本发明属于有机合成领域，具体地，本发明提供了一种分子内交叉脱氢偶联制备香豆素并杂芳环类化合物及其衍生物的方法。
背景技术：
：香豆素(coumarin)是顺式邻羟基桂皮酸内酯类化合物，其结构中具有苯骈α-吡喃酮母核的基本骨架特征。香豆素及其衍生物大多数都具有生物学和生理学活性，如抗真菌、抗凝血、抗hiv和抗ad活性，因此被广泛应用于医药工业、香料工业、食品工业和农业中。特别是某些香豆素并杂芳环类化合物具有独特的抗hiv、抗肿瘤、抗丙肝等活性，例如香豆素并苯并呋喃结构的植物雌激素香豆雌酚(coumestrol)(结构见下式)除了可用作抗生育药，还具有抗真菌和抑制过氧化物酶的活性；而另一具有同样并环结构的蟛蜞菊内酯(wedelolactone)(结构见下式)具有抗肝毒活性、抗蛇毒作用和消炎活性，同时还是5-脂肪氧化酶和胰蛋白抑制剂；此外香豆素并吲哚结构的化合物(indole[3,2-c]coumarin)(结构见下式)也被发现具有抑制肿瘤血管生长的功效。传统有机合成化学构建新的c-c键都需要使用官能团化的反应底物。比如过渡金属催化的heck反应、suzuki-miyaura偶联反应、stille偶联反应和sonogashira偶联反应等，都需要对底物进行卤化或金属化等预活化步骤。而非活泼化学键(如c-h键)的直接官能团化构筑c-c键则省去了一步甚至多步制备官能团化的反应底物，缩短了合成步骤，简化了合成路线，大大提高了反应效率和原子经济性，可以更为高效地构建目标化合物，同时也符合绿色化学的概念。交叉脱氢偶联(cross-dehydrogenativecoupling，简称cdc)反应就是直接利用不同反应底物中的c-h键，在氧化条件下进行交叉脱氢偶联反应形成新的c-c键。该反应避免了反应底物的预先官能化，是构建新的c-c键简洁、高效的合成路径，原子利用率高、对环境友好。鉴于目前已报道的香豆素并杂芳环类化合物的合成方法相对较为局限，大多需要多步官能团转化，反映条件苛刻且官能团容忍度较差，因此发展快速、高效地制备多取代香豆素并杂芳环结构的多环化合物及其衍生物的方法，尤其是具有广泛底物适应性，且兼备对环境友好，高原子经济性的新方法，在药物合成上具有重要的意义和实用价值，同时也是该领域迫切需要的。技术实现要素：本发明的目的是提供一种分子内直接交叉脱氢偶联制备香豆素并杂芳环类化合物及其衍生物的方法。本发明的第一方面提供了一种制备式i化合物的方法，包括步骤：(i)在惰性溶剂中，在钯催化剂、氧化剂和任选的碱存在下，将式ia化合物进行分子内交叉脱氢偶联反应，从而形成式i化合物；各式中，r1、r2、r3、r4、r7、r8、r9各自独立地选自下组：氢、f、cl、br、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c1-8酯基、氰基、硝基、羟基、c1-8酰基、氨基、c1-6烷基取代或c6-c10芳基取代的氨基、苄氧基、c6-c30芳基、c6-c10芳基取代的c1-6烷基、c6-c10芳基取代的c1-6烷氧基、c6-c10芳基取代的c1-6卤代烷氧基、c6-c30芳基氧基；r6选自下组：氢、f、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c1-8酯基、氰基、硝基、羟基、c1-8酰基、氨基、c1-6烷基取代或c6-c10芳基取代的氨基、c6-c30芳基、c6-c10芳基取代的c1-6烷基、c6-c10芳基取代的c1-6烷氧基、c6-c10芳基取代的c1-6卤代烷氧基、c6-c30芳基氧基；或r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r9中相邻的任意两个，共同构成选自下组的基团：-och2o-(环二氧丙基)，或者-cr＝cr-cr＝cr-；其中，r选自下组：氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c1-8酯基、f、cl、硝基、氰基、c6-c30芳基、c6-c10芳基取代的c1-6烷基；或r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r9中相邻的任意两个与其相连的碳碳键(单键或双键)共同构成c6-c30芳基；其中，所述芳基为未取代的或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的：f、cl、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、硝基、氰基、氨基、c1-8酯基，c1-8酰基、c1-8酰胺；x为n或o；以及当x为o时，r5为无；当x为n时，r5选自下组：氢、c1-6烷基、c1-8酰基。在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述反应的时间为1～60小时；优选为12～60小时。在另一优选例中，所述的钯催化剂选自下组：醋酸钯、三甲基乙酸钯、三氟醋酸钯、二氯化钯，或其组合。在另一优选例中，所述的氧化剂选自下组：空气、醋酸银、三氟醋酸银、三氟甲烷磺酸银、碳酸银、醋酸铜、过硫酸钾、叔丁基过氧化氢，或其组合。在另一优选例中，所述的碱选自下组：碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯，或其组合。在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸、三甲基乙酸、三氟醋酸，或其组合。在另一优选例中，所述的反应的温度为40～120℃。在另一优选例中，所述的钯催化剂的用量为0.5～50mol％；和/或所述的氧化剂的用量为100～400mol％；和/或所述的碱的用量为0～400mol％；其中，摩尔百分比(mol％)按式ia化合物的用量计。在另一优选例中，所述式ia化合物为式3v化合物，所述式i化合物为式ii所示的化合物(flemichapparinc)；在另一优选例中，所述钯催化剂为醋酸钯，三氟醋酸钯，或其组合。在另一优选例中，所述氧化剂为醋酸银，碳酸银，或其组合。在另一优选例中，所述碱为醋酸铯，碳酸钾，或其组合。在另一优选例中，所述惰性溶剂为三甲基乙酸，醋酸，或其组合。在另一优选例中，所述反应的温度为80-120℃。在另一优选例中，所述反应的时间为3-24h。在另一优选例中，按式ia化合物的用量计，所述的钯催化剂的用量为5-20mol％(较佳地为10mol％)；所述的氧化剂的用量为150-300mol％(较佳地为200mol％)；所述的碱的用量为150-300mol％(较佳地为200mol％)。在另一优选例中，所述反应的收率超过90％。在另一优选例中，所述反应中，底物的规模为0.1-5mmol。在另一优选例中，步骤(i)中，所述式ia化合物为式3u化合物，所述式i化合物为式4u化合物；以及步骤(i)之后还包括步骤：(ii)将式4u化合物与三溴化硼进行反应，从而形成式iii所示的化合物(coumestrol)；在另一优选例中，所述钯催化剂为醋酸钯，三氟醋酸钯，或其组合。在另一优选例中，所述氧化剂为醋酸银，碳酸银，或其组合。在另一优选例中，所述碱为醋酸铯，碳酸钾，或其组合。在另一优选例中，所述惰性溶剂为三甲基乙酸，醋酸，或其组合。在另一优选例中，所述反应的温度为80-120℃(较佳地为100℃)。在另一优选例中，所述反应的时间为5-24h。在另一优选例中，按式ia化合物的用量计，所述的钯催化剂的用量为5-20mol％(较佳地为10mol％)；所述的氧化剂的用量为150-300mol％(较佳地为200mol％)；所述的碱的用量为150-300mol％(较佳地为200mol％)。在另一优选例中，步骤(i)的收率超过90％。在另一优选例中，步骤(ii)的收率超过95％。在另一优选例中，步骤(i)和(ii)的收率超过85％。本发明第二方面提供了一种式i所示的化合物：其特征在于，所述的化合物选自下组：应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本发明人经研究发现，采用钯络合物作催化剂，空气或金属盐为氧化剂，和任选的碱，可以高效的催化4-芳胺基(或氧基)香豆素分子内的直接脱氢偶联反应，从而得到各种香豆素并吲哚(或香豆素并苯并呋喃)类多环化合物及其衍生物。对于较难反应的4-芳氧基香豆素类化合物，除了采用钯络合物为催化剂和金属盐为氧化剂，额外添加无机碱，可促使其完全反应生成香豆素并苯并呋喃类多环化合物。基于上述发现，发明人完成了本发明。术语如本文所用，术语“烷基”包括c1-6烷基、c3-10环烷基等。c1-6烷基指c1-c6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。如本文所用，术语“烷氧基”包括c1-6烷氧基。c1-6烷氧基指c1-c6的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。如本文所用，术语“烷硫基”包括c1-6烷硫基。c1-6烷硫基指c1-c6的直链或支链的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基等。如本文所用，术语“c1-8酯基”是指具有1-8个碳原子的酯基(-oc(o)-)，其中，-oc(o)-可以与烷基、烯基、炔基、芳基等类似基团连接。如本文所用，术语“c1-8酰基”是指具有1-8个碳原子的酰基(-c(o)-)，其中，-c(o)-可以与烷基、烯基、炔基、芳基等类似基团连接。如本文所用，术语“c1-8酰胺”是指具有1-8个碳原子的酰胺基(-c(o)nh-)，其中，-c(o)nh-可以与烷基、烯基、炔基、芳基等类似基团连接。在本发明中，所述烷基、烷氧基、烷硫基还包括烷基上的一个或多个h被选自下组的取代基所取代的基团：f、cl、取代或未取代的苯基、未取代的或被一个或多个选自f、cl所取代的c1-6烷基。如本文所用，术语“芳基”或“ar”包括c6-c30芳基、c6-c10芳基等。代表性的例子为苯基、萘基、蒽基、菲基。在本发明中，芳基还包括芳基上的一个或多个h被选自下组的取代基所取代的基团：f、cl、苯基、cf3、硝基、未取代的或被一个或多个选自f、cl所取代的c1-6烷基、未取代的或被一个或多个选自f、cl所取代的c1-6烷氧基。如本文所用，术语“一个或多个”通常指1-6个，较佳地1-5个，更佳地1-3个。如本文所用，术语“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。钯催化分子内交叉脱氢偶联反应本发明提供了一种用钯催化分子内交叉脱氢偶联反应来制备式i化合物的方法，所述方法包括步骤：(i)在惰性溶剂中，在钯催化剂、氧化剂和任选的碱存在下，将式ia化合物进行分子内交叉脱氢偶联反应，从而形成式i化合物；各式中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9以及x的定义如上所示。在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的反应时间为1～60小时；优选为12～60小时。在另一优选例中，所述芳基选自下组：苯基、萘基。在另一优选例中，所述方法包括步骤：(i’)在惰性溶剂中，在钯催化剂、氧化剂和碱存在下，将式ia化合物进行分子内交叉脱氢偶联反应，从而形成式i化合物；其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9以及x的定义如上所示。本发明的方法中，用4-芳胺(氧)基香豆素类化合物为底物。按底物计算，采用0.05～0.5当量钯催化剂(优选0.1-0.15当量)和1～4当量氧化剂(优选2当量)。对于4-芳氧基香豆素类化合物，优选还采用1～4当量的碱(优选2当量)。优选地，在惰性溶剂中和在室温至120℃(优选100℃)下，反应12到60小时，得到式i所示的香豆素并杂环类多环化合物及其衍生物。收率超过70％，如73-99％。所述的钯催化剂可以醋酸钯、三甲基乙酸钯、三氟醋酸钯、二氯化钯等，优选醋酸钯。所述的氧化剂可以是空气、醋酸银、三氟醋酸银、三氟甲烷磺酸银、碳酸银、醋酸铜、过硫酸钾、叔丁基过氧化氢等，优选醋酸银。所述的碱可以是碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯等，优选醋酸铯、醋酸钾。所述的惰性溶剂为常规惰性溶剂，示例性的惰性溶剂(但不限于)可以为：n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸、三甲基乙酸、三氟醋酸或其组合等，优选醋酸和三甲基乙酸。本发明的方法可以用于制备以下化合物：本发明的方法通过非常快捷高效的分子内交叉脱氢偶联反应，能够高产率地制备得到香豆素并杂环类多环化合物及其衍生物，原子经济性高，底物适用性广泛，可在药物合成中有良好的应用，具有一定的工业应用前景。与现有技术相比，本发明的主要优点包括：(1)本发明的反应省去了一步甚至多步制备官能团化的反应底物(如卤代底物等)，缩短了合成步骤，简化了合成路线，大大提高了反应效率和原子经济性。(2)本发明方法对部分底物具有高区域选择性，可以制得现有方法难以制备的香豆素类化合物，用于有机合成、药物化学以及材料科学中。(3)本发明的反应起始原料廉价、稳定、易得，反应温和、高效、操作简便。(4)本发明方法底物适用性广泛，可以应用于多官能团类底物。(5)本发明的方法采用优化的反应条件(如氧化剂、采用更温和的反应温度等)，明显改善了香豆素类化合物(如r7处(间位)有取代基的化合物)的产率。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。实施例1化合物2a的合成干燥的10ml反应管中，先后加入底物1a(0.20mmol)，醋酸钯，氧化剂和1ml冰醋酸，在空气条件下于100℃下搅拌反应，然后冷却至室温，加饱和nahco3溶液中和，二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，收集有机相及絮状物，浓缩，快速硅胶柱层析纯化，得到产物2a，产率参见表1。表1组pd(oac)2/mol％氧化剂碱t/℃t/h收率a110agoac(3eq)koac1401098％210agoac(3eq)koac1001095％310agoac(3eq)无1001095％410agoac(1.5eq)无1002472％b510agoac(2.0eq)无1001098％65agoac(2.0eq)无1002472％b710k2s2o8(3eq)无1002486％810cu(oac)2(3eq)无1002484％910o2无1004085％1010空气无1004886％1115空气无1002895％a分离收率；b核磁收率实施例2化合物2a的合成实验一：干燥的10ml反应管中，加入底物1a(0.20mmol)，醋酸钯(0.03mmol)和1ml冰醋酸，在空气条件下于100℃下搅拌反应28h，然后冷却至室温，加饱和nahco3溶液中和，二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，收集有机相及絮状物，浓缩，快速硅胶柱层析纯化，得到产物2a，为浅黄色固体；产率95％。1hnmr(300mhz,dmso)δ13.02(s,1h),8.21(d,j＝7.6hz,1h),8.05(d,j＝7.8hz,1h),7.69-7.60(m,2h),7.55-7.31(m,4h).实施例3化合物2b的合成将实施例2中所用底物换为其余实验操作同实验一，得到产物2b，为浅黄色固体；产率99％。实施例4化合物2c的合成将实施例2中所用底物换为其余实验操作同实验一，得到产物2c，为黄色固体；产率96％。实施例5化合物2d的合成将实施例2中所用底物换为其余实验操作同实验一，得到产物2d，为黄色固体；产率93％。实施例6化合物2e的合成将实施例2中所用所用底物换为其余实验操作同实验一，得到产物2e，为浅黄色固体；产率91％。实施例7化合物2f的合成将实施例2中所用底物换为其余实验操作同实验一，得到产物2f，为黄色固体；产率90％。实施例8化合物2g的合成将实施例2中所用底物换为其余实验操作同实验一，得到产物2g，为浅黄色固体；产率92％。实施例9化合物2h和2i的合成将实施例2中所用底物换为其余实验操作同实验一，得到产物2h和2i，为浅黄色固体，总产率91％。实施例10化合物2j的合成将实施例2中所用底物换为其余实验操作同实验一，得到产物2j，为浅黄色固体；产率76％。实施例11化合物2k和2l的合成将实施例2中所用底物换为其余实验操作同实验一，得到产物2k和2l(未分离)，为浅黄色固体，总产率95％。实施例12化合物2m和2n的合成将实施例2中所用底物换为其余实验操作同实验一，得到产物2m和2n(未分离)，为浅黄色固体，总产率92％。实施例13化合物2o的合成实验二：干燥的10ml反应管中，加入底物(0.20mmol)，醋酸钯(0.02mmol)，醋酸银(0.40mmol),加入1ml冰醋酸，在空气条件下于100℃下搅拌反应12h，然后冷却至室温，加饱和nahco3溶液中和，二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，收集有机相及絮状物，浓缩，快速硅胶柱层析纯化，得到产物2o，为黄色固体；产率95％。实施例14化合物2p的合成将实施例13中所用底物换为其余实验操作同实验二，得到产物2p，为浅黄色固体，产率94％。实施例15化合物2q的合成将实施例13中所用底物换为其余实验操作同实验二，得到产物2q，为浅黄色固体，产率99％。实施例16化合物2r的合成将实施例13中所用底物换为其余实验操作同实验二，得到产物2r，为浅黄色固体，产率87％。实施例17化合物2s的合成将实施例13中所用底物换为其余实验操作同实验二，得到产物2s，为浅黄色固体，产率94％。实施例18化合物2t的合成将实施例13中所用底物换为其余实验操作同实验二，得到产物2t，为浅黄色固体，产率86％。实施例19化合物2u的合成将实施例13中所用底物换为其余实验操作同实验二，得到产物2u，为浅黄色固体，产率88％。实施例20化合物2v的合成将实施例13中所用底物换为其余实验操作同实验二，得到产物2v，为浅黄色固体，产率96％。实施例21化合物4a的合成干燥的10ml反应管中，加入底物3a(0.20mmol)，钯催化剂(0.02mmol)，氧化剂(0.40～0.60mmol),碱(0.40～0.60mmol)和1ml溶剂，在空气条件下于100℃下搅拌反应，然后冷却至室温，加饱和nahco3溶液中和，二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，饱和食盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速硅胶柱层析纯化，得到产物4a，产率参见表2。表2a分离收率；acoh为醋酸，pivoh为三甲基乙酸。实施例22化合物4a的合成实验三：干燥的10ml反应管中，加入底物3(0.20mmol)，醋酸钯(0.02mmol)，醋酸银(0.40mmol),醋酸铯(0.40mmol),加入1ml三甲基乙酸，在空气条件下于100℃下搅拌反应22h，然后冷却至室温，加饱和nahco3溶液中和，二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速硅胶柱层析纯化，得到香豆素并苯并呋喃产物4a，为白色固体；产率86％。实施例23化合物4b的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4b，为白色固体；产率85％。实施例24化合物4c的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4c，为白色固体；产率84％。实施例25化合物4d的合成将实施例22中所用底物换为醋酸钯(0.03mmol),其余实验操作同实验三，得到产物4d，为白色固体；产率83％。实施例26化合物4e的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4e，为白色固体；产率86％。实施例27化合物4f的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4f，为浅黄色固体；产率99％。实施例28化合物4g的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4g，为浅黄色固体；产率73％。实施例29化合物4h的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4h，为白色固体；产率86％。实施例30化合物4i和4j的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4i和4j，分别为白色固体、浅黄色固体；产率分别为65％、31％。实施例31化合物4k的合成将实施例22中所用底物换为醋酸钯(0.03mmol),其余实验操作同实验三，得到产物4k，为白色固体；产率82％。实施例32化合物4l的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4l，为浅黄色固体；产率83％。实施例33化合物4m的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到52.8mg产物4m，为浅黄色固体；产率92％。实施例34化合物4n的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4n，为白色固体；产率82％。实施例35化合物4o的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4o，为白色固体；产率86％。实施例36化合物4p的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4p，为白色固体；产率94％。实施例37化合物4q的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4q，为白色固体；产率85％。实施例38化合物4r的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4r，为白色固体；产率91％。实施例39化合物4s的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4s，为白色固体；产率85％。实施例40化合物4t的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4t，为白色固体；产率87％。实施例41化合物4u的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物4u，为白色固体；产率94％。实施例42天然产物flemichapparinc的合成将实施例22中所用底物换为其余实验操作同实验三，得到产物flemichapparinc，为白色固体；产率92％。实施例43天然产物coumestrol的合成实验四：干燥的10ml反应管中，加入化合物4u(0.20mmol),置换n2，加入2ml二氯甲烷，在冰浴下加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/l),然后再室温搅拌反应17h。反应完全后，加水搅拌五分钟，过滤，得到产物coumestrol，为浅黄色固体，产率96％。对比例对比例1：干燥的10ml反应管中，加入底物3l(0.20mmol)，醋酸钯(0.02mmol)，氧化银(0.30mmol)，叔丁醇钠(0.04mmol)，加入0.4ml三甲基乙酸，在空气氛围下于100℃下搅拌反应16h，然后冷却至室温，加饱和nahco3溶液中和，二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速硅胶柱层析纯化，得到香豆素并苯并呋喃产物4l，为白色固体；产率60％。对比例2：干燥的10ml反应管中，加入底物3l(0.20mmol)，醋酸钯(0.02mmol)，氧化银(0.30mmol)，醋酸铯(0.40mmol)，加入1ml三甲基乙酸，在空气条件下于100℃下搅拌反应22h，然后冷却至室温，加饱和nahco3溶液中和，二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速硅胶柱层析纯化，得到香豆素并苯并呋喃产物4l，为白色固体；产率60％。本对比例的实验方法同实施例32，不同之处在于用氧化银(0.30mmol)代替醋酸银(0.40mmol)，结果产物收率从83％降至60％。应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12