以为萃取剂的市售产品。本发明对所述萃取的方式没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的萃取操作进行即可。在本发明中，所述萃取优选重复1～3次，具体的可以为1次、2次或3次。

得到萃取液后，本发明优选将所述萃取液与无水硫酸钠进行混合，静置2～4小时。在本发明中，所述无水硫酸钠的添加量为萃取剂的5％。在本发明中，所述无水硫酸钠可用无水硫酸镁替换。本发明对所述萃取液与无水硫酸钠的混合顺序没有特殊要求，可以按照任意顺序进行混合。本发明对所述无水硫酸钠的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的无水硫酸钠即可，具体的可以为无水硫酸钠的市售产品。

所述静置之后，本发明优选对萃取液与无水硫酸钠的混合物依次进行第一次抽滤和第一次旋蒸。本发明对所述第一次抽滤和第一次旋蒸所使用的装置没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的有机反应中的抽滤和旋蒸的设备即可。具体的，在本发明实施例中，所述抽滤使用真空抽滤机所述真空抽滤机的真空度优选为0.098Mpa；所述旋蒸使用旋转蒸发仪，所述旋转蒸发仪的工作参数为180转/分，功率1.4KW,水温90℃。

本发明优选对所述第一次旋蒸之后得到的旋蒸液跑硅胶板，取下带产物。本发明对所述硅胶板的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员所熟知种类的硅胶板即可。本发明对所述跑硅胶板的操作手法没有特殊限定，按照本领域技术人员所熟知的跑硅胶板的规范操作进行即可。

本发明优选将得到的下带产物再次用萃取剂浸泡2～4小时。在本发明中，此处所述的萃取剂与上文相同，在此不再进行赘述。

所述浸泡之后，本发明优选的依次进行第二次抽滤和第二次旋蒸，即得到3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的纯品。在本发明中，此处所述的第二次抽滤和第二次旋蒸的具体要求与上文第一次抽滤和第一次旋蒸相同，在此不再进行赘述。

需要特殊说明的是，本发明的具体实施例均是在实验室内进行的操作，采用本领域技术人员所熟知的加热反应和后处理操作所常用的装置。如果将本申请技术方案应用于工业生产，则应用本领域技术人员所熟知的能够满足本申请技术要求的工业装置即可。

本发明提供了一种3-氰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚的制备方法，包括以下步骤：将5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂、助催化剂和有机溶剂进行混合，得到反应体系，所述催化剂为氨基乙酸氯化钯配合物,催化C-H活化提供了绿色、原子经济的氰基化反应，得到3-氰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚。与现有技术相比，本发明提供的制备方法选用氨基乙酸氯化钯配合物代替传统的Pd(OAc)₂作为催化剂，能够大大提高3-氰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚的收率。本发明实施例的结果表明，本申请提供的方法制备3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的收率均大于78％，最高能够达到83.90％。

此外，本申请提供的制备方法不需提供无水无氧的反应条件，设备要求简单，操作便利；从根本上消除了现有技术使用易挥发、易燃易爆的有机溶剂带来的安全隐患，产物后处理简单方便，生产成本低，基本无三废，绿色环保。

下面结合实施例对本发明提供的3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

取甘氨酸10.2mmol于30mL无水乙醇中并加入冰醋酸10.0mL，再加入5.0mmol氯化钯，最后室温下搅拌24h。开始时溶液呈无色透明，其中有不溶于溶液的褐色氯化钯悬浮颗粒，随着不断地搅拌，氯化钯悬浮颗粒逐渐消失但同时出现了不溶于溶液的亮黄色的粉末状固体，且溶液也由开始时的无色透明状变为黄色，24h之后，溶液中出现了大量的亮黄色沉淀。停止反应，滤出沉淀并用冷的无水乙醇冲洗沉淀数次，再将所得沉淀放进真空干燥器中干燥即得催化剂产物。

该催化剂产物呈土黄色，不溶于乙醇、苯、氯仿和二甲基亚砜等有机溶剂中，易溶于水中，空气中稳定。对该化合物进行元素分析和质谱检测所得数据如下：C(14.90％),H(3.10％),N(8.56％)；ESI-MS(m/z):326.8[M+1]，证明该化合物为[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]。

实施例2

于反应瓶中加入5-甲氧基-2-甲基吲哚0.0725g(0.45mmol)、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O 0.09495g(0.225mmol)、实施例1制备得到的[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]0.03268g(0.1mmol)、Cu(OAc)₂0.2695g(0.45×3mmol)、二甲基亚砜7ml和搅拌子，敞开条件下，在80℃油浴锅中反应2h。

停止反应，冷却至室温，将反应液转移至萃取瓶中，并将反应瓶用水洗涤3次，洗涤液一并转入萃取瓶中，用乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯萃取液放置于三角烧瓶中，加入4g无水硫酸钠，放置4h。用真空抽滤机抽滤萃取液，并用旋转蒸发仪旋蒸抽滤液，获得旋蒸液。将旋蒸液跑硅胶板，然后取下产物带，用乙酸乙酯浸泡4h后，用真空超滤机抽滤出滤液，将所得滤液进行旋转蒸发得到目标产物纯品。

经计算和验证，得到产物0.0658g，收率为78.52％，熔点为230℃。

本发明还对本实施例得到的产物纯品进行了核磁共振表征，表征结果如图1～2所示，图1为本发明实施例1得到的3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的核磁共振氢谱图；图2为本发明实施例1得到的3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的核磁共振碳谱图。根据图1～2可以知道，本发明得到的目标产物具有3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚标准结构所有基团的特征峰，证明本发明得到的结构为3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚。

实施例3

于反应瓶中加入5-甲氧基-2-甲基吲哚0.0725g(0.45mmol)、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O 0.09495g(0.225mmol)、实施例1制备得到的[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]0.03268g(0.1mmol)、Cu(OAc)₂0.2695g(0.45×3mmol)、N,N-二甲基甲酰胺7ml和搅拌子，敞开条件下，在130℃油浴锅中反应6h。

停止反应，冷却至室温，将反应液转移至萃取瓶中，并将反应瓶用水洗涤3次，洗涤液一并转入萃取瓶中，用二氯甲烷萃取3次。将二氯甲烷萃取液放置于三角烧瓶中，加入4g无水硫酸钠，放置4h。用真空抽滤机抽滤萃取液，并用旋转蒸发仪旋蒸抽滤液，获得旋蒸液。将旋蒸液跑硅胶板，然后取下产物带，用二氯甲烷浸泡4h后，用真空超滤机抽滤出滤液，将所得滤液进行旋转蒸发得到目标产物纯品。

经计算和验证，得到产物0.0703g，收率为83.90％，熔点为230℃。

按照实施例2中的表征方式对本实施例的产品进行检测，证明本实施例得到的产物为目标产物。

实施例4

于反应瓶中加入5-甲氧基-2-甲基吲哚0.0725g(0.45mmol)、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O 0.09495g(0.225mmol)、实施例1制备得到的[(NH₂CH₂COOH)₂PdCl₂]0.03268g(0.1mmol)、Cu(OAc)₂0.2695g(0.45×3mmol)、二甲基乙酰胺7ml和搅拌子，敞开条件下，在150℃油浴锅中反应8h。

停止反应，冷却至室温，将反应液转移至萃取瓶中，并将反应瓶用水洗涤3次，洗涤液一并转入萃取瓶中，用三氯甲烷萃取3次。将三氯甲烷萃取液放置于三角烧瓶中，加入4g无水硫酸钠，放置4h。用真空抽滤机抽滤萃取液，并用旋转蒸发仪旋蒸抽滤液，获得旋蒸液。将旋蒸液跑硅胶板，然后取下产物带，用三氯甲烷浸泡4h后，用真空超滤机抽滤出滤液，将所得滤液进行旋转蒸发得到目标产物纯品。

经计算和验证，得到产物0.0692g，收率为82.58％，熔点为230℃。

按照实施例2中的表征方式对本实施例的产品进行检测，证明本实施例得到的产物为目标产物。

由以上实施例可知，本发明将5-甲氧基-2-甲基吲哚、K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O、催化剂、助催化剂和有机溶剂进行混合，得到反应体系，所述催化剂为氨基乙酸氯化钯配合物,催化C-H活化提供绿色、原子经济的氰基化反应，得到3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚。与现有技术相比，本发明提供的制备方法选用氨基乙酸氯化钯配合物代替传统的Pd(OAc)₂作为催化剂，能够大大提高3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的收率。本发明实施例的结果表明，本申请提供的方法制备3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的收率均大于78％，最高能够达到83.90％。

此外，本申请提供的制备方法不需提供无水无氧的反应条件，设备要求简单，操作便利；从根本上消除了现有技术使用易挥发、易燃易爆的有机溶剂带来的安全隐患，产物后处理简单方便，生产成本低，基本无三废，绿色环保。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。