本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种治疗痛风的新药利新洛德(Lesinurad)的制备方法。
背景技术：
Lesinurad由阿斯利康旗下Ardea Biosciences公司开发，该药是一种选择性尿酸重吸收抑制剂(SURI)，能够选择性抑制尿酸盐转运蛋白URAT1，该蛋白负责尿液中大部分尿酸的肾脏重吸收。通过抑制URAT1，Lesinurad能够增加尿酸排泄，从而降低血清尿酸(sUA)水平。该药于2015年12月获得美国FDA的批准，商品名为Zurampic；2016年2月欧盟EMEA也批准该药用于痛风治疗，为患者提供了一种新的选择。由于Lesinurad还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“利新洛德”。
利新洛德的化学名为：2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫代]乙酸，其结构式为：
其中对于利新洛德的制备方法，已有相关公开资料可供参考，具体如美国专利US2010056465、国际PCT专利WO2006026356、WO2009070740、WO2014198241和WO2015054960，以及《现代药物与临床》第30卷第1期第1-7页(2015年1月出版)等等。
虽然上述文献中揭示的官能团的引入方式、反应条件以及单元反应实现的方式等各不相同，但其合成路线基本类似，均采用1-溴萘为原料，依次引入环丙基和取代的1，2，4-三氮唑基，再通过该1，2，4-三氮唑基上的官能团变化，实现目标化合物的制备。其合成路线如下化学式所示：
以上涉及的方法合成路线长，且使用的偶联反应、异腈酸酯化、环合、硝化及硝基还原、溴代以及巯醚化等单元反应中，有的需要使用贵金属催化剂，有的需要使用剧毒原料，有的反应收率较低，从而使得整个制备方法的步骤繁琐，总收率偏低，不利于工业化生产。
另外，中国专利CN104987311A提供了一种利新洛德中间体的制备方法，该方法通过先制备含有硝基取代的1，2，4-三氮唑衍生物，再与1-溴-4-环丙基萘进行缩合反应，制得一种含硝基取代的利新洛德中间体。该中间体经过一系列的转化反应后，也可以实现目标化合物的制备。其具体合成路线如下化学式所示：
但该种方法的制备过程仍需要经过硝基还原、溴代以及酯的水解等反应过程，且这些反应的底物均是以萘环母环为基础的依次叠加反应，影响整个反应过程的总收率。
由此看出，现有的利新洛德的制备方案还存在反应步骤多和总收率低的问题，且受到成本、设备以及环保等诸多方面的限制，不易于工业化。所以，如何运用绿色化学合成理念，设计和开发出简易快捷、经济环保和便于工业化的新方法，对于该药物的经济技术发展具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的制备理念，提供一种新型的利新洛德的制备方法，其工艺简洁、经济环保，有利于该药品的工业化生产，能促进该原料药的经济技术发展。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种利新洛德(Lesinurad，I)的制备方法，其包括以下步骤：
原料1-溴-4-环丙基萘(II)与2-[(3-溴-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(III)在催化剂、助催化剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得利新洛德；其合成路线如下所示：
进一步的，在不同实施方式中，其中所述原料1-溴-4-环丙基萘(II)与2-[(3-溴-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(III)发生缩合反应的投料摩尔比为1∶0.5～2.0。
进一步的，在不同实施方式中，其中所述原料1-溴-4-环丙基萘(II)与2-[(3-溴-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(III)发生缩合反应的投料摩尔比为1∶1.0～1.4。
进一步的，在不同实施方式中，其中所述缩合反应的催化剂包括碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氯化亚锡、氯化钯或碘化银中的一种。优选为碘化亚铜。
进一步的，在不同实施方式中，其中所述缩合反应的助催化剂包括8-羟基喹啉、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种。优选为8-羟基喹啉或4-二甲氨基吡啶。
进一步的，在不同实施方式中，其中所述缩合反应的碱促进剂包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种，以及三乙胺、乙二胺或二异丙基乙胺中的一种。优选组合为碳酸钾和三乙胺、碳酸钾和乙二胺或叔丁醇钾和二异丙基乙胺。
进一步的，在不同实施方式中，其中所述缩合反应的溶剂包括二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种。优选为N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
进一步的，在不同实施方式中，其中所述缩合反应的温度为80～160度。优选为100-130度。
进一步的，在不同实施方式中，其中所述缩合反应的原料2-[(3-溴-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(III)，其制备方式为以2-[(3-氨基-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(IV)为原料，与亚硝酸钠、氢溴酸和溴化亚铜发生桑德迈尔(Sandmeyer)反应，制得2-[(3-溴-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(III)，其合成路线如下所示：
进一步的，在不同实施方式中，其中所述桑德迈尔反应的温度为-25～60度。
相比于现有技术，本发明所涉及的利新洛德的制备方法，具有工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下将结合较佳实施例对本发明涉及的利新洛德的制备方法的技术方案作进一步非限制性的详细说明。
其中涉及使用的原料1-溴-4-环丙基萘(II)(CAS NO：127971-24-8)和2-[(3-氨基-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(IV)(CAS NO：401638-68-4)的制备可分别参考文献“Journal of the American Chemical Society，112(14)，5557-62；1990”和“Journal of Coordination Chemistry，68(13)，2225-2239；2015”对相同化合物的制备方法。
实施例一：
1-溴-4-环丙基萘(II)(12.4g，0.05mol)、2-[(3-溴-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(III)(14.3g，0.06mol)、碘化亚铜(1.42g，7.5mmol)、8-羟基喹啉(2.2g，7.5mmol)、碳酸钾7.6g(0.055mol)和100mL N，N-二甲基甲酰胺加入至250mL三颈瓶中，升温至100度，搅拌至溶解。
加入乙二胺(0.45g，7.5mmol)，继续升温至120度，反应5-7小时，TLC检测，反应完成。降温至50～60度，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并有机相，用盐水和水洗涤，浓缩，乙酸乙酯和水(9∶1)打浆，得到米黄色固体利新洛德(I)14.6g，收率72.3％。ESI-MS(m/z)：405(M+H)，1H NMR(400MHz，CDCl3)12.92(brs，1H)，8.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，3.97(s，2H)，2.52(m，1H)，1.14(m.2H)，0.86(m，2H)。
实施例二：
1-溴-4-环丙基萘(II)(12.4g，0.05mol)、2-[(3-溴-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(III)(14.3g，0.06mol)、碘化亚铜(1.42g，7.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.9g，7.5mmol)、叔丁醇钾6.2g(0.055mol)和100mL二甲亚砜加入至250mL三颈瓶中，升温至100度，搅拌至溶解。
加入二异丙基乙胺(1.0g，7.5mmol)，继续升温至130度，反应6～8小时，TLC检测，反应完成。降温至50-60度，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并有机相，用盐水和水洗涤，浓缩，乙酸乙酯和水(9∶1)打浆，得到米黄色固体利新洛德(I)13.5g，收率66.8％。
实施例三：
2-[(3-氨基-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(IV)(8.7g，0.05mol)和48％浓度的氢溴酸(15mL，0.125mol)加入到100mL的单口反应瓶中，降温至0度，搅拌下滴加亚硝酸钠(3.5g，0.05mol)的10mL水溶液，保持温度在5～10度之间，约30分钟滴毕，备用。
于100mL三颈瓶中加入溴化亚铜(3.9g，27.5mmol)和48％浓度的氢溴酸(4mL，0.03mol)，搅拌溶解后，置于冰浴中，滴加上述备用溶液，保持温度5-10度。滴毕，升至室温继续搅拌反应30分钟，然后继续缓慢升温至50～60度，搅拌反应至无气体溢出，停止反应。静置、过滤，滤饼用乙醇和水(体积比1∶1)重结晶，得类白色固体2-[(3-溴-4H-1，2，4-三氮唑-5-基)硫代]乙酸(III)7.5g，收率63.0％，1H NMR(CDCl3)12.75(brs，1H)，7.58(s，1H)，3.90(s，2H)；EI-MS m/z：239(M+H)。
本发明所涉及的利新洛德的制备方法，具有工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。