本发明属于生物制药领域，具体设计一种改性还原剂及其制备方法和应用。
背景技术：
式ⅱ所示药物中间体（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯及其衍生物是药物合成过程中重要的中间体，
式中为酰基。
中间体ⅰ通过还原制备药物中间体ⅱ的合成方法是药物中间体合成中重要的步骤之一：
其中，r为酰基。
目前现有技术中大都采用氢化三叔丁醇铝酸锂为还原剂，其反应路线如下：
譬如在us20130064793中公开的（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯的制备方法：在氮气保护下，在-30℃下向溶有（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-氧-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯（20g，1eq）的140ml干燥呋喃溶液中滴加lialh(otbu)3的四氢呋喃溶液（80.5ml，1.5eq）。反应液在-20℃~-15℃下搅拌40分钟。反应液用nh4cl饱和溶液淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，有机相用水洗一次，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，减压水浴浓缩至干燥。粗产物用硅胶柱层析法在提纯（石油醚/乙酸乙酯）。产率：78%（α和β1-羟基混合物）。
以及在journaloforganicchemistryvolume76issue10pages3782-3790中公开的（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯的制备方法：在氮气保护下，在-30℃下向溶有（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-氧-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯（379g，1.018mol）的1.75l四氢呋喃溶液中滴加lialh(otbu)3的四氢呋喃溶液（1.0m,1.527l，1.527mol）。反应液在搅拌40分钟。反应液温度在1小时15分钟内缓慢上升至-10℃。反应液用nh4cl饱和溶液淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，有机相用盐酸水溶液洗一次，用饱和有机相无水硫酸钠干燥。过滤，减压水浴浓缩至干燥。粗产物用硅胶柱层析法在提纯（石油醚/乙酸乙酯）。产物加热至50℃，用β产物为晶种，结晶20小时，得纯化的β产物（293.8g，78%,β/α比例：20/1）
现有制备方法存在反应时间长，还原反应副产物较多，产物产率低等问题，并不适合于在工业化生产中应用。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的改性还原剂，并将其应用于药物中间体（（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯及其衍生物的制备中，得到的改进的制备方法反应速度快，时间短，副产物少，产率高。
本发明具体公开了一种改性还原剂，由有机胺与二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠混合而成。
其中有机胺的结构式如下式所示：
其中r1，r2，r3出现时相同或者不同，并为氢或具有1至20个碳原子或硅原子的直链基团、支链基团或者环状链基团。
优选地，有机胺与二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的混合重量比为（30-200）：202。
进一步地，我们还公开了这一改进还原剂的制备方法是，在低温条件下，将有机胺溶剂与二氢双（2-甲基乙氧基）铝酸钠溶剂缓慢混合后，搅拌制得。
其中，优选制备温度为-70℃~30℃；制备溶剂为甲苯、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯或者乙腈中的一种或几种。
同时，我们还公开了这一改性还原剂在药物中间体（（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯及其衍生物的制备中的应用，其特征是，制备方法是以药物中间体ⅰ（（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-氧-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯及其衍生物为底物，在改性还原剂下发生反应生成目标产物中间体ⅱ，具体合成路线为：
其中r为酰基。
优选式中r包括但不限于苯甲酰基、乙酰基、4-苯基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基。
优选地，这一反应的温度为-70~30℃；反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯或者乙腈中的一种或几种。
本发明所公开的这一还原反应优选是在氮气保护下，通过将温度控制在-30-10℃，在有机溶剂中反应。
本发明通过采用有机胺与二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠混合的改进型还原剂制备所述的药物中间体（（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯及其衍生物这一类手性中间体，较现有技术来说不仅提高了的还原的效率，并且提高了还原产率。
具体来说，采用本发明所公开的方法制备，试剂滴加完成后，反应进行5-10min即可取出样品，较现有技术相比反应速率快。同时中间体式ⅱ化合物产率可达85%-91%。相比于已经报道的类似反应，本发明具有副产物少、生产效率高的优点。通过本发明所公开的技术方案实现了药物手性中间体的高效合成。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
在本发明中，除非有特别说明，否则所用试剂、设备、仪器等均为市售产品。
实施例1改性还原剂的制备
将30g二乙胺溶解于110g甲苯溶剂中，然后将二乙胺溶剂在-30℃下缓慢滴入溶有202g二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的90g甲苯溶剂中，搅拌30分钟后放置常温下保存。
实施例2改性还原剂的制备
将99.2g环己胺溶解于110g甲苯溶剂中，然后将环己胺溶剂在-30℃下缓慢滴入溶有202g二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的90g甲苯溶剂中，搅拌30分钟后放置常温下保存。
实施例3改性还原剂的制备
将5.6g二乙胺溶解于110g甲苯溶剂中，然后将二乙胺溶剂在-30℃下缓慢滴入溶有38.1g二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的90g甲苯溶剂中，搅拌30分钟后放置常温下保存。
实施例4将18.7g环己胺溶解于110g甲苯溶剂中，然后将环己胺溶剂在-30℃下缓慢滴入溶有38.1g二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠的90g甲苯溶剂中，搅拌30分钟后放置常温下保存。
实施例5（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯的制备
向500ml三口瓶中加入甲苯300ml，醋酸丁酯200ml，中间体ⅰ（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-氧-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯50g，氮气保护下，室温搅拌至溶清，降温至-15℃左右，滴加实施例3中制备得到的改性还原剂，约1-1.5h滴完，滴加过程中控制温度-20℃左右，滴完5-10min原料基本反应完全。将反应液搅拌下倾入250ml2n盐酸中，搅拌0.5h分液，有机相再用250ml2n盐酸洗涤两次，水相合并用少量dcm萃取后，所有有机相合并。有机相用水洗一次，至水相ph=6-7左右。有机相无水硫酸钠干燥30min，在40℃以下水浴浓缩至干燥，得约54g棕色油状物，即（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯。产率：91%。
实施例6.（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯的制备
向500ml三口瓶中加入甲苯300ml，醋酸丁酯200ml，中间体ⅰ（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-氧-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯50g，氮气保护，室温搅拌至溶清，降温至-15℃左右。滴加实施例4中制备得到的改性还原剂，约1-1.5h滴完，滴加过程中控制温度-20℃左右，滴完5-10min原料基本反应完全。将反应液搅拌下倾入250ml2n盐酸中，搅拌0.5h分液，有机相再用250ml2n盐酸洗涤两次，水相合并用少量dcm萃取后，所有有机相合并。有机相用水洗一次，至水相ph=6-7左右。有机相无水硫酸钠干燥30min，在40℃以下水浴浓缩至干燥，得约54g棕色油状物，即（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯。产率：89%。
实施例7.（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯的制备
向500ml三口瓶中加入甲苯300ml，醋酸丁酯200ml，中间体ⅰ（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-氧-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯50g，氮气保护，室温搅拌至溶清，降温至-50℃左右。滴加实施例3中所制备得到的改性还原剂，约1-1.5h滴完，滴加过程中控制温度-50℃左右，滴完5-10min原料基本反应完全。将反应液搅拌下倾入250ml2n盐酸中，搅拌0.5h分液，有机相再用250ml2n盐酸洗涤两次，水相合并用少量dcm萃取后，所有有机相合并。有机相用水洗一次，至水相ph=6-7左右。有机相无水硫酸钠干燥30min，在40℃以下水浴浓缩至干燥，得约50.4g棕色油状物，即（2r,3r,4r）-3-（苯甲酰基）-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）苯甲酸甲酯。产率：85%。