本发明属于有机合成和药物合成领域，涉及沃拉帕沙(vorapaxar)的中间体的制备方法。
背景技术：
沃拉帕沙(vorapaxar)是由默沙东公司开发的一种蛋白酶激活受体-1(par-1)拮抗剂，该药的口服片剂已在美国上市，商品名为zontivity，每片含有2.5mg的硫酸沃拉帕(vorapaxarsulfate)，用于既往心肌梗死(mi)或外周动脉疾病(pad)患者的血栓性心血管事件的降低。
硫酸沃拉帕沙的化学名为：n-[(1r,3ar,4ar,6r,8ar,9s,9as)-9-[(1e)-2-[5-(3-氟苯)-2-吡啶基]乙烯基]十二氢-1-甲基-3-氧代萘[2,3-c]呋喃-6-基]-氨基甲酸乙酯硫酸盐，其化学结构式如下所示
沃拉帕沙含有多个手性中心，因此合成过程中需要将反应得到的某些外消旋体中间体进行分离，得到光学纯的中间体化合物，以进一步进行后续反应。
cn101137636a公开了如下方法：
上述方法中，将中间体1制备成中间体2，经过如下反应过程步骤：1)中间体1与对甲苯磺酸反应20小时；2)与nacnbh3反应2天；3)与氯甲酸乙酯反应得到外消旋的中间体2，将外消旋的中间体2通过制备型手性hplc将外消旋产物拆分，得到的中间体2，中间体2再进行后续反应得到中间体8。该方法操作繁琐，反应时间长，得到的外消旋的中间体2收率仅26％，还需将外消旋产物通过制备型手性hplc进一步拆分，难以适应工业化生产。
针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、绿色环保、收率高、纯度高且适用于工业化生产的工艺技术，对沃拉帕沙的合成和经济社会效益的提高有着重要的现实意义。
技术实现要素：
一方面，本发明提供一种式ⅱ化合物的制备方法，包括：式ⅰ化合物与d-苹果酸在溶剂的存在下进行反应得到式ⅱ化合物，
其中r选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基和任选被一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；
优选的，r选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基和任选被一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；
更优选的，r选自c1-c6烷基、烯丙基或苄基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、c1-c6烷基、卤素取代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素取代的c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基和卤素取代的c1-c6烷氧基；
最优选的，r选自c1-c4烷基、烯丙基或苄基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、c1-c4烷基、c3-c6环烷基和c1-c4烷氧基。
在本发明的一些具体实施方式中，r选自乙基；当r选自乙基时，所述式ⅰ化合物为式ia化合物，式ⅱ化合物为式ⅱa化合物
其中所述溶剂选自醇和酮的一种或者一种以上，优选为醇或者醇和酮的混合溶剂，更最优选为一种醇和一种酮组成的混合溶剂；当溶剂选自一种醇和一种酮组成的混合溶剂时，体积比可以不小于1，也可以小于1，例如可以为0.1-10：1，优选为0.5-5：1，更优选为0.5-1.5：1；在本发明的一些具体实施方案中，体积比为1.5：1、1：1或者0.67：1。
其中醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，优选为甲醇或乙醇；其中酮选自丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮或环己酮，优选为丙酮。
在本发明的一些实施方案中，所述溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮的一种或一种以上，优选为甲醇、乙醇、甲醇和丙酮的混合溶剂或者乙醇和丙酮的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，所述溶剂为甲醇和丙酮的混合溶剂，其中甲醇和丙酮的体积比可以不小于1，也可以小于1，例如体积比可以为0.1-10：1，优选为0.5-5：1，更优选为0.5-1.5：1；在本发明的一些具体实施方案中，甲醇和丙酮的体积比为1.5：1、1：1或者0.67：1。
在本发明的另一些实施方案中，所述溶剂为乙醇和丙酮的混合溶剂，其中乙醇和丙酮可以根据需要选择合适的体积比，体积比可以不小于1，也可以小于1，例如体积比可以为0.1-10：1，优选为0.5-5：1，更优选为0.5-1：1；在本发明的一些具体实施方案中，乙醇和丙酮的体积比为1：1或者0.67：1。
其中d-苹果酸与式ⅰ化合物可以根据需要选择合适的摩尔比，例如d-苹果酸与式ⅰ化合物的摩尔比不小于1；在本发明的一些具体实施方案中，d-苹果酸与式ⅰ化合物的摩尔比为1：1。
其中式ⅱ化合物的制备可以根据需要选择合适的反应温度，在本发明的一些实施方案中，反应温度为0℃到反应体系的沸点，优选为25℃到反应体系的沸点；在本发明的一些实施方案中，反应温度是先升高到不大于反应体系的沸点然后再降低到25℃；在本发明的一些具体实施方案中，反应温度是先升高60℃然后再降低到25℃
其中式ⅱ化合物的制备可以根据需要选择合适的反应时间，例如可以是48小时以内，也可以是24小时以内，也可以是不小于1小时，在本发明的一些实施方案中，所述反应时间为2-5小时。
其中式ⅱ化合物的制备可以进一步包括将反应得到式ⅱ化合物分离后用第二溶剂处理的步骤，所述第二溶剂选自醇，其中醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，优选为甲醇；其中所述用第二溶剂处理包括将反应得到式ⅱ化合物分离后与第二溶剂混合，然后再分离式ⅱ化合物。所述分离例如可以是过滤。
其中式ⅱ化合物的制备可以根据需要进一步包括将式ⅱ化合物结晶的步骤，例如，在本发明的一些实施方案中，式ⅱ化合物在醇和水的混合溶剂中进行结晶，其中醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，优选为乙醇。醇和水的体积比可以根据需要进行选择，体积比可以不小于1，也可以小于1，例如体积比可以为0.1-10：1，在本发明的一些具体实施方案中，醇和水体积比为9：1。
其中式ⅱ化合物的光学纯度不小于70％，优选不小于80％，更优选不小于90％，最优选不小于95％，在本发明的一些具体实施方案中，式ⅱ化合物的光学纯度不小于98％。
优选的，式ⅱ化合物的制备包括如下步骤：
(1)式ⅰ化合物与溶剂混合；
(2)d-苹果酸与溶剂混合；
(3)将步骤(1)的混合物和步骤(2)的混合物进行反应。
其中步骤(1)的溶剂选自醇和酮的一种或者一种以上，优选为醇或者醇和酮的混合溶剂，更优选为一种醇和一种酮组成的混合溶剂；其中醇和酮的定义如前所述；
其中步骤(2)的溶剂选自醇；其中醇的定义如前所述；
其中步骤(1)在加热的条件下进行，在本发明的一些实施方案中，加热到不大于体系的沸点；在本发明的一些具体实施方案中，加热到60℃；
其中步骤(3)在加热的条件下进行，在本发明的一些实施方案中，加热到不大于体系的沸点；加热条件下可以根据需要选择合适的反应时间，例如可以是24小时以内，也可以是不小于1小时，例如在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间为2小时。
其中步骤(3)在加热后降低温度继续反应，在本发明的一些具体实施方案中，温度降低至室温后继续反应；降低温度后可以根据需要选择合适的继续反应的时间，例如可以是24小时以内，也可以是不小于1小时；在本发明的一些具体实施方案中，所述继续反应的时间为3小时。
另一方面，本发明提供一种式ⅰ化合物的制备方法，包括：式ⅰ-1化合物进行反应得到式ⅰ化合物，
其中r的定义如前所述，在本发明的一些具体实施方式中，r选自乙基；当r选自乙基时，所述式ⅰ化合物为式i-1a化合物，式ⅱ化合物为式ⅰa化合物
其中式ⅰ化合物的制备可以根据需要选择合适的还原剂，例如金属(如锌、铁等)、氢气、氯化亚锡、氢化锂铝、硼氢化钠、乙硼烷或异丙醇铝等，优选为氯化亚锡。
其中还原剂与式ⅰ化合物可以根据需要选择合适的摩尔比，摩尔比可以不小于1，也可以小于1，优选的，还原剂与式ⅰ化合物的摩尔比不小于1；本发明的一些具体实施方案中，还原剂与式ⅰ化合物的摩尔比为4：1。
其中式ⅰ化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、dmf、dmac或dmso的一种或一种以上，优选为乙酸乙酯。
其中式ⅰ化合物的制备可以根据需要选择合适的反应温度，在本发明的一些实施方案中，反应温度为0℃到反应体系的沸点；在本发明的一些具体实施方案中，所述反应温度为75℃。
其中式ⅰ化合物的制备可以根据需要选择合适的反应时间，例如可以是48小时以内，也可以是24小时以内，也可以是不小于1小时，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间为3-5小时。
其中式ⅰ化合物的制备还进一步包括如下步骤：
(1)反应完后加入水、与水不混溶的有机溶剂；
(2)加入碱以使水层ph大于7；
(3)分离有机层并浓缩干燥。
其中步骤(1)中与水不混溶的有机溶剂包括但不限于乙醚、异丙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或一种以上的混合溶剂，优选为乙酸乙酯；
其中步骤(2)的碱选自无机碱，无机碱的例子包括碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；在本发明的一些具体实施方案中，所述碱选自碳酸钾。
又一方面，本发明提供一种式ⅰ-1化合物的制备方法，包括：式ⅰ-0化合物与roh反应得到式ⅰ-1化合物，
其中r的定义如前所述，且r不是氢；在本发明的一些具体实施方式中，r选自乙基，roh选自乙醇；当r选自乙基时，所述式ⅰ-1化合物为式i-1a化合物
其中式ⅰ-1化合物的制备在酸的存在下进行反应，所述酸可以是各种有机酸和无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸或柠檬酸等，只要上述反应能够进行即可；在本发明的一些具体实施方案中，所述酸为硫酸。
其中式ⅰ-1化合物的制备可以根据需要选择合适的反应温度，在本发明的一些实施方案中，反应温度为0℃到反应体系的沸点；在本发明的一些具体实施方案中，反应温度为75℃。
其中式ⅰ-1化合物的制备可以根据需要选择合适的反应时间，例如可以是48小时以内，也可以是24小时以内，也可以是不小于1小时，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间为6-10小时。
其中式ⅰ-0化合物可以通过市售获得，也可以通过现有技术的方法进行制备，例如通过cn101193880a中实施例1的方法进行制备。
另一方面，本发明提供了一种式ⅲ化合物的制备方法，包括：将式ⅱ化合物与氯甲酸乙酯转化为式ⅲ化合物；
其中r的定义如前所述，在本发明的一些具体实施方式中，r选自乙基；当r选自乙基时，所述式ⅱ化合物为式ⅱa化合物，式ⅲ化合物为式ⅲa化合物
其中所述转化是式ⅱ化合物与碱反应后再与氯甲酸乙酯反应。
其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为碳酸钾。
其中氯甲酸乙酯与式ⅱ化合物可以根据需要选择合适的摩尔比，摩尔比可以不小于1，也可以小于1，优选的，氯甲酸乙酯与式ⅱ化合物的摩尔比不小于1；本发明的一些具体实施方案中，氯甲酸乙酯与式ⅱ化合物的摩尔比为1.05：1。
其中所述转化或者反应可以根据需要选择合适的温度，在本发明的一些实施方案中，温度为0℃到反应体系的沸点；在本发明的一些具体实施方案中，温度为25℃。
其中式ⅲ化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、dmf、dmac或dmso的一种或一种以上，优选为乙醇。
又一方面，本发明提供了一种式ⅳ化合物的制备方法，包括：式ⅲ化合物进行反应得到式ⅳ化合物，
其中r的定义如前所述，且r不是氢；在本发明的一些具体实施方式中，r选自乙基；当r选自乙基时，所述式ⅲ化合物为式ⅲa化合物
其中式ⅳ化合物的制备在碱的存在下进行，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为氢氧化钠。
其中式ⅳ化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、dmf、dmac或dmso的一种或一种以上，优选为乙醇。
其中式ⅳ化合物的制备可以根据需要选择合适的反应温度，在本发明的一些实施方案中，反应温度为0℃到反应体系的沸点，优选为25-75℃；在本发明的一些具体实施方案中，反应温度为45℃。
又一方面，本发明提供了一种式ⅵ化合物的制备方法，包括：将式ⅳ化合物与式ⅴ化合物转化为式ⅵ化合物，
其中式ⅴ化合物与式ⅵ化合物可以根据需要选择合适的摩尔比，摩尔比可以不小于1，也可以小于1，优选的，式ⅴ化合物与式ⅵ化合物的摩尔比不小于1；本发明的一些具体实施方案中，式ⅴ化合物与式ⅱ化合物的摩尔比为1.1：1。
其中所述转化包括如下步骤：
(1)将式ⅵ化合物转化为酸酐；
(2)步骤(1)的酸酐与式ⅴ化合物反应得到式ⅵ化合物。
其中步骤(1)的转化通过式ⅵ化合物与特戊酰氯反应进行。
其中特戊酰氯与式ⅵ化合物可以根据需要选择合适的摩尔比，摩尔比可以不小于1，也可以小于1，优选的，特戊酰氯与式ⅵ化合物的摩尔比不小于1，例如，本发明的一些具体实施方案中，特戊酰氯与式ⅱ化合物的摩尔比为1.05：1。
应当理解，步骤(1)可以根据需要选择转化为合适的酸酐，只要该酸酐能够与式ⅴ化合物反应得到式ⅵ化合物即可。
其中步骤(1)的转化可以根据需要选择合适的碱，所述碱选自n-甲基吗啉、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为n-甲基吗啉。
其中步骤(1)可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、dmf、dmac或dmso的一种或一种以上，优选为四氢呋喃。
其中步骤(1)的转化可以根据需要选择合适的温度，所述温度选自-20-20℃，优选为-10-10℃，最优选为-5-0℃。
其中步骤(2)可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、dmf、dmac或dmso的一种或一种以上，优选为四氢呋喃。
其中步骤(2)可以根据需要选择合适的反应温度，所述温度选自-20-20℃，优选为-10-10℃，最优选为0-5℃。
还一方面，本发明提供了一种式ⅶ化合物的制备方法，包括：式ⅵ化合物进行还原反应得到式ⅶ化合物，
其中所述反应在钯、催化抑制剂和氢源的存在下进行；其中钯以pd/caco3或者pd/baso4的形式存在，钯的含量通常为5％～10％(重量份)；其中所述氢源可以是氢气；其中催化抑制剂选自醋酸铅、氧化铅或喹啉。
在本发明的一些具体实施方案中，所述反应在5％pd/caco3、喹啉和氢气的存在下进行。
其中式ⅶ化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、dmf、dmac或dmso的一种或一种以上，优选为乙酸乙酯。
其中所述反应可以根据需要选择合适的反应温度，所述温度选自0-30℃，优选为5-20℃，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应温度为15℃。
还一方面，本发明提供了一种式ⅷ化合物的制备方法，包括：式ⅶ化合物进行反应得到式ⅷ化合物，
其中所述溶剂选自n-甲基吡咯烷酮。
其中所述反应包括式ⅶ化合物先经加热反应，再降低温度在碱的存在下继续反应。
其中所述加热反应可以根据需要选择合适的加热温度，加热温度不大于反应体系的沸点；在本发明的一些具体实施方案中，加热温度为140℃；加热反应一段时间后，可以根据需要降低到合适的温度，在本发明的一些具体实施方案中，降低温度至40℃。
其中所述反应可以根据需要选择合适的碱，在本发明的一些具体实施方案中，所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。
其中加热反应可以根据需要选择合适的反应时间，例如可以是48小时以内，也可以是24小时以内，也可以是不小于1小时，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间为6小时。
其中降低温度继续反应可以根据需要选择合适的反应时间，例如可以是48小时以内，也可以是24小时以内，也可以是不小于1小时，在本发明的一些具体实施方案中，所述反应时间为10小时。
还一方面，本发明提供一种式ⅸ化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式ⅰ化合物与d-苹果酸在溶剂的存在下进行反应得到式ⅱ化合物，
(2)将式ⅱ化合物与氯甲酸乙酯转化为式ⅲ化合物，
(3)式ⅲ化合物进行反应得到式ⅳ化合物，
(4)将式ⅳ化合物与式ⅴ化合物转化为式ⅵ化合物，
(5)式ⅵ化合物进行还原反应得到式ⅶ化合物，
(6)式ⅶ化合物进行反应得到式ⅷ化合物，
其中r的定义如前所述，当r为氢时，式ⅲ化合物与式ⅳ化合物为同一化合物，且步骤(3)不存在。
再一方面，本发明提供了式ⅰ化合物或其盐或溶剂化物、式ⅱ化合物或其溶剂化物，
其中r选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基和任选被一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；
优选的，r选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基和任选被一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；
更优选的，r选自c1-c6烷基、烯丙基或苄基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、c1-c6烷基、卤素取代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素取代的c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基和卤素取代的c1-c6烷氧基；
最优选的，r选自c1-c4烷基、烯丙基或苄基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、c1-c4烷基、c3-c6环烷基和c1-c4烷氧基。
在本发明的一些具体实施方式中，r选自乙基。
再一方面，本发明提供了式ⅲ化合物或其溶剂化物，
其中r选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基和任选被一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；
优选的，r选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基和任选被一个或多个卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基取代的芳基或杂芳基；
更优选的，r选自c1-c6烷基、烯丙基或苄基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、c1-c6烷基、卤素取代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素取代的c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基和卤素取代的c1-c6烷氧基；
最优选的，r选自c1-c4烷基、烯丙基或苄基，其中上述基团任选地被一种或多种下述取代基取代：卤素、c1-c4烷基、c3-c6环烷基和c1-c4烷氧基。
在本发明的一些具体实施方式中，r选自乙基。
还一方面，本发明提供了式ⅰ化合物或其盐或溶剂化物、式ⅱ化合物或其溶剂化物、式ⅲ化合物或其溶剂化物在制备(r,e)-3-(5-((乙氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)丙烯酸(式ⅳ化合物)的用途。
有关定义
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与所声称的主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。如果引用的是url或其它这种标识符或地址，应理解这种标识符会改变，因特网上的特定信息来去自由，但是通过搜索因特网或其它合适的参考资源可以找到相应的信息。这里引用表明这些信息的可获得和公开传播。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对所声称主题作任何限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则使用单数时也包括复数。应注意的是，除非上下文明确指示，否则在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，下文定义的“任选取代的烷基”是指“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未被取代(如ch2ch3)、完全取代(如cf2cf3)、单取代(如ch2ch2f)或介于完全取代和单取代之间的取代程度(如ch2chf2、cf2ch3、cfhchf2等)。
本文所用c1-cn包括c1-c2、c1-c3、……c1-cn。举例而言，所述“c1-c4”基团是指该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子，c1-c2和c1-c3也一样。因此，举例而言“c1-c4烷基”是指有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-10”是指给定范围中的各个整数，例如“1-10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文单独或组合使用的术语“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃。本文的“烷基”可具有1-约18个碳原子，或具有1-约10个碳原子，优选1-6个碳原子。本文单独或组合使用的“低级烷基”是指碳数较少的烷基，例如其具有1-约8个碳原子，优选1-约6个碳原子，或1-约4个碳原子。本文的烷基实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文中出现数字范围时，例如“c1-c6烷基”或“c1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
本文组合使用的“烷基”包括但不限于包含在“烷氧基”、“烷硫基”、“单-烷基氨基”和“二-烷基氨基”等中的“烷基”。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃，其具有一个或多个碳-碳双键。所述烯基例如具有2-约18个碳原子，或具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构型，并应被理解为包含所述两种异构体。本文单独或组合使用的“低级烯基”是指碳数较少的烯基，例如其具有2-约8个碳原子，优选2-约6个碳原子，或2-约4个碳原子。实例包括但不限于乙烯基(-ch＝ch2)、1-丙烯基(-ch2ch＝ch2)、异丙烯基(-c(ch3)＝ch2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“c2-c6烯基”或“c2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃，其具有一个或多个碳-碳三键。例如所述炔基具有2-约18个碳原子或2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。本文单独或组合使用的“低级炔基”是指碳数较少的炔基，例如其具有2-约8个碳原子，优选2-约6个碳原子或2-约4个碳原子。本文的炔基实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“c2-c6炔基”或“c2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。因此，举例而言，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶为六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩为五元环。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子，也可包括作为取代基的其它非成环碳原子(例如甲基环丙基)。环烷基可具有3至约10个或3-约8个或3-约6个或3-5个成环原子，环烷基的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
本文单独或组合使用的术语“低级环烷基”是指成环原子数较少的环烷基，例如含有5到约10个或5到约6个或5到6个成环原子或者3至6个成环原子，例如具有3、4、5或6个成环原子。
“杂环烷基”的非限制性实例包括吖嗪基(azinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氮杂氧杂环庚三烯基(oxazepinyl)、二氮杂环庚三烯(diazepinyl)、氮杂硫杂环庚三烯(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂环己基(dioxanyl)、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基、二硫环己基(dithianyl)、二硫环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3h-吲哚基和喹嗪基等。该术语还包括糖类的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是未取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基，o-烷基，其包括o-脂基和o-碳环基，其中烷基、脂基和碳环基可被任选地取代，并且其中的术语烷基、脂基和碳环基如上文的定义。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“烷硫基”是指“-s-烷基”，其包括-s-脂基和-s-碳环基。其中的烷基、脂基和碳环基如上文的定义。烷硫基的非限定性实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基等。
本文单独或组合使用的术语“低级烷基”、“低级烷氧基”、“低级烷硫基”是指碳原子数为1～约8个，或1～6个或1～5个或1～4个或1～3个或1～2个的所述烷基、烷氧基和烷硫基。
本文所用术语“盐”的实例包括通过本文所述化合物与矿物质或有机酸或无机碱反应而制备的盐。这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯代苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐(hexyne-1,6-dioate)、羟基苯甲酸盐、y-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸(propiolate)、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。
本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子，本发明化合物与水的组合形成水合物。
在本申请中，所述反应可选地在溶剂中进行，本申请中所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用，反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。
化合物经手工或者
在本申请中，质子核磁共振数据记录在brukerav-300(300mhz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示；质谱是在absciextripletof4600上测定。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(esi)。hplc色谱柱采用色谱柱：大赛路ad-h(250×4.6mm，5um)；流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(95：5：0.1)；检测波长：254nm。
本发明的制备方法，外消旋的式ⅰ化合物与d-苹果酸反应，拆分得到光学纯的式ⅱ化合物，再将该化合物转化为式ⅲ化合物和式ⅳ化合物，所述中间体再进一步转化为沃拉帕沙的后续中间体，与现有技术的方法相比，收率显著提高，且原料容易获得，生产成本低，制备简单易操作，反应试剂对环境友好，明显优于现有技术，特别适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1：(e)-3-(5-硝基环己-1-烯-1-基)丙烯酸乙酯(式ⅰ-1a化合物)的制备
室温搅拌下向反应瓶中加入式ⅰ-0化合物(285g)、无水乙醇(1.8l)，搅拌均匀，缓慢加入98％浓硫酸(50g)，升温至75℃反应6-10小时，反应结束后，降温至室温，减压浓缩蒸除大部分乙醇，残留物加入1.5l乙酸乙酯和1.5l水，分离乙酸乙酯层，水层用500ml乙酸乙酯反萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用3l饱和食盐水分两次洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥5小时，过滤，滤液在35℃减压浓缩得式ⅰ-1a化合物322g，收率98.9％。esi-msm/z[m+h]+:226.24。
1h-nmr(cdcl3):7.40-7.25(1h,d),6.20-6.15(1h,s),5.90-5.70(1h,d,),4.80-4.60(1h,m),4.40-4.25(2h,m),2.85-2.70(2h,m),2.50-2.40(2h,s),2.40-2.10(2h,m),1.40-1.20(3h,m)。
实施例2：(e)-3-(5-氨基环己-1-烯-1-基)丙烯酸乙酯(式ⅰa化合物)的制备
向反应器中加入式ⅰ-1a化合物(315g)、乙酸乙酯(2l)搅拌溶清，搅拌下加入氯化亚锡二水合物(1.2kg)，加热至75℃反应3～5小时，将反应液降至室温，加入4l乙酸乙酯、3l水，搅拌，用碳酸钾饱和溶液调水层ph至10，过滤分离有机层，水层用2l乙酸乙酯洗涤，合并有机层，有机层水洗两遍，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，35℃减压浓缩得外消旋的式ⅰa化合物199g，收率73％。esi-msm/z[m+h]+:196.13。
1h-nmr(cdcl3):7.40-7.25(1h,d),6.20-6.15(1h,s),5.90-5.70(1h,d,),4.40-4.25(2h,m),3.50-3.30(1h,m),2.85-2.70(2h,m),2.50-2.40(2h,s),2.40-2.10(2h,m),1.40-1.20(3h,m)。
实施例3：(r,e)-3-(5-氨基环己-1-烯-1-基)丙烯酸乙酯d-苹果酸盐(式ⅱa化合物)的制备
方法1
搅拌条件下，向反应瓶中加入甲醇(1l)、丙酮(1l)，外消旋的式ⅰa化合物(173g)，加热至60℃，将d-苹果酸(118g)加入500ml甲醇中，搅拌溶清，得到d-苹果酸甲醇溶液，向反应瓶中加入d-苹果酸甲醇溶液，继续加热搅拌反应2小时，冷却至室温后，搅拌3小时，过滤得淡黄色固体，用500ml甲醇回流打浆1小时，过滤，经乙醇和水(体积比9：1)重结晶，得式ⅱa化合物，减压干燥得94.7g，收率32％，hplc检测式ⅰa化合物的s构型异构体含量1％。
方法2
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于15ml丙酮中，加热至体系沸点，加入d-苹果酸0.172g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，得固体0.26g，hplc检测式ⅰa化合物的r构型异构体(目标构型)与s构型异构体含量比例为82.93:17.07。
方法3
取外消旋的式ⅰa化合物1g溶于15ml丙酮和15ml甲醇中，加热至体系沸点，加入d-苹果酸0.343g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，得固体0.64g，hplc检测式ⅰa化合物的r构型异构体与s构型异构体含量比例为90.04:9.96。
方法4
取外消旋的式ⅰa化合物1g溶于18ml丙酮和12ml甲醇中，加热至体系沸点，加入d-苹果酸0.343g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，得固体0.65g，hplc检测式ⅰa化合物的r构型异构体与s构型异构体含量比例为88.64:11.36。
方法5
取外消旋的式ⅰa化合物1g溶于15ml丙酮和15ml乙醇中，加热至体系沸点，加入d-苹果酸0.343g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，得固体0.50g，hplc检测式ⅰa化合物的r构型异构体与s构型异构体含量比例为82.22:17.51。
方法6
取外消旋的式ⅰa化合物1g溶于18ml丙酮和12ml乙醇中，加热至体系沸点，加入d-苹果酸0.343g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，得固体0.45g，hplc检测式ⅰa化合物的r构型异构体与s构型异构体含量比例为80.31:19.25。
方法7
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于15ml甲醇中，加热至体系沸点，加入d-苹果酸0.172g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，得固体0.2g，hplc检测式ⅰa化合物的r构型异构体与s构型异构体含量比例为71.74:28.26。
实施例4：(r,e)-3-(5-((乙氧羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)丙烯酸乙酯(式ⅲa化合物)的制备
搅拌条件下，向反应瓶中加入实施例3方法1制备的式ⅱa化合物(40g)、乙醇(300ml)、25℃搅拌溶清，加入碳酸钾溶液(33g碳酸钾溶于300ml水中)，搅拌约15min，控温小于20℃，滴加氯甲酸乙酯(17.1g)，25℃反应1小时，加入400ml乙酸乙酯，萃取分液，水层用200ml乙酸乙酯反萃取；合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用1.5l氯化钠水溶液洗涤3次，减压浓缩得类白色固体，直接投下一步反应。
实施例5：(r,e)-3-(5-((乙氧羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)丙烯酸(式ⅳ化合物)的制备
加入实施例4制备的式ⅲa化合物、300ml无水乙醇搅拌溶清，加入氢氧化钠水溶液(15g氢氧化钠溶于200ml水中)，升温至45℃反应1小时，加入乙酸乙酯2l萃取，2l纯化水洗，有机层减压浓缩得类白色固体27g，(实施例4和实施例5两步收率93％)。esi-msm/z[m+h]+:240.27。
1h-nmr(cdcl3):7.40-7.30(1h,d,j＝15.75),6.20(1h,s),5.80-5.70(1h,d,j＝15.72),4.80-4.60(1h,brs),4.20-4.10(2h,m),4.00-3.80(1h,s),2.70-2.50(1h,m),2.40-2.30(2h,s),2.10-1.90(2h,m),1.70-1.50(1h,m),1.45-1.20(3h,m)。
实施例6：式ⅵ化合物的制备
向反应瓶中加入式ⅳ化合物(23.9g)、四氢呋喃(200ml)、n-甲基吗啉(30ml)，搅拌溶解，降温，控制温度0℃以下滴加特戊酰氯(12.7g)，滴毕，控制温度-5-0℃，反应3-5小时，将式ⅴ化合物的四氢呋喃溶液(26.5g的式ⅴ化合物溶于150ml的四氢呋喃中)滴加入反应体系中，5℃反应3小时，向反应液中加入水搅拌0.5小时，加入400ml乙酸乙酯，搅拌分液，水相用200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸钾(500ml)洗涤，再用饱和食盐水洗涤两次，加入无水硫酸钠搅拌3小时，过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物49.1g。esi-msm/z[m+h]+:487.2242。
实施例7：式ⅶ化合物的制备
向反应瓶中加入式ⅵ化合物(47.4g)、乙酸乙酯(350ml)，搅拌溶解，加入喹啉、林德拉催化剂(5％pd/caco3，7g)，控制温度15℃，通入氢气，搅拌反应6-10小时，过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物42g。esi-msm/z[m+h]+:489.2388。
实施例8：式ⅷ化合物的制备
向反应瓶中加入式ⅶ化合物(40g)、n-甲基吡咯烷酮(50ml)加热搅拌溶解，加热至140℃反应6小时，将反应液降温至40℃，加入dbu，反应10小时，加入200ml乙酸乙酯溶解，水洗两遍，有机层减压浓缩，得类白色固体33g。esi-msm/z[m+h]+:489.2384。
1h-nmr(cdcl3):7.50-7.18(10h,m),5.28(1h,s),4.69(1h,m),4.58(1h,brs),4.09(2h,q,j＝7.02),3.42(1h,brs),2.94(1h,m),2.61(3h,m),2.46(1h,m),2.10(2h,m),1.88(1h,m),1.67(1h,s),1.52(3h,d,j＝5.94),1.22(3h,t,j＝5.94),0.98(1h,m)。
实施例9：式ⅸ化合物的制备
将式ⅷ化合物(12.5g)溶于甲醇(250ml)中，加入10％钯碳(3g)，转移至加氢釜中，25℃、2mpa压力下反应10小时，过滤，减压浓缩至干，残留物用丙酮(100ml)加热到50℃打浆，抽滤，干燥得类白色固体9.7g。esi-msm/z[m+h]+:491.2543。
1h-nmr(cdcl3):7.60-7.45(2h,t),7.45-7.40(1h,t),7.36-7.32(2h,m),7.32-7.28(2h,d),7.28-7.25(2h,m),7.23-7.18(1h,m),4.94-4.85(1h,m),4.70-4.50(1h,s),4.20-4.00(2h,m),3.60-3.40(1h,s)2.45-2.35(2h,m),2.30-2.20(1h,m),2.10-2.00(2h,m),2.00-1.90(1h,d),1.85-1.75(1h,m),1.65-1.55(1h,m),1.55-1.45(3h,m),1.28-1.15(3h,m),1.10-0.95(3h,m),0.95-0.85(1h,m)。
对比例1外消旋的式ⅰa化合物通过樟脑磺酸拆分
方法1
取外消旋的式ⅰa化合物1g溶于15ml丙酮中，加热至体系沸点，加入d-樟脑磺酸0.595g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，得固体0.6g，hplc检测式ⅰa化合物的r构型异构体与s构型异构体含量比例为44.78:55.22。
方法2
取外消旋的式ⅰa化合物1g溶于15ml丙酮中，加热至体系沸点，加入l-樟脑磺酸0.595g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜。过滤，得固体0.65g，hplc检测式ⅰa化合物的r构型异构体与s构型异构体含量比例为54.14:45.86。
方法3
取外消旋的式ⅰa化合物1g溶于30ml甲醇中，加热至体系沸点，加入d-樟脑磺酸0.595g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，无固体析出。
方法4
取外消旋的式ⅰa化合物1g溶于30ml甲醇中，加热至体系沸点，加入l-樟脑磺酸0.595g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，无固体析出。
方法5
取外消旋的式ⅰa化合物1g溶于30ml二氯甲烷中，加热至体系沸点，加入d-樟脑磺酸0.595g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，无固体析出。
方法6
取外消旋的式ⅰa化合物1g溶于30ml二氯甲烷中，加热至体系沸点，加入l-樟脑磺酸0.595g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，无固体析出。
对比例2外消旋的式ⅰa化合物通过酒石酸拆分
方法1
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于15ml甲醇中，加热至体系沸点，加入d-酒石酸0.192g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，无固体析出。
方法2
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于15ml甲醇中，加热至体系沸点，加入l-酒石酸0.192g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，无固体析出。
方法3
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于15ml丙酮中，加热至体系沸点，加入d-酒石酸0.192g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，得极少量的固体。
方法4
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于15ml丙酮中，加热至体系沸点，加入l-酒石酸0.192g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，得极少量的固体。
对比例3外消旋的式ⅰa化合物通过扁桃酸拆分
方法1
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于15ml甲醇中，加热至体系沸点，加入d-扁桃酸0.19g，维持该温度下搅拌1小时，自然降温过夜，过滤，几乎无固体。
方法2
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于15ml甲醇中，加热至体系沸点，加入l-扁桃酸0.19g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，几乎无固体。
方法3
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于15ml丙酮中，加热至体系沸点，加入d-扁桃酸0.19g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，几乎无固体。
方法4
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于15ml丙酮中，加热至体系沸点，加入l-扁桃酸0.19g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜，过滤，几乎无固体。
对比例4外消旋的式ⅰa化合物在二氯甲烷中通过d-苹果酸拆分
取外消旋的式ⅰa化合物0.5g溶于30ml二氯甲烷中，加热至体系沸点，加入d-苹果酸0.172g，维持该温度下搅拌1小时，停止加热，自然降温过夜。过滤，得固体0.1g，hplc检测式ⅰa化合物的r构型异构体与s构型异构体含量比例为51:49。