本发明涉及抗艾滋病药物阿扎那韦中间体技术领域，特别涉及(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的纯化方法。
背景技术：
阿扎那韦(atazanavir)是由百时美施贵宝公司（bms）开发的一种新型氮杂肽类hiv-1蛋白酶抑制剂，是治疗艾滋病的有效药物，2003年获得美国fda批准上市；而(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)是合成阿扎那韦的重要中间体之一。
(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)一般是以(2r,3s)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(ii)为原料，在氢氧化钠或碳酸钾之类的碱的存在下，在醇或丙酮等溶剂中关环得到的，如ep1777213、j.med.chem.1994,37(12),1758–1768等文献所述（式1）。由于(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)脂溶性好，熔点也不高，所以反应结束后处理得到的粗产品(i)往往是无色或淡黄色油状物，放置2~3天才有可能固化得到蜡状固体，不方便产品的质量控制，因此需要进一步结晶纯化才能得到白色晶体。
式1
(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)粗品中根据工艺的不同所含的杂质也有所差异，一般来说会含有非映异构体(2s,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷、残留溶剂、水等；(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)的纯化，一般报道的有以下几种方法：
1、柱层析纯化，如专利us2002/72621、us6348615等报道。柱层析纯化虽然能得到纯度很高的产品，但不适合工业化生产和放大。
2、丙酮或醇与水的混合溶剂重结晶，如专利ep1777213中分别有丙酮/水、异丙醇/水等体系的重结晶例子，由于水的存在，导致产品结晶较为困难，需要加入晶种，并且长时间低温结晶才能得到晶体，收率和纯度都要差一点。
3、正己烷/水或者正己烷重结晶，如文献org.proc.res.dev.2002,6(3),323–328中有正己烷/水的报道。该方法相对来说是比较好的方法，文献中所得产品的收率为88%，纯度97%。
技术实现要素：
本发明旨在于一种阿扎那韦环氧化物中间体(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)的纯化方法。在综合上述文献中纯化方法的优缺点后，本发明以反应后所得的油状粗产物(i)为原料，选择正庚烷为溶剂重结晶，能以较高的产能，得到纯度大于99.5%，单杂小于0.1%的的晶体状产品，对工业法生产(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)提供了改进的方法。
本发明包括以下几个步骤：
(1)以反应后所得的油状粗产物(i)为原料，将其溶解于一定量的正庚烷中；
较佳的，油状粗产物中式(i)的含量为90~98%，所用正庚烷的体积与油状粗产物重量比为4:1~6:1。。
(2)将干燥剂加入步骤a的溶液中，控制水分含量；
较佳的，正庚烷溶液中水分含量小于0.01%。
(3)过滤除去干燥剂并浓缩溶剂，再将加热至回流；
较佳的，干燥剂包括无水硫酸镁、分子筛；浓缩溶剂后，体系中正庚烷的体积与油状粗产物重量比为3:1~4:1。
(4)将步骤c中的母液慢慢降温析晶，得到产品。
较佳的，冷却析晶的温度为-20~0℃。
对比用正己烷作溶剂的结晶工艺，本发明的有益效果具体在于：
1.同样重量的溶剂，采用正庚烷作溶剂比正己烷产能大。正己烷的沸点为69℃，而正庚烷的沸点为98℃，同样在加热回流的情况下，正庚烷体系能溶解更多的底物；据实施例结果计算，每得到100g合格的(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)约需要350ml左右的正庚烷，而用正己烷需要500ml左右。
2.结晶效果更好，产品质量更佳。我们发现，溶剂中水的含量对结晶影响较大，而水在正庚烷中的溶解度（0.010%，25℃）比正己烷（0.011%，25℃）更小，这就使正庚烷更容易结晶；据实施例结果，同为纯度为92%的粗品，用正己烷结晶一次可达到纯度99.0%以上，单杂0.2%以下，而用正庚烷结晶一次可达到纯度99.5%以上，单杂0.1%以下。
3.综合上述因素，用正庚烷为结晶溶剂代替正己烷不仅能提高(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)的结晶产能，而且有利于产品质量的提升。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。
实施例1：
将150g原料(2r,3s)-1-氯-2-羟基-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(ii)溶于500ml丙酮中，再加入1mol/l的naoh水溶液100ml，常温搅拌2小时；tlc监测反应完成后，浓缩除去大部分丙酮，并用乙酸乙酯萃取两次；合并的有机相用柠檬酸水溶液、水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到130g淡黄色油状粗产物(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)，粗产率98.7%，hplc纯度92%，最大单杂1.0%。
实施例2：
取50g上述(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)粗产物，溶解于250ml正庚烷中，并加入无水硫酸镁干燥1h，水分检测体系中的含水量为0.008%；过滤除去无水硫酸镁后，将体系浓缩至150ml左右，回收蒸出的正庚烷，此时体系有固体析出，加热到回流使其溶解；将体系缓慢降温至室温，再放置于-10℃冰箱中4小时，析出大量白色晶体。过滤、洗涤并烘干，得到44g白色晶体(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)，收率88.0%，hplc纯度99.8%，最大单杂0.08%。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.30–7.24(m,5h),4.53(s,1h),4.11(s,1h),3.01–2.85(m,3h),2.70(dd,j=8.8,4.4hz,1h),2.58(s,1h),1.39(s,9h);19fnmr(300mhz,cdcl3):δ–195.2(d,j=49.3hz,1f).
ms(esi)m/z=286.1(m+na+).
实施例3：
取50g上述(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)粗产物，溶解于400ml正己烷中，并加入无水硫酸镁干燥1h，水分检测体系中的含水量为0.011%；过滤除去无水硫酸镁后，将体系浓缩至250ml左右，回收蒸出的正己烷，此时体系有固体析出，加热到回流使其溶解；将体系缓慢降温至室温，再放置于-10℃冰箱中8小时，析出大量白色晶体。过滤、洗涤并烘干，得到40g白色晶体(2r,3s)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷(i)，收率80.0%，hplc纯度99.2%，最大单杂0.15%。
谱图数据见实施例2。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。