本发明涉及化合物制备领域，尤其是一种四烯雌酮的合成方法。
背景技术：
四烯雌酮，也叫烯丙孕素，是一种口服型活性孕激素，以类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放。其具有19-去甲睾酮和孕酮的双重性质，有独特的药效学和药动学性质，其结构式为：
四烯雌酮最早由Intervet,Inc开发，商品名Regu-Mate，用于治疗发情期动物。效果可靠，不良反应低，耐受性好，已成为动物市场比较好的兽药。20世纪六七十年代，专利DE 1618810、FR 1503984、GB 1128787和NL 6702462公布了两种四烯雌酮的合成方法，合成路线如下：
路线一：以3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-酮(由雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮合成)为原料，与烯丙基溴化镁反应得到化合17α-烯丙基-3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-醇，再在醋酸/丙酮酸作用下脱肟生成四烯雌酮。路线二：以11β-羟基雌甾-4,9-二烯-17-酮为原料，在60％甲酸水中回流脱水生成四烯雌酮。
现有专利公开的这两种合成方法所需的原料来源短缺，且合成难度较大。因此，需要开发原料易得、工艺简单、成本低廉的四烯雌酮的合成工艺。
技术实现要素：
本发明所要解决的问题是克服现有技术存在的不足，提供一种四烯雌酮的合成方法。
本发明以4,9-物(雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮)为原料，其来源广，价格相对低，本发明对其3-位羰基以缩酮的形式进行保护，随后17-位羰基与烯丙基溴化镁反应，经去保护和氧化构建11,12-位碳碳双键反应合成四烯雌酮，所需原料易得，工艺简单且环境友好，成本低，产率高。
本发明中4,9-物的3-位酮羰基的选择性保护、17-位酮羰基的烃化反应和氧化构建11,12-位碳碳双键反应是四烯雌酮的合成的关键。本发明通过控制反应温度、酸强度来实现3-位酮羰基的高效选择性保护；通过严格控制无水、无氧、低温条件，实现高效烃化反应；以2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌为氧化剂，在温和的反应条件下构建11,12-位碳碳双键。
具体方案如下：
一种四烯雌酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)通过羰基保护试剂在催化剂作用下，对化合物Ⅱ中3-位羰基进行选择性保护，将化合物Ⅱ转化为3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮Ⅲ，其中PG为保护基团；
(2)步骤(1)中的3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮Ⅲ与格式试剂发生加成反应，转化为17-烯丙基-3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇Ⅳ；所述的格式试剂为烯丙基卤化镁；
(3)利用去保护剂除去步骤(2)中的17-烯丙基-3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇Ⅳ的保护基团PG，得到17-烯丙基-17-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮Ⅴ；
(4)步骤(3)中的17-烯丙基-17-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮Ⅴ在氧化剂作用下进行氧化构建11,12-位碳碳双键反应，得到四烯雌酮Ⅰ。
进一步的，所述的步骤(1)中羰基保护试剂为甲醇、乙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、乙二硫醇、1,3-丙二硫醇中的任意一种。
进一步的，所述的步骤(1)中催化剂为乙酰氯、干燥氯化氢气体、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的任意一种。
进一步的，所述的步骤(2)中的格式试剂为烯丙基溴化镁；
任选的，所述的步骤(2)中的格式试剂是以烯丙基卤化物为原料，乙醚或四氢呋喃为溶剂，摄氏零度条件下回流反应制备得到。
进一步的，所述的步骤(2)中的加成反应的条件为四氢呋喃为反应溶剂，投料比为：3-缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮Ⅲ:四氢呋喃:烯丙基溴化镁的乙醚溶液＝40-50g:250-350mL:0.1-0.2L，所述的烯丙基溴化镁的乙醚溶液中，烯丙基溴化镁的物质量浓度为1mol/L。
进一步的，所述的步骤(3)中的去保护剂为甲醇和盐酸的混合液、丙酮和草酸水溶液的混合液、草酸的醇溶液、草酸的水溶液中的任意一种。
进一步的，所述的步骤(3)中的去保护剂为丙酮、水、草酸的混合液，投料比为丙酮:草酸:水＝2-3L:100-300g:2-3L；
任选的，所述的步骤(3)中的去保护剂为甲醇/盐酸混合液，投料比为浓盐酸:甲醇＝20-30mL:200-300mL，所述的浓盐酸的质量浓度为36.5％。
进一步的，所述的步骤(4)中的氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
进一步的，所述的步骤(4)中氧化构建11,12-位碳碳双键反应的温度为10℃至室温，反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一种。
进一步的，所述的步骤(4)中氧化构建11,12-位碳碳双键反应的投料比为：17-烯丙基-17-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮Ⅴ:氧化剂:氯仿＝400-600g:300-500g:3-7L。
有益效果：本发明所述的一种四烯雌酮的合成方法，利用雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮经过3位酮羰基保护，17位上烯丙基化，后经脱保护基，氧化构建11,12-位碳碳双键反应，得到四烯雌酮，其所需原料易得，工艺简单且环境友好，成本低，产率高达60％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案作进一步阐述。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本实施例中的4,9-物为雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮，纯度为99％，由天津科洛医药科技有限公司提供。实施例中各物质的合成方法只是示例性的，实际操作中为了得到足量的化合物进行后续试验，应按比例加大原料的用量。
实施例1四烯雌酮的合成(甲缩酮法)
(1)3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮的合成
在干燥2L反应瓶中，加入4,9-物(100g，369.8mmol)、新处理过的无水甲醇(900mL)，于室温下滴加入2mol/L HCl/无水甲醇溶液(100mL)，回流反应1h。TLC监控反应完毕，降到室温用甲醇钠调至pH碱性(9-10左右)，搅拌1h。减压回收溶剂，将剩余物倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯(300mL/次)萃取3次，合并有机相，水(300mL)洗，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得橙黄色固体，乙醚/石油醚(1:6)结晶除杂，第一次得到黄色固体(80g)，滤液浓缩后第二次乙醚/石油醚(1:6)洗涤得到黄色固体(10g)，即为3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮，总收率77％。
对产物进行了结构表征，1H NMR和13C NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)5.50(s,1H,Hfrom C-4),3.19(s,6H,2OCH3),2.46-1.86(m,14H),1.76-1.74(m,2H),1.56-1.51(m,2H),1.27-1.20(m,2H),0.83(s,3H,CH3)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)221.9(1C,C-17),137.2(1C,C-5),129.7(1C,C-10),126.6(1C,C-9),116.9(1C,C-4),99.6(1C,C-3),48.1,48.0(2C,2OCH3),47.6,46.4,40.4,37.7,36.2,33.8,31.1,28.9,27.1,23.9,22.5(11C,C-1,C-2,C-6,C-7,C-8,C-11,C-12,C-13,C-14,C-15,C-16),14.9(1C,-CH3).
(2)17α-烯丙基-3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇的合成
在干燥的1L三口瓶中，加入制得的3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮(45g)和四氢呋喃(300mL)，于-5℃-0℃滴加新制备好的烯丙基溴化镁乙醚(150mL，1mol/L)，滴加完毕，升至室温搅拌2h。其中，所述的烯丙基溴化镁是以烯丙基溴为原料，乙醚或四氢呋喃为溶剂，摄氏零度条件下回流反应制备得到，投料比为烯丙基溴(mol):乙醚(mL):镁屑(mol)＝1.0:900.0:1.0。TLC监控，反应完毕，于-5℃-0℃缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入水(1L)分出上层，下层用乙酸乙酯(2×1L)萃取。合并有机层，并用水(1L)和饱和食盐水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥有机层。减压浓缩至约300-400mL，搅拌析晶，加入石油醚(3-4L)，搅拌1h。过滤得淡黄色或类白色固体(25g)，滤液浓缩后，经重结晶得类白色固体(3g)，即为17α-烯丙基-3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇，总收率55％。
对产物进行了结构表征，1H NMR和13C NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)5.98-5.96(m,1H,-CH2CH＝CH2),5.55(s,1H,Hfrom C-4),5.18-5.10(m,2H,-CH2CH＝CH2),3.21(s,6H,2OCH3),2.30-1.65(m,19H),1.45-1.19(m,3H),0.87(s,3H,CH3)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)136.6(1C,C-5),135.2(1C,C-10),129.2(1C,C-9),126.6(1C,C-4),119.2(1C,-CH2CH＝CH2),118.2(1C,-CH2CH＝CH2),99.7(1C,C-3),82.4(1C,C-17),48.1,48.0(2C,2OCH3),47.0,45.2,41.9,40.5,39.5,35.0,33.3,31.7,29.0,27.9,24.2,23.9,22.5(12C,C-1,C-2,C-6,C-7,C-8,C-11,C-12,C-13,C-14,C-15,C-16,-CH2CH＝CH2),15.0(1C,-CH3).
(3)17α-烯丙基-17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮的合成
在20L反应斧，氮气保护，加入上步制得的17α-烯丙基-3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇(560g)和5:1丙酮/水溶液(3L)。于15℃以下缓慢滴加入草酸(200g溶于2L甲醇中)，升至室温反应1h。TLC监控反应完毕，于15℃以下缓慢滴加入饱和碳酸氢钠调节pH为弱碱性，回收丙酮，残液加入水(1L)稀释，用乙酸乙酯(3×2L)萃取三次，水(2L)和饱和食盐水(2L)各洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得油状物(560g)，即为17α-烯丙基-17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮，直接用于下一步反应。
对产物进行了结构表征，1H NMR和13C NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)5.99-5.70(m,1H,-CH2CH＝CH2),5.64(s,1H,Hfrom C-4),5.20-5.12(m,2H,-CH2CH＝CH2),2.85-1.10(m,19H),0.89(s,3H,CH3)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)211.1(1C,C-3),136.0(1C,C-5),135.0(1C,C-10),129.7(1C,C-9),127.9(1C,C-4),119.9(1C,-CH2CH＝CH2),119.4(1C,-CH2CH＝CH2),82.3(1C,C-17),47.0,45.3,45.2,41.9,39.5,35.0,33.4,30.9,29.9,27.8,25.9,24.2(12C,C-1,C-2,C-6,C-7,C-8,C-11,C-12,C-13,C-14,C-15,C-16,-CH2CH＝CH2),14.9(1C,-CH3).
(4)四烯雌酮的合成
在20L反应釜中，加入上步制得的17α-烯丙基-17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮(500g)和氯仿(3L)，降温至10℃以下。缓慢加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(400g)的氯仿(2L)悬浮液，加入完毕升至室温(<30℃)反应2h。过滤除出氢醌，滤液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH为弱碱性，分液，蒸出溶剂，柱层析纯化得淡黄色固体(360g)，石油醚/乙酸乙酯(6：1)洗涤除杂，得到精制四雌烯酮(280g)，收率56％。
对产物进行了结构表征，1H NMR和13C NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)6.47(dd,1H,J＝10.5Hz,Hfrom C-11),6.36(dd,1H,J＝10.5Hz,Hfrom C-12),5.98-5.96(m,1H,-CH2CH＝CH2),5.78(s,1H,Hfrom C-4),5.23-5.14(m,2H,-CH2CH＝CH2),2.80-1.30(m,17H),1.03(s,3H,CH3)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)199.4(1C,C-3),156.7(1C,C-5),142.2(1C,C-12),141.8(1C,C-10),134.3(1C,C-9),127.2(1C,C-4),124.1(1C,C-11),123.9(1C,-CH2CH＝CH2),119.4(1C,-CH2CH＝CH2),81.3(1C,C-17),49.2,48.0,42.9,38.5,36.9,35.2,31.7,27.3,24.5,23.3(10C,C-1,C-2,C-6,C-7,C-8,C-13,C-14,C-15,C-16,-CH2CH＝CH2),16.1(1C,-CH3).
实施例2四烯雌酮的合成(甲缩酮法)
(1)3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮的合成
在干燥100L反应釜中，加入4,9-物(4.3kg，15.8mol)、新处理过的无水甲醇(80L)，于室温加入对甲苯磺酸(272g)，搅拌40min后，用甲醇钠调至碱性(pH＝9-10)。减压回收溶剂，将剩余物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗至pH＝7，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得油状物3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮(4.9Kg，94.5％)，可直接用于下步反应。
(2)17α-烯丙基-3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇的合成
在干燥的1L三口瓶中，加入上步制得的3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮(45g)和四氢呋喃(350mL)，于-5℃-0℃滴加新制备好的烯丙基溴化镁乙醚(100mL，1mol/L)，滴加完毕，升至室温搅拌2h。其中，所述的烯丙基溴化镁是以烯丙基溴为原料，乙醚或四氢呋喃为溶剂，摄氏零度条件下回流反应制备得到，投料比为烯丙基溴(mol):乙醚(mL):镁屑(mol)＝1.0:900.0:1.0。TLC监控，反应完毕，于-5℃-0℃缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入水(1L)分出上层，下层用乙酸乙酯(2×1L)萃取。合并有机层，并用水(1L)和饱和食盐水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥有机层。减压浓缩至约300-400mL，搅拌析晶，加入石油醚(3-4L)，搅拌1h。过滤得淡黄色或类白色固体(25g)，滤液浓缩后，经重结晶得类白色固体(3g)，即为17α-烯丙基-3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇，总收率55％。
(3)17α-烯丙基-17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮的合成
在2L反应斧，氮气保护，加入上步制得的17α-烯丙基-3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇(60g)和1mol/L HCl/甲醇溶液(280mL)溶液，室温反应1h。TLC监控反应完毕，于15℃以下缓慢滴加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为弱碱性，回收甲醇，残夜加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取三次，水(200mL)和饱和食盐水(200mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得油状物(56g)，即为17α-烯丙基-17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮，直接用于下一步反应。
(4)四烯雌酮的合成
在100L反应釜中，加入上步制得的17α-烯丙基-17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮(3.4kg)，用氯仿(40L)溶解，室温加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(3.4Kg)，搅拌反应过夜，TLC跟踪反应至终点，过滤除出氢醌，浓缩滤液回收溶剂，得四烯雌酮粗品，经过丙酮/乙醇，精制得四雌烯酮(1kg)，收率30％。
实施例3四烯雌酮的合成(乙二醇缩酮法)
(1)3-乙二醇缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮的合成
在干燥2L反应瓶中，加入4,9-物(100g，369.8mmol)、新处理过的乙二醇(900mL)，于室温下滴加入2mol/L HCl/无水乙二醇溶液(100mL)，回流反应1h。TLC监控反应完毕，降到室温用甲醇钠调至pH碱性(9-10左右)，搅拌1h。减压回收溶剂，将剩余物倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯(300mL/次)萃取3次，合并有机相，水(300mL)洗，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得橙黄色固体，乙醚/石油醚(1:6)结晶除杂，第一次得到黄色固体(75g)，滤液浓缩后第二次乙醚/石油醚(1:6)洗涤得到黄色固体(17g)，即为3-乙二醇缩酮雌甾-4,9-二烯-17-酮，总收率80％。
对产物进行了结构表征，1H NMR和13C NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)5.48(s,1H,Hfrom C-4),3.85-3.75(m,4H,2OCH2),2.42-1.18(m,20H),0.86(s,3H,CH3)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)220.0(1C,C-17),145.2(1C,C-5),139.6(1C,C-10),130.3(1C,C-9),118.1(1C,C-4),99.8(1C,C-3),58.3,58.0(2C,2OCH2),50.8,47.3,41.6,38.4,35.9,32.7,30.5,26.8,26.5,21.8,19.6(11C,C-1,C-2,C-6,C-7,C-8,C-11,C-12,C-13,C-14,C-15,C-16),15.5(1C,-CH3).
(2)17α-烯丙基-3-乙二醇缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇的合成
同实例1中17α-烯丙基-3-甲缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇的合成，收率70％。
对产物进行了结构表征，1H NMR和13C NMR在BRUKERAVANCE-500MHz超导核磁共振仪上采集。1H NMR和13C NMR数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)5.95-5.86(m,1H,-CH2CH＝CH2),5.50(s,1H,Hfrom C-4),5.20-5.16(m,2H,-CH2CH＝CH2),3.85-3.75(m,4H,2OCH2),2.46-1.20(m,22H),0.88(s,3H,CH3)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)139.9(1C,C-5),134.2(1C,C-10),130.2(1C,C-9),118.4(1C,C-4),118.3(1C,-CH2CH＝CH2),116.2(1C,-CH2CH＝CH2),95.6(1C,C-3),64.5,64.0(2C,2OCH2),53.7,47.6,41.7,39.5,36.8,35.4,32.5,27.5,27.4,23.5,16.7(12C,C-1,C-2,C-6,C-7,C-8,C-11,C-12,C-13,C-14,C-15,C-16,-CH2CH＝CH2),15.8(1C,-CH3).
(3)17α-烯丙基-17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮的合成
在20L反应斧，氮气保护，加入制得的17α-烯丙基-3-乙二醇缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇(280g)和5:1丙酮/水溶液(3L)。于15℃以下缓慢滴加入草酸(100g溶于1L甲醇中)，升至室温反应1h。TLC监控反应完毕，于15℃以下缓慢滴加入饱和碳酸氢钠调节pH为弱碱性，回收丙酮，残液加入水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(3×1L)萃取三次，水(1L)和饱和食盐水(1L)各洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得油状物(258g)，即为17α-烯丙基-17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮，直接用于下一步反应。
(4)四烯雌酮的合成
在20L反应釜中，加入上步制得的17α-烯丙基-17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮(100g)和氯仿(1L)，降温至10℃以下。缓慢加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(80g)的氯仿(400mL)悬浮液，加入完毕升至室温(<30℃)反应2h。过滤除出氢醌，滤液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH为弱碱性，分液，蒸出溶剂，经过丙酮/乙醇重结晶，得到精制四雌烯酮(60g)，收率60％。
实施例4四烯雌酮的合成(乙二醇缩酮法)
本实施例与实施例3基本相同，区别在于，步骤(3)17α-烯丙基-17β-羟基雌甾-4,9-二烯-3-酮的合成采用以下路线：
在2L反应斧，氮气保护，加入制得的17α-烯丙基-3-乙二醇缩酮雌甾-4,9-二烯-17-醇(120g)和1mol/L HCl/甲醇溶液(600mL)溶液，室温反应1h。TLC监控反应完毕，于15℃以下缓慢滴加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为弱碱性，回收丙酮，残夜加入水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(3×400mL)萃取三次，水(400mL)和饱和食盐水(400mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得油状物(121g)，直接用于下一步反应。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。