技术领域本发明属于生物医药领域，涉及琥乙红霉素的新用途，具体涉及一种琥乙红霉素的药物组合物及其医药用途。
背景技术：
琥乙红霉素为红霉素的乙酰琥珀酸酯，在胃酸中较红霉素稳定，但仍有部分被破坏。在肠道中以基质和酯化物的形式被吸收，其吸收不受进食的影响。该品不宜用于肝病患者。迄今为止，尚未见琥乙红霉素及其药物组合物与鼻充血的相关性报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种琥乙红霉素的药物组合物，该药物组合物中含有琥乙红霉素和一种结构新颖的天然产物，琥乙红霉素和该天然产物可以协同治疗鼻充血。本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，一种琥乙红霉素的药物组合物，包括琥乙红霉素、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将山楂叶粉碎，用70～90％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。上述化合物(Ⅰ)在制备治疗鼻充血的药物中的应用。上述琥乙红霉素的药物组合物在制备治疗鼻充血的药物中的应用。本发明的优点：本发明提供的琥乙红霉素的药物组合物中含有琥乙红霉素和一种结构新颖的天然产物，琥乙红霉素、化合物(Ⅰ)单独作用时，对鼻充血具有治疗作用；琥乙红霉素和化合物(Ⅰ)联合作用时，对鼻充血的治疗效果显著提高，可开发成治疗鼻充血的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证分离方法：(a)将山楂叶(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用20％乙醇洗脱12个柱体积，再用80％乙醇洗脱15个柱体积，收集80％洗脱液，减压浓缩得80％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中80％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1(10个柱体积)、40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)和10:1(9个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(7个柱体积)、20:1(8个柱体积)和15:1(7个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为65％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。结构确证：HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z397.1989，结合核磁特征可得分子式为C22H30O5，不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1a(1.27，m)，H-1b(1.43，m)，H-2a(1.82，m)，H-2b(1.99，m)，H-3(4.88，s)，H-5(1.92，m)，H-6a(2.19，m)，H-6b(2.98，dd，J＝14.3，4.6Hz)，H-9(2.26，m，2H)，H-12(1.83，s)，H-13(2.03，s)，H-14(0.95，s)，H-15a(5.36，d，J＝13.6Hz)，H-15b(5.49，d，J＝13.6Hz)，H-3’(5.11，q，J＝6.6Hz)，H-4’(1.32，d，J＝6.6Hz)，H-5a’(6.32，d，J＝10.3Hz)，H-5b’(6.11，d，J＝10.3Hz)，3’-AcO(1.98，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：32.4(CH2，1-C)，27.6(CH2，2-C)，77.3(CH，3-C)，147.4(C，4-C)，47.3(CH，5-C)，27.5(CH2，6-C)，130.2(C，7-C)，201.1(C，8-C)，59.8(CH2，9-C)，36.7(C，10-C)，145.3(C，11-C)，22.3(CH3，12-C)，23.1(CH3，13-C)，18.4(CH3，14-C)，110.7(CH2，15-C)，167.3(C，1’-C)，137.6(C，2’-C)，65.4(CH，3’-C)，17.3(CH3，4’-C)，125.7(CH2，5’-C)，169.2(C，3’-AcO)，21.7(CH3，3’-AcO)。红外波谱中的1715cm-1与1680cm-1吸收带表明结构中存在羰基与双键片段。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有22个碳信号，包括五个甲基，六个亚甲基(两个烯烃碳)，三个次甲基(两个连氧碳)，以及八个季碳(三个羰基碳和四个烯烃碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为双环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示四个甲基质子信号δH0.95(3H，s)、1.32(3H，d，J＝6.6Hz)、1.83(3H，s)、2.03(3H，s)，一个乙酰基甲基质子信号δH1.98(3H，s)，两个烯属亚甲基质子信号δH5.36(1H，d，J＝13.6Hz)与5.49(1H，d，J＝13.6Hz)、6.32(1H，d，J＝10.3Hz)与6.11(1H，d，J＝10.3Hz)两个连氧次甲基质子信号δH4.88(1H，s)与5.11(1H，q，J＝6.6Hz)，以上NMR数据可以确认该化合物为阔苞菊酮衍生物。HMBC谱中的H3-12与C-11、H3-13与C-11、H3-14与C-10、H2-15与C-4相关信号可以归属为阔苞菊酮上的片段，C-3位质子信号移向低场说明C-3羟基被酯化，而通过HMBC谱中H-3与C-1’的相关信号得到进一步确认。通过HMBC谱中H-3’与3’-AcO、C-2’和C-4’以及H2-5’与C-2’和C-1’的相关信号可以确认结构中存在3’-乙酰基-2’-烯-丁酰氧基边链结构，而质子信号δH6.32(J＝10.3Hz)、6.11(J＝10.3Hz)以及1.32(J＝6.6Hz)可以归属为H2-5’的烯基信号与H3-4’的甲基信号。NOESY谱中Hβ-1/H3-14，Hβ-1/H-3相关信号表明H-3和H3-14在阔苞菊酮骨架的同侧，并且Hα-1/H-5相关信号暗示H-5在H-3和H3-14的异侧。该化合物的相对构型进一步通过X-单晶衍射确认，C-3位的绝对构型通过酸解反应与Mosher法可以确认为R构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：实施例2：药理作用本实施例使用鼻腔滴入0.5％磷酸组胺制备治疗鼻充血家兔模型，观察药物降低家兔鼻腔温度等方面的抗家兔鼻充血的作用。1、材料与方法1.1动物健康家兔，体重2.0～3.0kg，雌雄兼有。1.2试剂与样品琥乙红霉素购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。磷酸组胺(上海生化所)。1.3仪器日本产液晶显示电子测温表。1.4家兔分组及模型制备在(22±1)℃条件下，健康鼻无疾患家兔于实验前预测鼻腔温度3次(每隔0.5h测1次)，鼻腔温度恒定(前后温差不超过0.2℃)为合格家兔。将合格家兔随机分为5组，每组5只，分别为正常对照组、模型对照组、琥乙红霉素组(10mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(10mg·kg-1)、琥乙红霉素与化合物(Ⅰ)组合物组【5mg·kg-1琥乙红霉素+5mg·kg化合物(Ⅰ)】。正常对照组与模型对照组小鼠灌胃给予纯化水，其余组灌胃给药，灌胃0.5h后，用适量0.5％磷酸组胺滴入家兔鼻腔，滴入组胺后每隔1小时用电子测温表测定鼻腔温度。1.5家兔鼻腔温度测定实验用电子测温表测定鼻腔温度，每1h测定1次，连续测定4h。1.6统计学方法实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。2、实验结果2.1对鼻充血模型家兔鼻腔温度的影响与正常对照组比较，模型对照组家兔鼻腔温度明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，琥乙红霉素与化合物(Ⅰ)组合物组鼻腔温度明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，琥乙红霉素组、化合物(Ⅰ)组鼻腔温度降低(P＜0.05)。结果见表1。表1对鼻充血模型家兔鼻腔温度的影响结果表明，琥乙红霉素、化合物(Ⅰ)单独作用时，对鼻充血具有治疗作用；琥乙红霉素和化合物(Ⅰ)联合作用时，对鼻充血的治疗效果显著提高，可开发成治疗鼻充血的药物。上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。