本发明涉及具有良好生物利用度的氘代的抗丙肝病毒化合物及其非毒性的药学上可接受的盐，该类化合物对所有基因型的hcv均有强效抑制作用。
背景技术：
：丙型病毒性肝炎是危害人类健康的重大疾病，临床现有抗hcv药物如索非布韦等必须与利巴韦林合并给药；但是利巴韦林具有严重的血液毒性。因此，临床急需更高效安全的抗hcv药物。本发明人通过大量研究发现，式i所示的氘代化合物对所有基因型的hcv均有强效抑制作用，而且该类化合物口服给药具有良好的生物利用度；意外地，发明人发现氘代的目标化合物与非氘代化合物相比，药代动力学的个体差异较小；更意外地，发明人发现氘代的目标化合物与非氘代化合物相比，肝脏毒性较小。结构式i中，r1、r2、r3和r4各自独立选自于甲基(-ch3)或氘代甲基(-cd3)；x1、x2、x3、x4和x5分别为氢(h)或氘(d)；r1、r2、r3和r4中必须有一个为氘代甲基(-cd3)或x1、x2、x3、x4和x5中必须有一个为氘(d)。因此，本发明提供式i所示的化合物及其非毒性药学上可接受的盐。因此，本发明还提供式i所示的化合物及其非毒性药学上可接受的盐在制备治疗丙型病毒性肝炎药物的用途。本发明另一方面提供含式i所示化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分及药用赋形剂的药物组合物；这些药物组合物可以是各种类型的片剂，如速释片、缓释片、控释片、薄膜衣片、糖衣片、口含片、舌下片、等；胶囊剂如硬胶囊剂、软胶囊剂等。具体实施方式下述实施例用于具体地解释本发明，然而本发明的范围并不限于下述实施例。参考实施例1(2s，5s)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸(ii)的制备第一步：将40g(155mmol)(s)-n-(叔丁基氧羰基)-5-氧-吡咯烷-2-甲酸乙酯(ii-1)加入300ml无水thf中，通氩气，冷却至-40℃。搅拌下，滴加58ml甲基-溴化镁的乙醚溶液(3.0m，174mmol)，30分钟内加完。将反应液在-40℃搅拌4hr，然后在0℃搅拌1hr。将反应溶液减压蒸干，分别加入250ml乙酸乙酯和250ml饱和氯化铵，用1nhcl酸化。分出有机层，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(2∶8)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到粘稠状的(s)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-氧己酸乙酯(ii-2)的液体。第二步：将上步反应得到的ii-2加入200ml三氟乙酸/二氯甲烷溶液(1∶1混合物)，在室温下搅拌4小时。减压蒸干，得到油状的(s)-5-甲基3，4-二氢-2h-吡咯-2-甲酸乙酯(ii-3)。第三步：在上步反应制得的ii-3中，加入600ml乙醇，使溶解，抽真空，通氩气除去残留空气，加入1.5g干燥的钯碳(10％w/w)，通氢气(3x)。然后将反应混合物在氢气下搅拌16小时。过滤，将滤液减压蒸干。加入乙醚研磨，过滤，得到(2s，5s)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(ii-4)的白色固体17.2g。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.48(dd，1h)，4.27(q，2h)，3.92-3.80(m，1h)，2.52-2.36(m，1h)，2.32-2.13(m，2h)，1.75-1.60(m，1h)，1.51(d，3h)，1.30(t，3h)。第四步：在250ml二氯甲烷中，加入14.0g(89mmol)ii-4，搅拌溶解；搅拌下依次加入22g二叔丁基二碳酸酯((ch3)3c-o-co)2o，0.1mol)，35ml二异丙基乙胺(dipea，0.2mol)，0.5g二甲基氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入500ml1n的hcl，充分混合。分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶9)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到12.3g油状的(2s，5s)-n-叔丁基氧基羰基-5-甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酯(ii-5)。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.50(dd，1h)，4.28(q，2h)，3.93-3.81(m，1h)，2.55-2.38(m，1h)，2.33-2.10(m，2h)，1.78-1.61(m，1h)，1.52(d，3h)，1.49(s，9h)，1.32(t，3h)。第五步：在上步制得的12gii-5中，加入30ml乙醇，搅拌溶解，加入2g氢氧化锂单水合物和12ml去离子水。将混合物搅拌16小时，加入100ml饱和氯化钠溶液，用1n盐酸酸化；然后加入100ml乙酸乙酯萃取；分出水层，用50ml乙酸乙酯再萃取一次。合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，得到ii的白色固体9.1g。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.47(dd，1h)，3.90-3.78(m，1h)，2.51-2.35(m，1h)，2.31-2.12(m，2h)，1.74-1.60(m，1h)，1.50(d，3h)，1.45(s，9h)。参考实施例2(2s，4s)-n-(叔-丁氧基羰基)-2-(5-碘-1h-咪唑-2-基)-4-甲氧基甲基-吡咯烷(iii)的制备第一步：在300ml甲醇中加入18g(71mmol)(2s，4s)-n-(叔-丁氧基羰基)-4-氰基吡咯烷-2-甲酸甲酯(iii-1)，搅拌溶解。加入200ml4mhcl的二氧六环溶液，室温下搅拌16h，减压蒸干。加入200ml水，用碳酸氢钠碱化后，用二氯甲烷提取(2x200ml)，合并提取液，用无水硫酸钠干燥过夜，滤去固体，得到(2s，4s)-吡咯烷-2，4-二甲酸甲酯(iii-2)的二氯甲烷溶液。第二步：在iii-2的二氯甲烷溶液中分批加入17g(78mmol)二叔丁基二碳酸酯，30ml二异丙基乙胺，0.4g二甲基氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入400ml1n的hcl，充分混合。分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(2∶8)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-吡咯烷-2，4-二甲酸甲酯(iii-3)38.3克。第三步：在150ml四氢呋喃中，加入18克(65.4mmol)iii-3，冰浴搅拌，在15分钟内滴加1nnaoh溶液64.4ml。在0℃下搅拌5h，然后用1nhcl酸化。用乙酸乙酯萃取(2x100ml)；合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇∶二氯甲烷(5∶100)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到(3s，5s)-n-(叔-丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-吡咯烷-3-甲酸(iii-4)13.0g。第四步：取13.0g(48mmol)iii-4，加入200ml四氢呋喃，冰浴搅拌，加入10ml三乙胺和5.5ml氯甲酸乙酯。0℃下搅拌45min。滤去固体，将滤液减压蒸干，加入50ml四氢呋喃溶解，加入50ml水，冰浴搅拌，分批加入9gnabh4，0℃下搅拌2h。加入200ml乙酸乙酯萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(5∶5)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-4-(羟甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(iii-5)7.4g。第五步：取iii-55.2g，加入100ml二氯甲烷，搅拌溶解；加入8.2gagotf和8.8ml2，6-二-叔-丁基吡啶。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入2ml碘甲烷。0℃下搅拌1.5h，然后在室温搅拌1.5h。加入100ml二氯甲烷，过滤。将滤液浓缩至干，用200ml乙醚溶解，依次用1nhcl和饱和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(5∶5)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(iii-6)3.9g。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.22(t，1h)，3.73(s，3h)，3.68(m，1h)，3.35(m，2h)，3.31(s，3h)，3.19(t，1h)，2.45(m，2h)，1.76(m，1h)，1.39(s，9h)。第六步：在上步反应制得的3.9giii-6中，加入75ml四氢呋喃和30ml甲醇，搅拌溶解，加入30ml2.5mlioh水溶液，室温下搅拌2h。用1nhcl酸化。用ch2cl2(3x100ml)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，得(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(iii-7)3.7g。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.32(t，1h)，3.63(m，1h)，3.34(m，2h)，3.30(s，3h)，3.15(t，1h)，2.44(m，2h)，2.11(m，1h)，1.43(s，9h)。第七步：将6.7克(25.8mmol)iii-7加于100ml四氢呋喃，搅拌使溶解，冰浴下滴加3.4ml1.0m(34mmol)硼烷二甲硫醚溶液。0℃下搅拌4小时，然后室温下搅拌18小时。然后将混合物冷却至0℃，滴加70ml甲醇。搅拌，渐升至室温。减压蒸干，加入200ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-羟基甲基-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷(iii-8)6.1g。第八步：取上步制得的5.88g(23.9mmol)iii-8，加入100ml二氯甲烷，搅拌使溶解，依次加入0.075gtempo(0.48mmol)、0.25g溴化钠(2.4mmol)和0.44碳酸氢钠(5.3mmol)。加入含2.67g(35.9mmol)次氯酸钠的水溶液(6％。室温下，将反应混合物剧烈搅拌2小时。用二氯甲烷萃取两次(2x100ml)。将有机层合并，并用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-甲酰基-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷(iii-9)4.0g。第九步：取上步制得的3.9giii-9，加入15ml甲醇和15ml氢氧化铵(99.9％)，搅拌使溶解，滴加12ml40％(w/v)乙二醛水溶液。在室温下，剧烈搅拌过夜。减压蒸去溶剂，将剩余物用100ml乙酸乙酯溶解中，依次用水和饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(1h-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷(iii-10)3.5g。质谱(lcms-esi+)：计算值：251.16(m+)，测定值：252.19(m+h+)。第十步：将3.47g(13.8mmol)iii-9加入70ml二氧六环，搅拌使溶解，加入45ml水。搅拌下，依次加入7.7g碘(30.4mmol)和4.54g碳酸钠(42.8mmol)。避光，剧烈搅拌过夜。加入100ml乙酸乙酯和100ml10％硫代硫酸钠溶液，混合，萃取，分出有机层。水层再用50ml乙酸乙酯萃取1次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶5)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(4，5-二碘-1h-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷(iii-11)4.3g。质谱(lcms-esi+)：计算值：502.96(m+)，测定值：503.95(m+h+)。第十一步：将4.28g(8.50mmol)iii-11，加入75ml乙醇，搅拌使溶解。加入75ml水，搅拌下加入10.72g硫代硫酸钠(85.1mmol)，100℃剧烈搅拌1小时；然后于90℃搅拌16小时，再于100℃搅拌5小时。降入100ml乙酸乙酯和100ml水，萃取，分出有机层；水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层。用无水硫酸钠干燥过夜，滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶5)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到iii2.0g。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：7.02(s，1h)4.31(t，1h)，3.63(m，1h)，3.32(m，2h)，3.30(s，3h)，3.14(t，1h)，2.90(s，1h)，2.46(m，2h)，2.11(m，1h)，1.43(s，9h)。参考实施例39-溴-3-氯-10，11-二氢-5h-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮(iv)的制备第一步：在850ml二甲基甲酰胺中，依次加入25.6g(90.0mmol)1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(iv-1)和13.9g(85.7mmol)7-羟基-1-四氢萘酮()iv-2，搅拌使溶解；搅拌下加入24g(172mmol)碳酸钾。通氩气，搅拌18小时。加入1l乙酸乙酯，将有机物用水洗涤(3x300ml)3次，再用盐水300ml洗涤一次。有机层用硫酸镁干燥过夜，滤去固体，减压蒸干，加入甲醇500ml，搅拌1小时，过滤，干燥，得7-(2-溴-5-氯苄氧基)-3，4-二氢萘-1(2h)-酮(iv-3)28g。第二步：将27.8g(76.2mmol)iv-3加入380ml二甲基乙酰胺，搅拌使溶解；依次加入1.18g(3.8mmol)特戊酸钯(ii)、1.20g(3.8mmol)三(4-氟苯基)磷化氢、2.33g(22.8mmol)特戊酸和31.8g(228mmol)碳酸钾，抽真空，回充氩气5次；在氩气下，于60℃搅拌24小时。将反应冷却至室温，加入特丁基甲基醚和水，搅拌3小时，并且通过硅藻土过滤，用特丁基甲基醚冲洗。分出有机层，用水洗涤两次，再用盐水洗涤一次。有机层用硫酸镁干燥过夜，滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚(5∶5)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到3-氯-10，11-二氢-5h-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮(iv-4)14.9g。第三步：将14.8g(52mmol)iv-4，加入50ml氯仿和50ml乙酸乙酯，搅拌使溶解；加入24.3g(104mmol)溴化铜(ii)，搅拌加热至80℃，继续搅拌2小时，然后冷却至室温。加入二氯甲烷，依次用饱和氯化铵、38％的氢氧化铵液和水洗涤。有机层用硫酸镁干燥过夜，滤去固体，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚(5∶5)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到iv18.2g。1h-nmr：400mhz，(cdcl3)δ：8.00-7.98(m，1h)，7.87(d，1h)，7.85(s，1h)，7.73(s，1h)，7.69(s，1h)，4.72(dd，1h)，3.36-3.30(m，1h)，2.97-2.90(m，1h)，2.58-2.44(m，2h)。参考实施例4甲基{(2s)-1-[(2s，5s)-2-(9-氯-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯(v)的制备第一步：将4.2g(11.6mmol)iv，加入60ml乙腈，搅拌使溶解，依次加入2.94g(12.8mmol)ii和4.5ml(25.6mmol)dipea。50℃搅拌18h，加入乙酸乙酯，依次用1nhcl、饱和nahco3和盐水洗涤。将有机相用无水na2so4干燥过夜，过滤，减压浓缩；用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(2∶8)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得(2s，5s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(3-氯-8-氧-8，9，10，11-四氢-5h-二苯并[c，g]色烯-9-基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸酯(v-1)5.6g。第二步：将4.9g(9.5mmol)v-1加入80ml甲苯，搅拌下加入9ml2-甲氧基乙醇和1.8g醋酸铵，加热回流12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和nahco3和盐水洗涤。将有机相用无水na2so4干燥过夜，过滤，减压浓缩；用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(5∶5)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得(2s，5s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(9-氯-4，5-二氢-5h-萘并[c，g]色烯[8，9-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷(v-2)3.7g。第三步：将3.4gv-2加入70mlch2cl2，搅拌使溶解；加入20gmno2，搅拌过夜，通过硅藻土过滤，用ch2cl2和甲醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸干，得(2s，5s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(9-氯-5h-萘并[c，g]色烯[8，9-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷(v-3)3.1g。第四步：将2.8gv-3加入25ml1.25nhcl的乙醇溶液，加热至50℃，搅拌反应3h；减压蒸干，加入30mldmf，搅拌使溶解；加入1.5g(2.9mmol)(s)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸、1.5ghatu，搅拌下滴加1.9mln-甲基吗啉。搅拌反应1h，加入乙酸乙酯，依次用饱和nahco3、5％licl水溶液和盐水洗涤。将有机相用无水na2so4干燥过夜，过滤，减压浓缩；用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(5∶5)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得v2.9g。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.25(s，1h)，8.20(s，1h)，7.90-7.00(m，5h)，5.30(m，1h)，4.33(m，1h)，4.24(d，1h)，3.53-3.25(m，2h)，3.25(s，3h)，2.67(m，1h)，2.56(m，2h)，1.20-1.93(m，1h)，1.58(d，3h)，1.06(d，3h)，0.99(d，3h)。参考实施例5甲基{(1r)-2-[(2s，4s)-2-(5-{2-[(2s，4s)-1-{(2s)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-5-甲基吡咯烷-2-基]-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基}-1h-咪唑-2-基)-4-(甲氧基-甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧-1-苯乙基}氨基甲酸酯(i’)的制备第一步：将2.85gv加入50ml二氧六环，搅拌使溶解；然后依次加入2.0g双(戊酰)二硼、1.54gkoac、75mgx-phos和240mgpd2dba3。用n2将溶液脱气10min，然后加热至90℃，持续16h。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯；依次用饱和nahco3、盐水洗涤；将有机相用无水na2so4干燥过夜，过滤，减压浓缩；用硅胶柱层析分离，用甲醇∶乙酸乙酯∶石油醚(2∶50∶50)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得甲基[(2s)-3-甲基-1-{(2s，5s)-2-甲基-5-[9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-1-氧丁烷-2-基]氨基甲酸酯(i-1)2.2g。第二步：在20mldmso和20ml二氧六环混合液中，加入1.25gi-1和0.88giii，搅拌使溶解；然后依次加入230mgpd(pph3)4、144mgpdcl2(dppf)2和3.2ml2mk2co3溶液。通n2将反应液脱气10min，加热至95℃，持续5h。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯；依次用饱和nahco3、盐水洗涤；将有机相用无水mgso4干燥过夜，过滤，减压浓缩；用硅胶柱层析分离，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶9)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得n-(叔-丁基氧基羰基)-(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基}-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷(i-2)730mg。第三步：在16ml二氯甲烷和4ml甲醇的混合溶剂中，加入660mgi-2，搅拌使溶解；然后加入4ml4mhcl的二氧六环溶液，将反应混合物搅拌2h，然后减压蒸干，得(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基}-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷(i-3)；加入20mldmf，搅拌使溶解，然后加入170mg(0.21mmol)(r)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸、400mg(0.21mmol)comu；搅拌下滴加0.7ml(1.05mmol)dipea。搅拌反应1h，加入甲醇/乙酸乙酯(1∶9)混合物，依次用饱和nahco3、盐水洗涤；将有机相用无水mgso4干燥过夜，过滤，减压浓缩；用hplc纯化得i’270mg。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.29(s，1h)，8.23(s，1h)，8.05(s，1h)，7.92-7.04(m，10h)，5.40(d，2h)，5.31(m，1h)，5.25(m，2h)，4.36(m，1h)，4.25(d，1h)，3.60(s，3h)，3.54-3.26(m，5h)，3.37(s，3h)，3.25(s，3h)，2.67(m，1h)，2.58(m，2h)，1.99-1.93(m，4h)，1.52(d，3h)，1.08(d，3h)，0.98(d，3h)。实施例1(2s，5s)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-氘代甲基-吡咯烷-2-羧酸(ii’)的制备参照参考实施例1的方法，第一步：用氘代甲基-溴化镁(cd3-brmg)的乙醚溶液代替甲基-溴化镁的乙醚溶液，与(s)-n-(叔丁基氧羰基)-5-氧-吡咯烷-2-甲酸乙酯(ii-1)反应，得到6-位碳原子氘代的(s)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-氧己酸乙酯(ii’-2)。第二步：用ii’-2代替ii-2，与三氟乙酸反应，得(s)-5-氘代甲基3，4-二氢-2h-吡咯-2-甲酸乙酯(ii’-3)。第三步：用ii’-3代替ii-3进行氢化反应，得到(2s，5s)-5-氘代甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(ii’-4)。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.40(dd，1h)，4.23(q，2h)，3.89-3.68(t，1h)，2.52-2.16(m，3h)，1.77-1.62(m，1h)，1.25(t，3h)。第四步：用ii’-4代替ii-4，与二叔丁基二碳酸酯反应，得到(2s，5s)-n-叔丁基氧基羰基-5-氘代甲基-吡咯烷-2-羧酸乙酯(ii’-5)。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.39(dd，1h)，4.21(q，2h)，3.90-3.80(t，1h)，2.55-2.18(m，3h)，1.75-1.63(m，1h)，1.42(s，9h)，1.31(t，3h)。第五步：用ii’-5代替ii-5，与氢氧化锂反应，得到ii’。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.40(dd，1h)，3.90-3.76(t，1h)，2.46-2.15(m，3h)，1.72-1.60(m，1h)，1.40(s，9h)。实施例2(2s，4s)-n-(叔-丁氧基羰基)-2-(5-碘-1h-咪唑-2-基)-4-氘代甲氧基-甲基-吡咯烷(iii”)的制备参照参考实施例2的方法，第五步：iii-5在agotf和2，6-二-叔-丁基吡啶作用下，与氘代碘甲烷(cd3i)反应。得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-4-(氘代甲氧基-甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(iii”-6)。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.23(t，1h)，3.63(m，1h)，3.37(m，2h)，3.30(s，3h)，3.15(t，1h)，2.41(m，2h)，1.72(m，1h)，1.33(s，9h)。第六步：用iii”-6代替iii-6与lioh反应得(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-4-(氘代甲氧基-甲基)-吡咯烷-2-甲酸(iii”-7)。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.31(t，1h)，3.66(m，1h)，3.30(m，2h)，3.12(t，1h)，2.44(m，2h)，2.10(m，1h)，1.42(s，9h)。第七步：将iii”-7代替iii-7与硼烷二甲硫醚反应，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-羟基甲基-4-(氘代甲氧基-甲基)-吡咯烷(iii”-8)。第八步：取iii”-8代替iii-8，与次氯酸钠反应，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-甲酰基-4-(氘代甲氧基-甲基)-吡咯烷(iii”-9)。第九步：取iii”-9代替iii-9，与乙二醛反应，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(1h-咪唑-2-基)-4-(氘代甲氧基-甲基)-吡咯烷(iii”-10)。质谱(lcms-esi+)测定值：253.18(m+h+)。第十步：将iii”-10代替iii-9与碘反应，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(4，5-二碘-1h-咪唑-2-基)-4-(氘代甲氧基-甲基)-吡咯烷(iii”-11)。质谱(lcms-esi+)测定值：506.96(m+h+)。第十一步：将iii”-11代替iii-11与硫代硫酸钠反应，得到iii”。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：7.09(s，1h)，4.30(t，1h)，3.65(m，1h)，3.32(m，2h)，3.14(t，1h)，2.43(m，2h)，2.10(m，1h)，1.43(s，9h)。实施例3(2s，4s)-n-(叔-丁氧基羰基)-2-(5-碘-1h-咪唑-2-基)-4-氘代甲氧基-氘代甲基-吡咯烷(iii”’)的制备参照参考实施例2的方法，第四步：将iii-4与氯甲酸乙酯反应，反应产物用nabd4氢化还原，制得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-4-(羟基-氘代甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(iii’-5)。第五步：iii’-5在agotf和2，6-二-叔-丁基吡啶作用下，与氘代碘甲烷(cd3i)反应。得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(iii”’-6)。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.20(t，1h)，3.75(s，3h)，3.62(m，1h)，3.14(t，1h)，2.43(m，2h)，1.76(m，1h)，1.39(s，9h)。第六步：用iii”’-6代替iii-6与lioh反应得(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)-吡咯烷-2-甲酸(iii”’-7)。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：4.33(t，1h)，3.65(m，1h)，3.16(t，1h)，2.45(m，2h)，2.12(m，1h)，1.36(s，9h)。第七步：将iii”’-7代替iii-7与硼烷二甲硫醚反应，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-羟基甲基-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)-吡咯烷(iii”’-8)。第八步：取iii”’-8代替iii-8，与次氯酸钠反应，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-甲酰基-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)-吡咯烷(iii”’-9)。第九步：取iii”’-9代替iii-9，与乙二醛反应，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(1h-咪唑-2-基)4-(氘代甲氧基-氘代甲基)-吡咯烷(iii”’-10)。质谱(lcms-esi+)测定值：255.18(m+h+)。第十步：将iii”’-10代替iii-9与碘反应，得到(2s，4s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(4，5-二碘-1h-咪唑-2-基)-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)-吡咯烷(iii”’-11)。质谱(lcms-esi+)测定值：508.96(m+h+)。第十一步：将iii”’-11代替iii-11与硫代硫酸钠反应，得到iii”’。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3cl，400mhz)：7.10(s，1h)，4.36(t，1h)，3.69(m，1h)，3.186(t，1h)，2.49(m，2h)，2.15(m，1h)，1.40(s，9h)。实施例42，4，5-三氘代-9-溴-3-氯-10，11-二氢-5h-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮(iv’)的制备参照参考实施例3的方法，第一步：用2，3，5-三氘代-1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯代替1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯与7-羟基-1-四氢萘酮反应，得7-(3，4，6-三氘代-2-溴-5-氯苄氧基)-3，4-二氢萘-1(2h)-酮(iv’-3)。第二步：将iv’-3代替iv-3，在特戊酸钯、三(4-氟苯基)磷化氢、特戊酸和碳酸钾作用下，进行关环反应，得到2，4，5-三氘代-3-氯-10，11-二氢-5h-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮(iv’-4)。第三步：将iv’-4代替iv-4，与溴化铜反应得到iv’。1h-nmr：400mhz，(cdcl3)δ：7.81(s，1h)，7.64(s，1h)，4.70(dd，1h)，3.35-3.30(m，1h)，2.98-2.90(m，1h)，2.59-2.43(m，2h)。实施例5甲基{(2s)-1-[(2s，5s)-2-(7，8，10-三氘代-9-氯-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯(v’)的制备参照参考实施例4的方法，第一步：将iv’代替iv，在dipea作用下与ii缩合，得(2s，5s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(2，4，5-三氘代-3-氯-8-氧-8，9，10，11-四氢-5h-二苯并[c，g]色烯-9-基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸酯(v’-1)。第二步：将v’-1代替v-1与醋酸铵反应，得(2s，5s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(7，8，10-三氘代-9-氯-4，5-二氢-5h-萘并[c，g]色烯[8，9-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷(v’-2)。第三步：将v’-2代替v-2与mno2反应，得(2s，5s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(7，8，10-三氘代-9-氯-5h-萘并[c，g]色烯[8，9-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷(v’-3)。第四步：将v’-3代替v-3，与hcl反应脱boc，然后再与(s)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸缩合，制得v’。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.22(s，1h)，8.17(s，1h)，7.93-7.06(m，2h)，5.32(m，1h)，4.34(m，1h)，4.24(d，1h)，3.53-3.25(m，5h)，2.63(m，1h)，2.55(m，2h)，1.20-1.90(m，1h)，1.55(d，3h)，1.03(d，3h)，0.96(d，3h)。实施例6甲基{(2s)-1-[(2s，5s)-2-(7，8，10-三氘代-9-氯-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-2-基)-5-氘代甲基-吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯(v”)的制备参照参考实施例4的方法，第一步：将iv’代替iv，ii’代替ii，在dipea作用下缩合，得(2s，5s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(2，4，5-三氘代-3-氯-8-氧-8，9，10，11-四氢-5h-二苯并[c，g]色烯-9-基)-5-氘代甲基-吡咯烷-2-羧酸酯(v”-1)。第二步：将v”-1代替v-1与醋酸铵反应，得(2s，5s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(7，8，10-三氘代-9-氯-4，5-二氢-5h-萘并[c，g]色烯[8，9-d]咪唑-2-基)-5-氘代甲基-吡咯烷(v”-2)。第三步：将v”-2代替v-2与mno2反应，得(2s，5s)-n-(叔-丁基氧基羰基)-2-(7，8，10-三氘代-9-氯-5h-萘并[c，g]色烯[8，9-d]咪唑-2-基)-5-氘代甲基-吡咯烷(v”-3)。第四步：将v”-3代替v-3，与hcl反应脱boc，然后再与(s)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸缩合，制得v”。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.19(s，1h)，8.12(s，1h)，7.95-7.05(m，2h)，5.27(m，1h)，4.32(m，1h)，4.24(d，1h)，3.50-3.26(m，5h)，2.67(m，1h)，2.56(m，2h)，1.20-1.91(m，1h)，1.01(d，3h)，0.97(d，3h)。实施例7氘代甲基{(2s)-1-[(2s，5s)-2-(7，8，10-三氘代-9-氯-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-2-基)-5-氘代甲基-吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯(v”’)的制备参照参考实施例4的方法，第四步：将v”-3代替v-3，与hcl反应脱boc，然后再与(s)-2-(氘代甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸缩合，制得v”’。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.24(s，1h)，8.19(s，1h)，7.93-7.05(m，2h)，5.30(m，1h)，4.33(m，1h)，4.24(d，1h)，3.53-3.25(m，2h)，2.56(m，2h)，2.67(m，1h)，1.20-1.92(m，1h)，1.04(d，3h)，0.95(d，3h)。实施例8氘代甲基{(1r)-2-[(2s，4s)-2-(5-{2-[(2s，4s)-1-{(2s)-2-[(氘代甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-5-氘代甲基-吡咯烷-2-基]-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基}-1h-咪唑-2-基)-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧-1-苯乙基}氨基甲酸酯(i-1)的制备参照参考实施例5的方法，第一步：将v”’代替v，在双(戊酰)二硼、koac、x-phos和pd2dba3。作用下，制得氘代甲基[(2s)-3-甲基-1-{(2s，5s)-2-氘代甲基-5-[9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-1-氧丁烷-2-基]氨基甲酸酯(i’-1)。第二步：将i’-1代替i-1，iii”’代替iii，在pd(pph3)4、pdcl2(dppf)2和k2co3作用下反应，制得n-(叔-丁基氧基羰基)-(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(氘代甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-氘代甲基吡咯烷-2-基}-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷(i’-2)。第三步：用i’-2代替i-2，脱保护，制得(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(氘代甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-氘代甲基吡咯烷-2-基}-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷(i’-3)；i’-3代替i-3，与(r)-2-(氘代甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸缩合，制得i-1。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.15(s，1h)，8.04(s，1h)，7.91-7.03(m，8h)，5.41(d，2h)，5.33(m，1h)，，5.21(m，2h)，4.37(m，1h)，4.24(d，1h)，3.55-3.27(m，3h)，2.66(m，1h)，2.54(m，2h)，1.98-1.91(m，4h)，1.01(d，3h)，0.95(d，3h)。实施例9甲基{(1r)-2-[(2s，4s)-2-(5-{2-[(2s，4s)-1-{(2s)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-5-氘代甲基-吡咯烷-2-基]-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基}-1h-咪唑-2-基)-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧-1-苯乙基}氨基甲酸酯(i-2)的制备参照参考实施例5的方法，第一步：将v”代替v，在双(戊酰)二硼、koac、x-phos和pd2dba3。作用下，制得甲基[(2s)-3-甲基-1-{(2s，5s)-2-氘代甲基-5-[9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-1-氧丁烷-2-基]氨基甲酸酯(i”-1)。第二步：将i”-1代替i-1，iii”’代替iii，在pd(pph3)4、pdcl2(dppf)2和k2co3作用下反应，制得n-(叔-丁基氧基羰基)-(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-氘代甲基吡咯烷-2-基}-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷(i”-2)。第三步：用i”-2代替i-2，脱保护，制得(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-氘代甲基吡咯烷-2-基}-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷(i”-3)；i”-3代替i-3，与(r)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸缩合，制得i-2。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.20-(s，1h)，8.11(s，1h)，7.88-7.02(m，8h)，5.45(d，2h)，5.30(m，1h)，，5.25(m，2h)，4.36(m，1h)，4.25(d，1h)，3.54-3.26(m，3h)，3.37(s，3h)，3.25(s，3h)，2.62(m，1h)，2.57(m，2h)，1.99-1.93(m，4h)，1.08(d，3h)，0.98(d，3h)。实施例10甲基{(1r)-2-[(2s，4s)-2-(5-{2-[(2s，4s)-1-{(2s)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-5-甲基-吡咯烷-2-基]-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基}-1h-咪唑-2-基)-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧-1-苯乙基}氨基甲酸酯(i-3)的制备参照参考实施例5的方法，第一步：将v’代替v，在双(戊酰)二硼、koac、x-phos和pd2dba3。作用下，制得甲基[(2s)-3-甲基-1-{(2s，5s)-2-氘代甲基-5-[9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-2-基]吡咯烷-1-基}-1-氧丁烷-2-基]氨基甲酸酯(i”’-1)。第二步：将i”’-1代替i-1，iii”’代替iii，在pd(pph3)4、pdcl2(dppf)2和k2co3作用下反应，制得n-(叔-丁基氧基羰基)-(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基}-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷(i”’-2)。第三步：用i””-2代替i-2，脱保护，制得(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-氘代甲基吡咯烷-2-基}-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷(i”’-3)；i”’-3代替i-3，与(r)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸缩合，制得i-3。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.23(s，1h)，8.10(s，1h)，7.92-7.04(m，8h)，5.40(d，2h)，5.31(m，1h)，，5.25(m，2h)，4.36(m，1h)，4.25(d，1h)，3.54-3.26(m，3h)，3.37(s，3h)，3.25(s，3h)，2.67(m，1h)，2.52(m，2h)，2.05-1.93(m，4h)，1.53(d，3h)，1.12(d，3h)，1.03(d，3h)。实施例11甲基{(1r)-2-[(2s，4s)-2-(5-{2-[(2s，4s)-1-{(2s)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-5-甲基-吡咯烷-2-基]-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基}-1h-咪唑-2-基)-4-(氘代甲氧基-甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧-1-苯乙基}氨基甲酸酯(i-4)的制备参照参考实施例5的方法，第二步：将i”’-1代替i-1，iii”代替iii，在pd(pph3)4、pdcl2(dppf)2和k2co3作用下反应，制得n-(叔-丁基氧基羰基)-(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基}-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(氘代甲氧基-甲基)吡咯烷(i””-2)。第三步：用i””-2代替i-2，脱保护，制得(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-氘代甲基吡咯烷-2-基}-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(氘代甲氧基-甲基)吡咯烷(i””-3)；i””-3代替i-3，与(r)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸缩合，制得i-4。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.20(s，1h)，8.05(s，1h)，7.92-7.04(m，8h)，5.40(d，2h)，5.31(m，1h)，，5.25(m，2h)，4.36(m，1h)，4.25(d，1h)，3.54-3.26(m，5h)，3.37(s，3h)，3.25(s，3h)，2.67(m，1h)，2.58(m，2h)，2.00-1.93(m，4h)，1.50(d，3h)，1.06(d，3h)，0.97(d，3h)。实施例12甲基{(1r)-2-[(2s，4s)-2-(5-{2-[(2s，4s)-1-{(2s)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-5-甲基-吡咯烷-2-基]-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基}-1h-咪唑-2-基)-4-(甲氧基-甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧-1-苯乙基}氨基甲酸酯(i-5)的制备参照参考实施例5的方法，第二步：将i”’-1代替i-1，在pd(pph3)4、pdcl2(dppf)2和k2co3作用下反应，与iii反应，制得n-(叔-丁基氧基羰基)-(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基}-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(甲氧基-甲基)吡咯烷(i””’-2)。第三步：用i””’-2代替i-2，脱保护，制得(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-氘代甲基吡咯烷-2-基}-7，8，10-三氘代-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(甲氧基-甲基)吡咯烷(i””’-3)；i””’-3代替i-3，与(r)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸缩合，制得i-5。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.21(s，1h)，8.05(s，1h)，7.92-7.04(m，8h)，5.40(d，2h)，5.31(m，1h)，，5.25(m，2h)，4.36(m，1h)，4.25(d，1h)，3.60(s，3h)，3.54-3.26(m，5h)，3.37(s，3h)，3.25(s，3h)，2.67(m，1h)，2.58(m，2h)，1.99-1.93(m，4h)，1.52(d，3h)，1.09(d，3h)，1.02(d，3h)。实施例13甲基{(1r)-2-[(2s，4s)-2-(5-{2-[(2s，4s)-1-{(2s)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-5-甲基-吡咯烷-2-基]-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基}-1h-咪唑-2-基)-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧-1-苯乙基}氨基甲酸酯(i-6)的制备参照参考实施例5的方法，第二步：将iii”’代替iii，在pd(pph3)4、pdcl2(dppf)2和k2co3作用下反应，与i-1反应，制得n-(叔-丁基氧基羰基)-(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基}-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(氘代甲氧基-氘代甲基)吡咯烷(i”””-2)。第三步：用i”””-2代替i-2，脱保护，制得(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-氘代甲基吡咯烷-2-基}-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(甲氧基-甲基)吡咯烷(i”””-3)；i”””-3代替i-3，与(r)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸缩合，制得i-6。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.29(s，1h)，8.23(s，1h)，8.05(s，1h)，7.92-7.04(m，10h)，5.40(d，2h)，5.31(m，1h)，，5.25(m，2h)，4.36(m，1h)，4.25(d，1h)，3.54-3.26(m，3h)，3.37(s，3h)，3.25(s，3h)，2.67(m，1h)，2.58(m，2h)，1.99-1.93(m，4h)，1.52(d，3h)，1.08(d，3h)，0.97(d，3h)。实施例14甲基{(1r)-2-[(2s，4s)-2-(5-{2-[(2s，4s)-1-{(2s)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-5-甲基-吡咯烷-2-基]-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基}-1h-咪唑-2-基)-4-(氘代甲氧基-甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧-1-苯乙基}氨基甲酸酯(i-7)的制备参照参考实施例5的方法，第二步：将iii”代替iii，在pd(pph3)4、pdcl2(dppf)2和k2co3作用下反应，与i-1反应，制得n-(叔-丁基氧基羰基)-(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基}-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(氘代甲氧基-甲基)吡咯烷(i”””’-2)。第三步：用i”””’-2代替i-2，脱保护，制得(2s，4s)-2-[5-(2-{(2s，4s)-1-[n-(甲氧基羰基)-l-缬氨酰基]-5-氘代甲基吡咯烷-2-基}-1，11-二氢异色烯[4’，3’：6，7]萘并[1，2-d]咪唑-9-基)-1h-咪唑-2-基]-4-(甲氧基-甲基)吡咯烷(i”””’-3)；i”””’-3代替i-3，与(r)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸缩合，制得i-7。核磁共振氢谱δ(ppm，cd3od，400mhz)：8.24(s，1h)，8.23(s，1h)，8.03(s，1h)，7.92-7.04(m，10h)，5.40(d，2h)，5.31(m，1h)，，5.25(m，2h)，4.36(m，1h)，4.25(d，1h)，3.54-3.26(m，5h)，3.37(s，3h)，3.25(s，3h)，2.67(m，1h)，2.58(m，2h)，1.99-1.93(m，4h)，1.52(d，3h)，1.08(d，3h)，0.99(d，3h)。实施例15抗hcv活性及细胞毒性的评价采用hcv复制子系统(1.science.1999；285：110-3.2.jvirol2003；77(5)：3007-109.)评价目标化合物的抗hcv活性。将转染hcv复制子系统的huh-7细胞接种于96孔板中，细胞数8x103个；加入含不同浓度药物的培养液，设置3个平行孔；在给药后第3天，加入40μl/孔荧光素酶发光底物bright-glo(promega公司产品)，5分钟后，利用活性发光检测仪topcount微孔板液闪发光计数仪检测。用graphpadprim软件计算ec50。结果见表1。hepg2.2.15细胞接种于96孔板中，细胞数5.5x104个，继续培养3天，加入含不同浓度药物的新培养液，设置3个平行孔；在给药后第3天，加入mtt至7.5mg/ml，继续培养2小时，弃去上清，加入含10％吐温x-100异丙醇，120μl/孔，再加入0.4μl/孔，用酶联仪测定540nm处的吸收，计算50％cc50值。结果见表1。表1体外评价结果实施例16大鼠口服生物利用度的评价采用高效液相色谱-串联质谱法(hplc-ms/ms)测定目标化合物灌胃或静脉给药后不同时间点的血药物浓度。仪器：美国finnigan公司tsqquantum型液相色谱-质谱联用仪(lc/ms/ms)，由finnigansurveyorlc泵、surveyoras自动进样器、电喷雾离子化电离源(esi)及三级串联质谱组成。控制软件为xcalibur1.4，质谱数据分析采用lcquan2.0数据处理系统。色谱柱为discoveryods柱(250mm×4.6mm，5μm)，c18保护柱(4mm×3.0mm)，流动相为甲醇-水(10-30：90-70v/v)，流速0.7ml/min；进样量20μl；柱温为室温。雄性sd大鼠，禁食16h，随机分组，3只/组。分别灌胃给予吐温80混悬的10mg/kg待测化合物；于给药前和给药后0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3.0，6.0，12.0，24.0小时，于大鼠眼底静脉丛采血0.5ml，3500r.p.m.离心10min，分离出血浆，于-20℃冷冻保存待测。另取雄性sd大鼠，随机分组，3只/组。将待测化合物分别用ph2.0的5％乙醇、35％聚乙二醇400和60％水的混合溶剂配成溶液，5mg/kg静脉注射。分别在给药前和给药后5min，15min，30min，45min，1.0h，2.0h，3.0h，6.0h，8.0h，12.0h于眼底静脉丛采血0.5ml，离心10min(3500r.p.m.)，分离出血浆，于-20℃冷冻保存待测，测定不同时间的血浆药物浓度。将血药浓度-时间数据输入计算机，采用非室模型法计算药物动力学参数。tmax和cmax采用实测值，用梯形法计算auc0-t值和auc0-∞值，以半对数作图法，由消除相末端的浓度点计算消除常数(ke)和t1/2，并求出主要药物动力学参数。由受试大鼠分别口服与静脉注射后的平均血药浓度-时间曲线下面积(auc0-∞)，计算出大鼠口服绝对生物利用度，结果见表2。表2大鼠口服生物利用度的测定化合物生物利用度(％)i-428.5±44.34i-144.8±18.37i-243.5±19.4i-342.9±21.9i-441.7±25.6i-532.8±30.34i-640.28±26.28i-739.0±29.30实施例17肝脏毒性的评价昆明种小鼠(20g)，随机分组(每组8只)。通过口服给予分别灌胃给予吐温80混悬的待测化合物，1次/天，连续给药7天。最后一次给药后24小时，采血取血清标本，测定alt，ast。结果见表3。表3肝脏毒性的评价结果当前第1页12