本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明提供了一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的合成方法。
背景技术：
2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物是合成布瓦西坦的重要中间体，布瓦西坦用于癫痫患者的治疗，2016年2月18日，美国fda已经批准布瓦西坦作为一款辅助治疗药物用于16岁以上癫痫患者部分性癫痫发作治疗。
合成2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的方法很多，原研ucb公司在公开号为cn1404469a专利申请中公开了布瓦西坦的结构通式，其后相继申请了布瓦西坦及其衍生物的各种制备方法，但是已公开制备方法均存在柱拆分的工艺步骤，以除去手性异构体或者副反应产物，其成本较高，不适合工业化生产。之后，广州赛烽医药技术有限公司在cn104892483a的专利申请中，针对此问题，尝试通过不对称还原制备光学纯度较高的布瓦西坦，公开了其2-氧代-1吡咯烷手性衍生物的制备方法，该方法是以过渡金属为催化剂，在磷配体存在下，以硅氢烷为氢源低温下，制备得到高光学纯度的布瓦西坦，但是该方法使用到结构复杂，难于大量获得且价格昂贵的手性配体，严重制约了其工业化应用，此外手性诱导催化往往对反应条件要求比较苛刻，在生产中往往出现比较严重的放大效应，进一步对其后续应用带来了困难。
因此，本领域尚缺乏一种成本低、方法简单、易于工业化生产的制备2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种成本低、方法简单、易于工业化生产的制备2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的方法。
本发明提供了一种式ⅰ化合物的制备方法，包含如下步骤：
a)式iii化合物与式ⅱ化合物或其盐在溶剂存在下发生“一锅法”反应，所述“一锅法”反应顺次包括在碱存在下的缩合反应，还原反应及在酸存在下 的关环反应，得到式vi化合物；
b)式vi化合物在溶剂和催化剂存在下，经还原反应得到式ⅰ化合物；
所述r1基团为氢或烷基，优选的，r1基团为氢、c1-c6直链或支链烷基。
优选的，当所述的步骤a)中r1基团为烷基时，反应物为式iii化合物与式ⅱ化合物或其盐；当所述的步骤a)中r1基团为氢时，反应物为式iii化合物与式ⅱ化合物。
所述“式ⅱ化合物或其盐”中的盐优选为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐及马来酸盐等药学上可接受的盐类。
优选的，步骤a)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、dmf及dmso等，更优选为甲醇。
优选的，步骤a)中所述碱选自氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾及叔丁醇钠，优选为甲醇钠。
优选的，步骤a)中所述缩合反应的温度为-20℃-50℃，更优选为0-20℃；使用hplc或tlc检测到反应终止为止。
优选的，步骤a)中所述式ⅱ化合物或其盐和式iii化合物的摩尔投料比例为1：0.5-3.0，更优选为1：1。
优选的，步骤a)中所述还原反应的温度为-20℃-30℃，更优选为0-10℃；使 用hplc或tlc检测到反应终止为止。
优选的，步骤a)中所述还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、醋酸硼氢化钠及醋酸硼氢化钾等还原剂，优选为硼氢化钠。
优选的，所述还原剂与式iii化合物的当量比为1：1-3：1，更优选为1.1:1。
优选的，步骤a)中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氢钠、草酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及对甲苯磺酸，优选为醋酸。
优选的，步骤a)中所述酸与式iii化合物的当量比为0-50，更优选为5：1。
优选的，步骤a)中关环反应的反应温度为0-120℃，更优选为50-60℃；使用hplc或tlc检测到反应终止为止。
优选的，步骤b)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、dmso及dmf等，更优选为甲醇。
优选的，步骤b)中所述催化剂选自钯炭、钯氧化铝、钯二氧化硅、钯碳酸钡、钯碳酸钙、氢氧化钯碳、钌碳、雷尼镍、二氧化铂及铑炭，优选为钯碳。
优选的，步骤b)所述还原反应的温度为-50℃-60℃，更优选为-10℃-20℃；使用hplc或tlc检测到反应终止为止。
更具体的，所述式ⅰ化合物的制备方法，包含如下步骤：
a)将式iii化合物的醇溶液冰水浴冷却，加入碱，搅拌，缓慢加入式ⅱ化合物的醇溶液，加毕，继续搅拌，冷却，低温下缓慢加入还原剂，加毕，加入酸，升温，搅拌，反应完全后停止反应，经干燥得到式vi化合物；
b)向反应容器中加入式vi化合物、溶剂及催化剂，冷却，氢气置换，搅拌，反应完全后，经干燥得到式ⅰ化合物粗品。
r1基团为氢、烷基。
当所述的步骤a)中r1基团为烷基时，反应物为式iii化合物与式ⅱ化合物或其盐；当所述的步骤a)中r1基团为氢时，反应物为式iii化合物与式ⅱ化合物。
当r1为氢时，式ⅰ化合物化合物粗品可经重结晶纯化。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
反应物式ⅱ化合物(4-丙基-5-羟基呋喃酮)参考专利cn1404469制备，直接用于步骤a。实施例中使用tlc法检测到各部反应的反应终点。
实施例1：
步骤a.s-2-(4-丙基-1，5-二氢吡咯-2-酮)丁酸的制备
于250ml三口瓶中加入s-2-氨基丁酸5.0g，meoh50ml，冰水浴冷却至0℃，分批加入甲醇钠固体2.8g，加毕，搅拌30分钟，于室温下缓慢滴加呋喃酮的甲醇溶液(6.6g溶于50ml甲醇中制得)，加毕，继续搅拌30分钟，冰水浴冷却，分批加入nabh4固体1.7g，加毕，继续搅拌1小时，加入醋酸9.7g，升温至60-70℃，搅拌12小时，停止反应，真空旋转干燥，用100mldcm溶解，再用150ml饱和食盐水洗涤三次，无水na2so4干燥，真空旋转干燥，得类白色固体8.5g，收率：86.7％。
ms：m+h＝212
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ(ppm):7.42-6.90(1h,br),5.93(1h,s),4.73-4.69(1h,m),4.21-4.16(1h,dd),3.88-3.83(1h,m),2.40-2.36(2h,m),2.16-2.10(1h,m),1.83-1.75(1h,m),1.67-1.57(2h,m),1.01-0.94(6h,m).
步骤b.2s，4r-2-(4-丙基-吡咯啉酮)丁酸的制备
于100ml单口瓶中加入上述中间体0.5g，meoh5ml，10％湿钯碳0.05g，搅拌，冷却至-10℃，氢气置换，搅拌过夜，停止反应，抽滤，真空旋转干燥，得到淡黄色固体0.5g，用2-甲基四氢呋喃：正庚烷为2.5ml：15ml的混合溶液重结晶2次，得到白色固体0.4g，收率：80％，de％：95％。
ms：m+h＝214
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ(ppm):7.18-6.54(1h,br),4.66-4.63(1h,m),3.48-3.44(1h,t),3.22-3.18(1h,m),2.66-2.59(1h,m),2.39-2.32(1h,m),2.22-2.01(2h,m),1.78-1.70(1h,m),1.52-1.32(4h,m),0.98-0.93(6h,m).
实施例2：
步骤a.s-2-(4-丙基-1，5-二氢吡咯-2-酮)丁酸甲酯的制备
于250ml三口瓶中加入s-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐5.0g(32.6mmol)，meoh50ml，冰水浴冷却至0℃，加入三乙胺3.6g(36.0mmol)，加毕，搅拌30分钟，于室温下缓慢滴加4-丙基-5-羟基呋喃酮的甲醇溶液(4.6g，32.6mmol溶于50ml甲醇中制得)，加毕，继续搅拌30分钟，冰水浴冷却，分批加入nabh4固体1.4g(36.0mmol)，加毕，继续搅拌1小时，加入醋酸9.8g(0.16mol)，升温至60-70℃，搅拌12小时，停止反应，真空旋转干燥，用100mldcm溶解，再用150ml饱和食盐水洗涤三次，无水na2so4干燥，真空旋转干燥，得到目标物淡黄色油状物5.6g，收率：76.3％。
ms：m+h＝226
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ(ppm):5.83(1h,t),4.55-4.51(1h,q),4.04-3.92(2h,m),3.64(3h,s),2.39-2.35(2h,m),1.98-1.88(1h,m),1.81-1.70(1h,m),1.61-1.52(2h,m),0.94-0.91(6h,m).
步骤b.2s，4r-2-(4-丙基-吡咯啉酮)丁酸甲酯的制备
于100ml单口瓶中加入上述中间体0.5g，meoh5ml，10％湿钯碳0.05g，搅拌，冷却至‐10℃，氢气置换，搅拌过夜，停止反应，抽滤，真空旋转干燥，得到淡黄色固体0.5g，收率：99％，de％：63％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。