本发明涉及一种酮类化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作医药中间体的二芳基酮类化合物的合成方法，属于有机化学尤其是医药中间体合成技术领域。
背景技术：
芳基酮类化合物通常用于构筑具有药物活性的天然产物和生物活性分子的结构之中(如下图具有抗炎活性的药物之中)，因而在药物合成与设计领域备受关注。
正是由于需要药物分子结构中均含有此类结构单元，因此芳基酮类化合物在药物合成领域具有良好的应用前景和实际价值。
因此，开发有关芳基酮类化合物的新型、高效合成方法将对药物的研发与生产产生积极的影响。到目前为止，经过科研工作者的大量努力，现有技术中已经出现了有关芳基酮基类化合物的多种合成工艺，例如：
Mari Vellakkaran等(“Replacing a stoichiometric silver oxidant with air:ligated Pd(II)-catalysis toβ-aryl carbonyl derivatives with i mproved chemoselectivity”,Green Chem.,2014,16,2788-2797)报道了一种以计量的银氧化剂、钯催化剂共同作用以制备芳基酮类化合物的方法，其反应式如下：
Emilio Alacid等(“Arylation of Allyl Alcohols in Organic and A queous Media Catalyzed by Oxime-Derived Palladacycles:Synthesis ofβ-Arylated Carbonyl Compounds”,Adv.Synth.Catal.,2007,349,2572-2584)报道了一种烯丙基醇的芳基化反应来制备芳基酮类化合物的方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了合成芳基酮类化合物的多种方法，但现有的这些方法仍存在着底物有待扩展、收率有待提高等缺陷。
基于这些因素的考虑，本发明提供了一种可用作医药中间体的二芳基酮类化合物的合成方法，该方法采用新型的反应物料和催化体系，在多次试验优化催化体系组合的基础上，实现了二芳基酮类化合物的高效制备，高产率地得到了目的产物，具有广泛的工业前景。
技术实现要素：
为了克服上述所指出的缺陷以及寻求新颖的二芳基酮类化合物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示二芳基酮类化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、有机配体和碱的存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2选自C1-C6烷基或者未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为C1-C6烷基或卤素；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指上述C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为三联吡啶氯化钌、三(乙酰丙酮酸)钌、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌或四羰基二氯化二钌中的任意一种，最优选为二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、过氧化二月桂酰、三氟乙酸铜、叔丁基过氧化氢(TBHP)或过硫酸钾中的任意一种，最优选为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式的L1或L2，
所述有机配体最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为二异丙基氨基锂(LDA)、NaOH、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)中的任意一种，最优选为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、聚乙二醇200(PEG-200)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为体积比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:0.4-0.8，例如可为1:0.4、1:0.6或1:0.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.07-0.11，例如可为1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1或1:0.11。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:0.6-1，例如可为1:0.6、1:0.8或1:1。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-100℃，例如可为70℃、80℃、90℃或100℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，并调节pH值为中性，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的二芳基酮类化合物的合成方法，该方法采用新型的反应物料和催化体系，通过多个特征的综合协同，从而实现了二芳基酮类化合物的高效制备，拓展了物料来源、提高了产物产率，具有广泛的工业前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为体积比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、40mmol上式(II)化合物、11mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、100mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、20mmol有机配体L1和60mmol碱,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后搅拌下升温至70℃，并在该温度下搅拌反应12小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，并调节pH值为中性，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为94.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.24-7.07(m,5H),3.24(t,J＝7.6Hz,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为体积比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、80mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、150mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、10mmol有机配体L1和100mmol碱,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后搅拌下升温至100℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，并调节pH值为中性，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为94.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,2H),7.22(dd,J＝7.5Hz,16.9Hz,3H),3.25(t,J＝7.6Hz,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为体积比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、60mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、120mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、15mmol有机配体L1和80mmol碱,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后搅拌下升温至80℃，并在该温度下搅拌反应11小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，并调节pH值为中性，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为94.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.17(m,8H),3.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.02(t,J＝7.0Hz,2H),2.46(s,3H)。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为体积比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、70mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、140mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、12mmol有机配体L1和70mmol碱,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后搅拌下升温至90℃，并在该温度下搅拌反应9小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，并调节pH值为中性，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为93.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.29-7.21(m,7H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H),3.04(t,J＝7.5Hz,2H),2.37(s,3H)。
对照例1
室温下，向适量有机溶剂(为体积比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、40mmol上式(II)化合物、11mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、100mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、20mmol有机配体L1和60mmol碱,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后搅拌下升温至70℃，并在该温度下搅拌反应12小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，并调节pH值为中性，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为77.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.15-7.08(m,4H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),1.57-1.51(m,2H),1.33-1.18(m,7H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。
对照例2
室温下，向适量有机溶剂(为体积比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、80mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、150mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、10mmol有机配体L1和100mmol碱,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后搅拌下升温至100℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，并调节pH值为中性，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为76.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.17(m,5H),2.85(t,J＝7.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H),1.65-1.52(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
对照例3
室温下，向适量有机溶剂(为体积比4:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、60mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、120mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、15mmol有机配体L1和80mmol碱,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，然后搅拌下升温至80℃，并在该温度下搅拌反应11小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，并调节pH值为中性，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为76.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,3H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.16(s,3H)。
由上述实施例1-4可见，当采用本发明的制备方法时，可以以高产率得到二芳基酮类化合物，但出人意料的是，当其中的R2为烷基时，则产率有着显著的降低。这应该是由于当为烷基时，参与反应的-OH所连C上的电子云密度显著降低，从而降低了该反应位点的反应活性。
为了克服该缺陷，本发明继续进行了研究，发现当加入活化剂时，可以显著改善R2为烷基时的产物产率，该技术方案在同日申请的另个发明专利申请中。
如下，对实施例1-4进行了重复测试，以考察各个技术特征对整个反应的影响。
实施例5-13
实施例5-8：除将催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌替换为三联吡啶氯化钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌替换为三(乙酰丙酮酸)钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌替换为四羰基二氯化二钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的催化剂中，二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌具有最好的催化效果，而其它催化剂均导致产率有显著的降低。
实施例17-36
实施例17-20：除将氧化剂PhI(TFA)2替换为二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将氧化剂PhI(TFA)2替换为过氧化二月桂酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂PhI(TFA)2替换为三氟乙酸铜外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将氧化剂PhI(TFA)2替换为叔丁基过氧化氢(TBHP)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氧化剂PhI(TFA)2替换为过硫酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的氧化剂中，PhI(TFA)2具有最好的反应效果，即便是与其非常类似的二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)，产率也有显著的降低。而其它氧化剂降低更为明显，尤其是过硫酸钾急剧降低至83％左右。
实施例37-44
实施例37-40：除将有机配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例41-44：除将有机配体L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
结果见下表3。
表3
由此可见，配体L1的改善效果要显著强于L2。而当不使用任何配体时，产率与使用L2时降低并不是很明显，这证明了L2所起的正面改善作用并不明显。
实施例45-56
实施例45-48：除将碱1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)替换为二异丙基氨基锂(LDA)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将碱1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)替换为NaOH外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将碱1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)替换为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
结果见下表4。
表4
由此可见，在所有的碱中，TBD具有最好的效果。其它碱导致产物产率有明显的降低，尤其是NaOH降低最为明显。
实施例57-61
除将双组分溶剂改变为单一溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-61，所使用的单一溶剂、对应实施例关系和产物产率见下表5。
表5
由此可见，当使用单一溶剂时，产率相对于DMF与PEG-200的复合溶剂有明显的降低，这证明了使用DMF+PEG-200的复合溶剂能够显著改善反应效果，取得更好的产物产率。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的二芳基酮类化合物的合成方法，该方法采用新型的反应物料和催化体系，通过多个特征的综合协同，从而实现了二芳基酮类化合物的高效制备，拓展了物料来源、提高了产物产率，具有广泛的工业前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。