一种硫代醛类化合物的制备方法及其净化提纯方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，尤其是一种硫代醛类化合物的制备方法及其净化提纯方法。

背景技术：

硫化学是有机合成的重要组成部分，含硫化合物在药物、天然产物及生物体中都广泛存在，α,α-二硫代醛，是一类重要的化合物，广泛应用于有机合成。

文献潘远江，参考《有机化学通讯》2015年第17期5488页（Org. Lett. 2015, 17, 5488)公开的通过铜催化叔胺β位活化来高效合成硫代醛，其方法包括制备过程和净化提成过程。

一、制备过程如下：

以硫酚为底物(0.5 mmol)，加入叔胺(1.0 mmol) CuI(50 mol%)、O₂条件下，以DMSO (1.5 mL)为溶剂，在90 ^oC反应10 h，得到硫代醛粗产品。

二、净化提纯过程如下：

将粗产品冷却，真空抽滤，用乙酸乙酯洗脱除去固体得到粗液，浓缩，通过柱层色谱得到纯净的硫代醛类化合物。

上述合成方法具有合成效率高的优点，然而该方法需要金属催化剂CuI；此外，该方法选用的底物硫酚毒性较大，其成本高、不环保、存在安全隐患，故上述合成方法不利于工业化生产。

技术实现要素：

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种绿色环保、无毒安全、成本低且高效率的硫代醛类化合物的制备方法及其净化提纯方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种硫代醛类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以下述式（I）二硫化合物为底物，在底物中加入式（II）叔胺，将底物与叔胺溶解于二甲基亚砜溶液，并在碱性溶液、碘催化剂中，于空气中，加热至100℃反应24h制得粗产品，其化学反应式如下：

（I） （II）

其中，底物通式中的Ar为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻氟苯基、噻吩、邻甲基呋喃的中的任意一种；叔胺为脂肪族叔胺。

进一步的，所述叔胺的量为2当量。叔胺的量可以非限定地为2当量、2.5当量、3当量等，以2当量为优选。

进一步的，所述碘催化剂为I₂。单质碘在碱的作用下能提供碘自由基，而CuI无此效果。

进一步的，所述碘催化剂的量为2当量。碘催化剂的量可以非限定地为2当量、2.5当量、3当量等，以2当量为优选。

进一步的，所述碱性溶液为碳酸钠。选择碳酸钠，除了成本低、常规易获得之外的优点外，还因其是一种弱碱，对反应容器腐蚀性较低。

进一步的，所述碱性溶液的量为2当量。

进一步的，所述底物与叔胺的摩尔比为1:2。

发明目的二：本发明提供了一种对硫代醛类化合物的粗产品净化提纯的方法，该方法操作简便、提纯效果好。

为了实现上述目的二，本发明采用的技术方案是：一种针对由硫代醛类化合物的制备方法制得的粗产品的净化提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：①对粗产品进行过滤、除溶剂，获得剩余物，②对剩余物采用硅胶柱层析，经洗脱液淋洗，收集流出液，③合并含有产物的流出液，④对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。

上述方案中，本发明采用的底物为二芳基二硫醚、叔胺、碳酸钠碱性试剂、I₂碘催化剂等，反应过程为自由基机理，单质碘与碱作用产生碘自由基，作用于叔胺邻位产生含胺的自由基，再与二芳基二硫醚反应得到叔胺发生一次芳硫化的产物（中间体）及芳硫基自由基；然后，一次芳硫化的产物（中间体）再经过类似过程与芳硫自由基作用得到最终的二次芳硫化的产物。上述反应中，所有原料及反应物均为常见产品，价格较为便宜，成本低；原材料无毒安全可靠，且在制备过程中无污染，绿色环保；合成体系中无需金属催化剂的参与，反应条件简单，工艺流程简单，在一锅中连续发生两次芳硫化反应，反应效率高，通常情况下二芳基二硫醚类化合物只能利用其中一个芳硫基，本发明能完全利用两个芳硫基，原子利用率高。

下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。

具体实施方式

本发明的具体实施例如下：

硫代醛类化合物的制备方法，其包括以下步骤：以二芳基二硫醚为底物，在底物中加入叔胺，底物与叔胺的摩尔比为1:2；而进一步的叔胺的量为2当量；然后将底物与叔胺溶解于二甲基亚砜溶液，并在碳酸钠溶液的碱性条件下，优选的，碳酸钠的量为2当量；以及在碘催化剂I₂的催化下，优选的I₂的量为2当量；经100℃加热反应24h制得粗产品，其化学反应式如下：

（I） （II）

其中，底物通式中的Ar为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻氟苯基、噻吩、邻甲基呋喃的其中一种；叔胺为脂肪族叔胺；

反应结束冷却后，对由上述方法制得的粗产品进行净化提纯，包括以下步骤：对粗产品进行过滤获得滤液，对滤液旋转蒸发除溶剂，获得剩余物；对剩余物采用硅胶柱层析，用乙酸乙酯和石油醚配置的混合洗脱液淋洗，按实际梯度收集收集流出液；经TLC检测后，合并含有产物的流出液；对合并后的流出液通过旋转蒸发仪蒸馏浓缩去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。

具体实施例一：Ar苯基，1:2，三乙胺，

将43.6毫克(0.2 mmol) 二苯基二硫醚，40.5毫克(0.4 mmol) 三乙胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体41.6毫克2,2-二苯基硫基乙醛，产率80%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 4H), 7.34-7.32 (m, 6H), 4.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 189.4, 133.6, 130.9, 129.3, 128.9, 62.0; IR(ATR, CM^-1): υ = 3015, 2976, 1717, 1539, 1469, 1362, 1230, 1025, 737, 689; HRMS (ESI) Calcd for C₁₄H₁₂NaOS₂⁺ ([M + Na]⁺) 283.0222, Found: 283.0216。

具体实施例二：Ar对甲基苯基，1:2，三乙胺，

将49.3毫克(0.2 mmol) 对甲基二苯基二硫醚，40.5毫克(0.4 mmol) 三乙胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体42.0毫克2,2-二对甲基苯基硫基乙醛，产率73%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 4.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 189.7, 139.3, 134.1, 130.1, 127.2, 62.3, 21.2; IR(ATR, CM^-1): υ = 3066, 2921, 1712, 1576, 1470, 1261, 1215, 879, 769, 673; HRMS (ESI) Calcd for C₁₆H₁₆NaOS₂⁺ ([M + Na]⁺) 311.0535, Found: 311.0539。

具体实施例三：Ar对甲氧基苯基，1:2，三乙胺，

将55.7毫克(0.2 mmol) 对甲氧基二苯基二硫醚，40.5毫克(0.4 mmol) 三乙胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体44.2毫克2,2-二对甲氧基苯基硫基乙醛，产率69%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 4H), 6.86-6.84 (m, 4H), 4.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 190.0, 160.7, 136.6, 121.0, 114.9, 63.3, 55.3; IR(ATR, CM^-1): υ = 3009, 2936, 1713, 1587, 1488, 1247, 1168, 1029, 827, 798; HRMS (ESI) Calcd for C₁₆H₁₆NaO₃S₂⁺ ([M + Na]⁺) 343.0433, Found: 343.0450。

具体实施例四：Ar邻氟苯基，1:2，三乙胺，

将50.8毫克(0.2 mmol) 邻氟二苯基二硫醚，40.5毫克(0.4 mmol) 三乙胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体26.1毫克2,2-二邻氟苯基硫基乙醛，产率44%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.36 (dt, J = 3.9, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 4H), 4.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 189.1, 162.7 (J_CF = 246.3 Hz), 136.4, 131.7 (J_CF = 8.8 Hz), 124.8 (J_CF = 3.8 Hz), 117.5 (J_CF = 17.5 Hz), 116.3 (J_CF = 22.5 Hz), 60.5; IR(ATR, CM^-1): υ = 3021, 2970, 1713, 1508, 1472, 1258, 1227, 822, 753; HRMS (ESI) Calcd for C₁₄H₁₀F₂NaOS₂⁺ ([M + Na]⁺) 319.0033, Found: 319.0042.

具体实施例五：Ar噻吩，1:2，三乙胺，

将46.0毫克(0.2 mmol) 二噻吩二硫醚，40.5毫克(0.4 mmol) 三乙胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体27.3毫克2,2-二噻吩硫基乙醛，产率50%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 189.6, 137.3, 132.2, 127.9, 127.5, 66.0; IR(ATR, CM^-1): υ = 3021, 2970, 1716, 1682, 1559, 1356, 1213, 988, 846, 701; HRMS (ESI) Calcd for C₁₀H₈NaOS₄⁺ ([M + Na]⁺) 294.9350, Found: 294.9375。

具体实施例六：Ar邻甲基呋喃，1:2，三乙胺，

将45.3毫克(0.2 mmol) 2,2’-二甲基二呋喃二硫醚，40.5毫克(0.4 mmol) 三乙胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体20.3毫克2,2-(2,2’-二甲基)二呋喃硫基乙醛，产率38%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 189.8, 157.5, 141.1, 115.4, 106.2, 61.6, 12.0; IR(ATR, CM^-1): υ = 2961, 2914, 1712, 1510, 1384, 1225, 1089, 938, 888, 731; HRMS (ESI) Calcd for C₁₂H₁₂NaO₃S₂⁺ ([M + Na]⁺) 291.0120, Found: 291.0122。

上述具体实施例一到具体实施例六中，其底物分别为：二苯基二硫醚、对甲基二苯基二硫醚、对甲氧基二苯基二硫醚、邻氟二苯基二硫醚、二噻吩二硫醚、2,2’-二甲基二呋喃二硫醚；其中，以三乙胺为叔胺，其量为2当量；以I₂为铜催化剂，其量为2当量；以碳酸钠为碱，其量为2当量；底物与叔胺的摩尔比为1:2；反应温度为100℃；反应时间为24h。其中，实施例一至三的产率较后者高，这与底物上的取代官能团以及其取代位置息息相关。

具体实施例七：Ar对甲氧基苯基，1:2，三丙胺，

将55.7毫克(0.2 mmol) 对甲氧基二苯基二硫醚，57.3毫克(0.4 mmol) 三丙胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体42.8毫克2,2-二对甲氧基苯基硫基丙醛，产率64%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.31 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 4H), 6.85-6.82 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.35 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 190.9, 161.2, 138.8, 119.4, 114.7, 64.7, 55.3, 20.0; IR(ATR, CM^-1): υ = 2970, 2946, 1715, 1590, 1488, 1247, 1171, 1025, 828, 797; HRMS (ESI) Calcd for C₁₆H₁₈NaO₃S₂⁺ ([M + Na]⁺) 357.0590, Found: 357.0597。

具体实施例八：Ar对甲氧基苯基，1:2，三丁胺，

将55.7毫克(0.2 mmol) 对甲氧基二苯基二硫醚，74.1毫克(0.4 mmol) 三丁胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体41.1毫克2,2-二对甲氧基苯基硫基丁醛，产率59%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.33 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 4H), 6.85-6.81 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 190.9, 161.0, 138.4, 119.2, 114.6, 71.3, 55.3, 23.2, 8.5; IR(ATR, CM^-1): υ = 2964, 2835, 1713, 1592, 1491, 1247, 1168, 1028, 829, 798; HRMS (ESI) Calcd for C₁₈H₂₀NaO₃S₂⁺ ([M + Na]⁺) 371.0746, Found: 371.0757。

具体实施例九：Ar对甲氧基苯基，1:2，三戊胺，

将55.7毫克(0.2 mmol) 二对甲氧基苯基二硫醚，91.0毫克(0.4 mmol) 三戊胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体39.8毫克2,2-二对甲氧基苯基硫基戊醛，产率55%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.29 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.75 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 0.87 (d, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 190.8, 161.1, 138.4, 119.3, 114.7, 70.5, 55.3, 32.5, 17.5, 14.0; IR(ATR, CM^-1): υ = 3021, 2970, 1705, 1587, 1488, 1250, 1171, 1028, 829, 798; HRMS (ESI) Calcd for C₁₉H₂₂NaO₃S₂⁺ ([M + Na]⁺) 385.0903, Found: 385.0905。

具体实施例十：Ar对甲氧基苯基，1:2，三己胺，

将55.7毫克(0.2 mmol) 二对甲氧基苯基二硫醚，107.8毫克(0.4 mmol) 三己胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体39.9毫克2,2-二对甲氧基苯基硫基己醛，产率53%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.30 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 4H), 6.85-6.82 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 190.9, 161.0, 138.4, 119.3, 114.6, 70.5, 55.3, 30.0, 26.1, 22.7, 14.0; IR(ATR, CM^-1): υ = 2970, 2953, 1716, 1590, 1491, 1247, 1174, 1025, 828, 788; HRMS (ESI) Calcd for C₂₀H₂₄NaO₃S₂⁺ ([M + Na]⁺) 399.1059, Found: 399.1071。

具体实施例十一：Ar对甲氧基苯基，1:2，三辛胺，

将55.7毫克(0.2 mmol) 二对甲氧基苯基二硫醚，141.5毫克(0.4 mmol) 三辛胺，42.4毫克(0.4 mmol) Na₂CO₃，101.6毫克(0.4 mmol)碘加入反应试管中，再加入2 mL DMSO，100^oC加热24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体33.1毫克2,2-二对甲氧基苯基硫基辛醛，产率41%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.29 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 190.9, 161.0, 138.4, 119.3, 114.6, 70.6, 55.3, 31.6, 30.4, 29.2, 23.9, 22.5, 14.0; IR(ATR, CM^-1): υ = 3009, 2925, 1713, 1587, 1488, 1250, 1171, 1028, 827, 797; HRMS (ESI) Calcd for C₂₂H₂₈NaO₃S₂⁺ ([M + Na]⁺) 427.1372, Found: 427.1385。

上述具体实施例七到具体实施例十一中，其底物为：二对甲氧基苯基二硫醚；其中，叔胺分别为：三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三辛胺，其量为2当量；以I₂为铜催化剂，其量为2当量；以碳酸钠为碱，其量为2当量；底物与叔胺的摩尔比为1:2；反应温度为100℃；反应时间为24h。其中，其产率随着叔胺烷基链的延长而逐渐降低，本发明的反应产率与所使用叔胺烷基链长也息息相关，叔胺烷基链越长收率越低，反应位点难于接近，故本发明优选短链的叔胺烷基。

本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。